Кьюпинекс

КЬЮПИНЕКС, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: кветиапин.

• Кьюпинекс, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат − 7,5 мг.

• Кьюпинекс, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат — 30 мг.

• Кьюпинекс, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат -60 мг.

• Кьюпинекс, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат -90 мг.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Кьюпинекс, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки розового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «44» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «55» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «56» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки от белого до почти белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «45» с одной стороны и «I» с другой стороны.

• Лечение шизофрении.
• Лечение биполярных расстройств:
  • лечение умеренных или тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • лечение больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • профилактика развития повторных эпизодов заболевания у пациентов, у которых кветиапин был эффективным при лечении маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов.

Режим дозирования

Для каждого показания существуют разные схемы дозирования. Поэтому необходимо обеспечивать пациентам поступление четкой и понятной им информации о дозах и режиме приема, соответствующих их состоянию.

Взрослые

Лечение шизофрении

Для лечения шизофрении кветиапин назначается два раза в сутки.

Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день),  200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня дозу титруют до достижения обычной эффективной дозы, составляющей от 300 до 450 мг/сут .

В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно изменить в пределах от 150 мг до 750 мг в сутки.

Лечение маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве

Для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, кветиапин следует назначать два раза в сутки. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейший подбор дозы до 800 мг в сутки к 6-му дню возможен с повышением не более чем по 200 мг в сутки. В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно изменить в пределах от 200 мг до 800 мг в сутки. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг в сутки.

Лечение больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Таблетки следует принимать один раз в день, перед сном.

Суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня рекомендуемая эффективная суточная доза кветиапина составляет 300 мг.

В клинических испытаниях не наблюдалось никаких дополнительных преимуществ у пациентов, получавших 600 мг по сравнению с теми, кто получал 300 мг (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). У отдельных пациентов (индивидуально) может быть более эффективной доза 600 мг. Дозы, превышающие 300 мг, должны назначаться врачами, имеющими опыт лечения биполярных расстройств. Как показали клинические исследования, у отдельных пациентов в случае возникновения толерантности следует рассмотреть возможность снижения дозы до 200 мг.

Профилактика развития повторных эпизодов биполярных расстройств

У пациентов, у которых кветиапин был эффективным при лечении острого биполярного расстройства, терапию следует продолжать в той же дозе. После этого, в зависимости от результатов лечения и переносимости у каждого пациента, можно назначать суточные дозы от 300 мг до 800 мг в сутки, разбив их на два приема. Важно отметить, что для поддерживающей терапии следует использовать наименьшую эффективную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Как и в случае с другими антипсихотиками, кветиапин у пожилых людей следует использовать с осторожностью, особенно в начале лечения. Скорость титрования и ежедневная терапевтическая доза у этой категории пациентов должны быть меньше, чем у более молодых пациентов, в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости лекарственного препарата. Средний плазменный клиренс кветиапина у пожилых пациентов ниже на 30−50% по сравнению с более молодыми пациентами. Эффективность и безопасность кветиапина у пациентов старше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства не оценивались.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости изменять дозу кветиапина у этих пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени. Поэтому при диагностированном нарушении функции печени кветиапин следует применять с осторожностью, особенно в начале курса лечения. Пациентам с диагнозом нарушения функции печени рекомендуется начинать лечение с дозы 25 мг в сутки. Дозу следует повышать ежедневно по 25−50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

Дети

Кветиапин не показан детям и подросткам младше 18 лет, из-за отсутствия данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. Данные клинических исследований с контролем плацебо приводятся в разделах «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Нежелательные реакции», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства».

Способ применения

Препарат для приема внутрь.

Лекарственный препарат Кьюпинекс можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Гиперчувствительность к лекарственному препарату Кьюпинекс или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Одновременный прием ингибиторов цитохрома P450 3A4, например, ингибиторов ВИЧ-протеазы, азоловых противогрибковых лекарственных препаратов, эритромицина, кларитромицина и нефазодона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Так как кветиапин имеет несколько показаний к применению, следует учитывать его профиль безопасности по отношению к диагнозу каждого пациента и дозировки лекарственного препарата.

Дети

Кветиапин не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет из-за отсутствия данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. В клинических исследованиях с кветиапином было установлено, что кроме известного профиля безопасности, установленного у взрослых (см раздел «Нежелательные реакции»), некоторые побочные эффекты встречались с более высокой частотой у детей и подростков, по сравнению со взрослыми пациентами (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке и экстрапирамидные симптомы), а один побочный эффект ранее не наблюдался в клинических исследованиях у взрослых (повышение артериального давления). У детей и подростков также отмечались изменения результатов анализа функции щитовидной железы.

Кроме того, исследование влияния долгосрочного применения кветиапина на рост и развитие не превышало 26 недель. Также неизвестно влияние долгосрочного использования кветиапина на когнитивную функцию и поведение.

В исследованиях с контролем плацебо с участием детей и подростков, страдающих шизофренией или манией при биполярном расстройстве, было показано, что кветиапин, по сравнению с плацебо, повышал частоту экстрапирамидных симптомов.

Суицид, суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния

Депрессии при биполярном расстройстве сопровождаются повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и риска суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Так как улучшение может не наступить в первые недели лечения кветиапином, а возможно и более длительного периода, пациентов следует тщательно наблюдать до наступления улучшения. Клинический опыт показывает, что суицидальный риск может повыситься на раннем этапе улучшения состояния.

Кроме того, клиницисты должны учитывать возможный риск суицида после внезапной отмены кветиапина, что обусловлено известными факторами риска заболевания, которое лечили кветиапином.

Другие психиатрические расстройства, при которых назначается кветиапин, могут также повышать риск суицида. Более того, эти расстройства могут быть коморбидными с большим депрессивным эпизодом. Таким образом, при лечении пациентов с другими психиатрическими расстройствами следует соблюдать такие же меры предосторожности, как и при лечении пациентов с большим депрессивным эпизодом.

Пациенты с суицидальными идеями или поведением в анамнезе, а также лица с выраженными суицидальными идеями, до начала лечения относятся к группе повышенного риска с точки зрения суицидальных идей и попыток самоубийства и, таким образом, должны тщательно контролироваться по ходу лечения. Мета-анализ клинических исследований антидепрессантов с контролем плацебо с участием взрослых пациентов с психиатрическими расстройствами выявил повышенный риск суицидального поведения при сравнении групп пациентов, получавших антидепрессанты, по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте младше 25 лет.

На ранних этапах лечения, а также после изменения дозы лекарственного препарата пациенты, в особенности лица, относящиеся к группе риска, должны находиться под тщательным контролем.

Пациентов (а также лиц, осуществляющих уход за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения на предмет клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычных изменений в поведении, а также о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении данных симптомов.

В более кратковременных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях пациентов с большим депрессивным эпизодом при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск событий, связанных с самоубийством у молодых взрослых пациентов младше 25 лет, получавших кветиапин, по сравнению с лицами, получавшими плацебо (3,0% и 0% соответственно). Ретроспективное популяционное исследование кветиапина для лечения пациентов с большим депрессивным эпизодом выявило повышенный риск нанесения самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 25 до 64 лет, у которых в анамнезе отсутствовала склонность к нанесению самоповреждений при применении кветиапина или других антидепрессантов.

Риск развития метаболических нарушений

На основании наблюдавшегося в клинических исследованиях риска ухудшения метаболического профиля, включая изменение массы тела, изменение содержания липидов и глюкозы крови (гипергликемии), метаболические параметры следует контролировать в начале лечения, а изменение этих параметров следует регулярно проверять по ходу лечения. Ухудшение этих параметров следует корректировать, исходя из клинической необходимости (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Экстрапирамидные расстройства

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях лечения депрессивных эпизодов при биполярных расстройствах частота развития экстрапирамидных симптомов в группе, получавшей кветиапин была выше, чем в группе плацебо (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Применение кветиапина было связано с развитием акатизии, при которой наблюдаются субъективно неприятное беспокойство и потребность в движении в сочетании с неспособностью спокойно сидеть или стоять. Обычно она развивается в течение первых недель лечения. У пациентов с такими симптомами повышение дозы может причинить им вред.

Поздняя дискинезия

В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены кветиапина. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или впервые развиться после отмены лекарственного препарата (см. разделы «Нежелательные реакции»).

Сонливость и головокружение

Была выявлена связь между применением кветиапина и сонливостью или связанными с ней симптомами, например, седацией (см. раздел «Нежелательные реакции»). В клинических исследованиях с участием пациентов с биполярной депрессией эти симптомы развивались в течение первых трех дней лечения, а их интенсивность была, в основном, умеренной-средней степени. Пациентам с биполярными нарушениями, у которых развивается выраженная, тяжелая сонливость, может быть необходим более частый контакт с врачом на протяжении по крайней мере 2 недель после наступления сонливости.

Ортостатическая гипотензния

Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию и связанное с ней головокружение (см. раздел «Нежелательные реакции»), особенно в начальном периоде уточнения дозы; это чаще происходит у пожилых, чем у молодых пациентов. Это может повысить риск случайных падений, особенно у пожилых пациентов, по сравнению, с более молодыми. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется понижение дозы или более медленная индивидуальная подборка дозы. Таким образом, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность, прежде чем они установят действие препарата на свой организм.

Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно на начальном этапе подбора дозы; в этом случае нужно учесть необходимость снижения или более плавного подбора дозы.

Синдром апноэ во сне

Сообщалось о синдроме апноэ во сне у пациентов, принимавших кветиапин. У пациентов, принимающих депрессанты центральной нервной системы, имеющих в анамнезе апноэ, или пациентов с высоким риском развития апноэ (пациенты с избыточным весом, ожирением или мужчины), кветиапин следует назначать с осторожностью.

Эпилептические припадки

В контролируемых клинических исследованиях не обнаружено различий в частоте эпилептических припадков у пациентов, получающих кветиапин или плацебо. Как и другие антипсихотические лекарственные препараты, кветиапин требует осторожности при лечении пациентов, имеющих эпилептические припадки в анамнезе, либо при состояниях, потенциально понижающих порог судорожной готовности (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗМС)

Развитие злокачественного нейролептического синдрома связано с применением антипсихотическиих лекарственных препаратов, в том числе и кветиапина (см. раздел «Нежелательные реакции»). К его клиническим проявлениям относятся повышение температуры, изменение психического состояния, ригидность мышц, нестабильность вегетативных функций (непостоянные уровни частоты сердечных сокращений и артериального давления, потливость, аритмия), а также повышение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях кветиапин следует отменить и назначить соответствующую лекарственную терапию.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

В клинических исследованиях с кветиапином развитие тяжелой нейтропении (количество нейтрофильных гранулоцитов <0,5×10⁹/л) наблюдалось нечасто. В большинстве случаев тяжелая нейтропения развивалась в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином и не была дозозависимой. В постмаркетинговом периоде было показано, что после отмены кветиапина лейкопения и/или нейтропения проходила. Возможными факторами риска являются: существующее пониженное количество лейкоцитов и вызванная лекарственными препаратами нейтропения в анамнезе. Кветиапин следует отменить при количестве нейтрофилов <1×10⁹/л. Пациентов следует наблюдать по поводу развития признаков и симптомов инфекций и контролировать количество нейтрофилов крови (до достижения 1,5×10⁹/л) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Возможность развития нейтропении следует учитывать у пациентов с инфекцией или лихорадкой, в особенности при отсутствии предрасполагающих факторов, что требует соответствующего лечения.

Пациентов необходимо проинструктировать о том, что при появлении симптомов агранулоцитоза или инфекции (например, лихорадки, слабости, летаргии, боли в горле) необходимо незамедлительно обратиться к врачу. У таких пациентов необходимо незамедлительно контролировать число лейкоцитов и нейтрофилов.

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренное и сильное сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это вносит вклад в побочное действие, вызванное антихолинергическим эффектом, когда кветиапин используется в рекомендуемых дозах при одновременном использовании с другими препаратами, обладающими антихолинергическими эффектами, и при передозировке.

Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих препараты, которые имеют антихолинергический (мускариновый) эффект. Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов с задержкой мочи или задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гипертрофией предстательной железы, непроходимостью кишечника или связанных состояний, повышенного внутриглазного давления или узкоугольной глаукомы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия», «Нежелательные реакции», «Передозировка» и «Фармакодинамические свойства»).

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия».

Применение кветиапина одновременно с сильным индуктором печеночных ферментов, например, карбамазепином или фенитоином, значительно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность лечения этим лекарственным средством. У пациентов, получающих индукторы печеночных ферментов, начало использования кветиапина возможно только в том случае, когда врач сочтет, что полезные эффекты кветиапина перевешивают риск отмены индуктора печеночных ферментов. Важно, чтобы любое изменение дозировки индуктора было постепенным, и при необходимости его следует заменять неиндуцирующим лекарственным средством, например, вальпроатом натрия.

Масса тела

У пациентов, получавших кветиапин, наблюдалось увеличение массы тела. Этих пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с имеющимися клиническими руководствами по применению антипсихотических препаратов (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Гипергликемия

В редких случаях во время применения кветиапина наблюдалась гипергликемия или обострение ранее существовавшего диабета, иногда сопровождавшегося кетоацидозом, комой, а в некоторых случаях со смертельным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). В некоторых случаях наблюдалось увеличение массы тела, что могло служить предрасполагающим фактором. Рекомендуется надлежащее клиническое наблюдение таких пациентов в соответствии с руководствами по применению антипсихотических препаратов. Пациентов, получающих любые антипсихотические лекарственные средства, в том числе и кветиапин, следует наблюдать по поводу развития признаков и симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия, слабость), а у пациентов с сахарным диабетом или относящихся к группе риска диабета, следует регулярно проверять по поводу ухудшения контроля уровня глюкозы в крови.

Липиды

В клинических исследованиях с кветиапином наблюдалось повышение уровня триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП, а также понижение ЛПВП (см. раздел «Нежелательные реакции»). Следует применять соответствующие меры для лечения изменений липидного профиля.

Удлинение интервала QT

В клинических испытаниях, в ходе которых лекарственное средство использовалось в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, применение кветиапина не было связано с постоянным удлинением интервала QT. Однако, в постмаркетинговых исследованиях удлинение интервала QT наблюдалось в терапевтических дозах (см. раздел «Нежелательные реакции») и при передозировке (см. разделы «Передозировка»). Так же, как и при назначении других антипсихотических лекарственных средств, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при сочетании кветиапина с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT (включая другие антипсихотические лекарственные средства), особенно у пожилых пациентов, пациентов с врожденным удлиненным QT синдромом, сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, гипокалиемией, гипомагнезиемией и у пациентов, у которых в семейном анамнезе наблюдалось удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Кардиомиопатия и миокардит

В ходе клинических испытаний и в постмаркетиноговом периоде были зафиксированы случаи кардиомиопатии и миокардита, однако, связь с приемом кветиапина не была подтверждена (см. раздел «Нежелательные реакции»). Назначать кветиапин пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует с осторожностью.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении кветиапина очень редко сообщалось о развитии тяжёлых нежелательных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть жизнеугрожающими или фатальными.

Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно проявляются в виде комбинаций следующих симптомов: обширная кожная сыпь или эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти тяжелые кожные реакции, следует немедленно отменить кветиапин и рассмотреть альтернативное лечение.

Реакции внезапной отмены

Симптомы острой отмены, в том числе тошнота, рвота и бессонница, головная боль, понос, головокружение и раздражительность описаны после резкой отмены кветиапина. Возможны рецидивы симптомов психоза и появление расстройств, связанных с непроизвольными движениями (акатизия, дистония и дискинезия). Поэтому в случае необходимости прекращения приема лекарственного препарата рекомендуется постепенное (по крайней мере в течение 1−2 недель) снижение дозы (см. разделы «Нежелательные реакции»).

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не разрешен к применению у пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Приблизительно 3-кратное повышение риска нежелательных явлений в мозговом кровообращении отмечено в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в популяции с деменцией в случае применения некоторых атипичных антипсихотиков. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск нельзя исключить также и в случае применения других антипсихотиков или в других популяциях пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях с применением кветиапина в пересчете на 100 пациенто-лет частота цереброваскулярных нежелательных явлений в группе, получавшей кветиапин, не превосходила таковую в группе плацебо. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих факторы риска инсульта.

При мета-анализе атипичных антипсихотических средств обнаружено, что пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, имеют повышенный риск смерти по сравнению с группой плацебо.

Однако в двух 10 -недельных плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина в той же популяции пациентов (n=710; средний возраст 85 лет, в пределах 56−99 лет) смертность в группе, получавшей кветиапин, составила 5,5% против 3,2% в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали от многих причин, которые можно было предвидеть в данной популяции. Эти данные не позволяют установить причинную связь между применением кветиапина и смертью у пожилых пациентов с деменцией.

Пожилые пациенты с болезнью Паркинсона (БП) и паркинсонизмом

Ретроспективное популяционное исследование кветиапина для лечения пациентов с большим депрессивным расстройством выявило повышенный риск смерти на фоне лечения кветиапином у пациентов старше 65 лет. Эта взаимосвязь не прослеживалась, когда из исследования были исключены пациенты с БП. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пожилым пациентам с БП.

Дисфагия

При применении кветиапина наблюдались дисфагия (см. раздел «Нежелательные реакции») и аспирация. Несмотря на то, что причинная связь с развитием аспирационной пневмонии не установлена, при применении кветиапина следует соблюдать осторожность у пациентов, относящихся к группе риска развития аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор является фактором риска возникновения кишечной непроходимости. Зафиксированы такие побочные эффекты кветиапина как запор и кишечная непроходимость (см. раздел «Нежелательные реакции»), включая смертельные случаи у пациентов с высоким риском кишечной непроходимости, обусловленные сопутствующей терапией другими препаратами и/или невозможностью сообщить о симптомах запора.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Случаи ВТЭ наблюдались при применении антипсихотических лекарственных препаратов. В связи с тем, что пациенты, получающие антипсихотики, часто имеют приобретенные факторы риска ВТЭ, их следует выявлять до и во время лечения кветиапином.

Панкреатит

Панкреатит наблюдался как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде. Несмотря на то, что в постмаркетинговом периоде не во всех случаях были выявлены факторы риска, у многих пациентов имелись факторы, на фоне которых может развиться панкреатит: повышение уровня триглицеридов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»), желчные камни и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Имеется немного данных о введении кветиапина в сочетании с дивалпроексом или литием при умеренных или тяжелых эпизодах мании. Однако комбинированная терапия хорошо переносилась (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Эти данные выявили аддитивный эффект на 3-й неделе.

Лекарственный препарат содержит лактозу

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Лекарственный препарат содержит натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

Неправильное использование и злоупотребление

Сообщалось о случаях неправильного использования и злоупотребления лекарственным препаратом. Необходимо соблюдать осторожность при назначении лекарственного препарата лицам с алкогольной и наркотической зависимостью или случаями злоупотребления лекарственными препаратами.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении лекарственного препарата Кьюпинекс с другими препаратами, воздействующими на центральную нервную систему, а также с алкоголем.

Необходима осторожность при лечении пациентов, совместно получающих другие «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Изофермент цитохрома P450 (CYP) 3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома P450. Совместное назначение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом — ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению площади под кривой «концентрация — время» (AUC) кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное назначение кветиапина и ингибиторов цитохрома CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

Назначение кветиапина в различной дозировке до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии кветиапином.

Совместное назначение кветиапина с фенитоином — другим индуктором микросомальной системы печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Назначение кветиапина пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты, например, препаратами вальпроевой кислоты (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими лекарственными средствами — рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении кветиапина.

В 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации лития и кветиапина с пролонгированным высвобождением в сравнении с комбинацией кветиапина с пролонгированным высвобождением и плацебо у взрослых пациентов с острой манией экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности тремор), сонливость и увеличение массы тела наблюдались чаще в группе, где литий принимался совместно с кветиапином, по сравнению с группой кветиапина и плацебо (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Фармакокинетика вальпроата натрия и кветиапина не изменилась в клинически значимой степени при их одновременном применении. В ретроспективном клиническом исследовании детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба препарата, в группе пациентов, получавших оба препарата, была выявлена повышенная частота развития лейкопении и нейтропении, по сравнению с монотерапией.

Специальных исследований взаимодействия часто используемых сердечно-сосудистых препаратов с кветиапином не проводилось.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT.

Сообщалось о ложноположительных результатах анализа ИФА на метадон и трициклические антидепрессанты у пациентов, принимавших кветиапин. По этой причине лабораторные тесты необходимо подтверждать подходящими хроматографическими методами.

Беременность

Первый триместр

Опубликованные исследования применения кветиапина у беременных женщин (результаты для 300−1000 случаев беременности), включая отдельные сообщения и общие наблюдения, не подтверждают увеличения риска пороков развития, связанных с применением препарата. Тем не менее, на основании имеющихся данных не может быть сделан однозначный вывод о применении препарата в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Таким образом, кветиапин можно применять во время беременности в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Третий триместр

Новорожденные, матери которых во время третьего триместра беременности применяли антипсихотические средства (включая кветиапин) подвержены риску развития экстрапирамидных расстройств (ЭПР) и симптомов отмены после родов. Клинические проявления описанных выше осложнений включают: ажитацию; аномальное снижение или повышение мышечного тонуса; тремор; сонливость; тяжелое нарушение дыхания; трудности во время кормления ребенка. Таким новорожденным необходим тщательный контроль.

Лактация

В опубликованных работах было показано, что кветиапин выделяется в грудное молоко человека, однако его уровень значительно варьировался. Поэтому кормящим женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во время приема кветиапина либо прекратить терапию кветиапином после тщательного взвешивания пользы кормления для ребенка и пользы лечения для матери.

Фертильность

Влияние кветиапина на фертильность у человека не было изучено. У крыс прием кветиапина вызывал повышение уровня пролактина, однако данный опыт не относится к людям (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Вследствие влияния на центральную нервную систему кветиапин может снижать уровень бодрствования пациентов и вызывать сонливость. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует запретить пациенту управление транспортными средствами или опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально.

Самыми частыми нежелательными реакциями кветиапина (>10%) являются сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня общего холестерина (прежде всего ЛПНП) в крови, понижение уровня ЛПВП в крови, увеличение массы тела, понижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

В Таблице 1 отображены нежелательные реакции, которые связанны с терапией кветиапином. Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с систем­ но-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень ча­сто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).
Таблица 1. Нежелательные реакции

1 См. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».

2 Сонливость может возникать обычно в течение первых недель лечения и, как правило, исчезает при последующем применении кветиапина.

3 Бессимптомные подъемы (сдвиг от нормальных значений до показателей, превышающих верхнюю границу нормы более, чем в 3 раза в любое время) сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT) или гамма-ГТ наблюдались у некоторых пациентов, получавших кветиапин. Эти подъемы обычно исчезали при продолжении терапии кветиапином.

4 Как и применении других антипсихотических препаратов с α₁-адреноблокирующей активностью, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, обмороком, особенно в начальный период титрования дозы. (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

5 Расчет частоты этих нежелательных реакций проводился только на основе пострегистрационных данных.

6 Глюкоза крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или глюкоза крови не натощак ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л), по крайней мере, при одном измерении.

7 Повышение частоты дисфагии при применении кветиапина в сравнении с плацебо наблюдалось в клинических исследованиях при биполярной депрессии.

8 На основании увеличения массы тела >7% от исходного значения. Происходит преимущественно в первые недели лечения.

9 Следующие симптомы отмены наблюдались чаще всего в острых плацебо- контролируемых клинических исследованиях, исследованиях монотерапии, которые оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снизилась через 1 неделю после отмены.

10 Концентрация триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), по крайней мере, при одном измерении.

11 Концентрация холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), по крайней мере, при одном измерении. Увеличение ЛПНП-холестерина ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее изменение среди пациентов, которые имели такое повышение, составило 41,7 мг/дл (≥1,07 ммоль/л).

12 См. текст ниже.

13 Концентрация тромбоцитов ≤100×10⁹/л, по крайней мере, при однократном измерении.

14 На основании сообщений о нежелательных явлениях в клинических исследованиях повышение креатинфосфокиназы в крови не сопровождалось злокачественным нейролептическим синдромом.

15 Уровни пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пмоль/л) у лиц мужского пола; >30 мкг/л (>1304,34 пмоль/л) у лиц женского пола в любой момент.

16 Может привести к падениям.

17 Концентрация ЛПНП-холестерина: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у лиц мужского пола; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у лиц женского пола в любой момент.

18 Частота пациентов, которые имеют сдвиг интервала QTc от <450 мсек до >450 мсек с увеличением >30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях применения кветиапина среднее изменение и частота пациентов, которые имели сдвиг до клинически значимого уровня, была сходной между кветиапином и плацебо.

19 Сдвиг от >132 ммоль/л до <132 ммоль/л по крайней мере, при одном измерении.

20 Случаи суицидальных идей и суицидальных поведений сообщены во время терапии кветиапином с пролонгированным высвобождением или вскоре после прекращения лечения (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

21 См. раздел «Фармакодинамические свойства».

22 Сниженный уровень гемоглобина ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у лиц мужского пола, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у лиц женского пола, по крайней мере, при одном измерении, наблюдался у 11% пациентов, получавших кветиапин во всех исследованиях, включая открытые расширенные исследования. Для этих пациентов, среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составило 1,50 г/дл.

23 Эти сообщения часто наблюдались в условиях наличия тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или фонового заболевания сердца или заболевания дыхательной системы.

24 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в уровнях общего Тд, свободного Т4, общего Тз и свободного Тз определены как изменение <0,8 × нижнее пороговое значение нормы (пмоль/л) и сдвиг ТТГ признается при >5 мЕД/л в любое время.

25 На основании повышенной частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (>65 лет).

26 На основании изменения количества нейтрофилов от > 1,5х 109/л в исходный момент до < 0,5×10⁹/л в любое время в ходе лечения, и на основании данных по пациентам с тяжелой нейтропенией (< 0,5×10⁹/л) и инфекцией в ходе всех клинических исследований кветиапина (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

27 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в количестве эозинофилов определены как >1×10⁹ клеток/л в любое время.

28 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в числе лейкоцитов определены как ≤3×10⁹ клеток/л в любое время.

29 На основании сообщений о нежелательных явлениях в виде метаболического синдрома из всех клинических исследований по применению кветиапина.

30 У некоторых пациентов ухудшение более одного метаболического фактора: веса, глюкозы крови и липидов крови наблюдалось в клинических исследованиях (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

31 См. раздел«Фертильность, беременность и лактация».

32 Может возникнуть в начале лечения или вскоре после начала лечения и сопровожда­ется гипотензией и/или обморочным состоянием. Частота основана на сообщениях о нежелательных явлениях в виде брадикардии и связанных состояний во всех клинических исследованиях по применению кветиапина.

33 На основании данных одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиоло­гического исследования.

Есть сообщения о случаях удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, синдрома внезапной необъяснимой смерти, остановки сердца и полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении нейролептиков, их считают классовым эф­фектом.

Дети

Вышеприведенные нежелательные реакции могут также встречаться у детей и подрост­ков. Следующая таблица приводит нежелательные реакции, встречающиеся у детей и подростков в возрасте 10-17 лет с большей частотой, чем у взрослых, или отсутствую­щие у взрослых.

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто ≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Таблица 2. Нежелательные реакции у детей и подростков, связанные с терапией кве­тиапином, которые встречаются с большей частотой, чем у взрослых, или не выявлены у взрослого населения

1 Уровни пролактина (пациенты до 18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пмоль/л) у лиц мужского пола; >26 мкг/л (>1130,428 пмоль/л) у лиц женского пола в любой момент.
Менее 1% пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.

2 На основании сдвигов, превышающих клинически значимые пороговые значе­ния (приведено из критериев Национальных институтов здравоохранения) или увели­чении >20 мм рт.ст. для систолического или >10 мм рт.ст. для диастолического артери­ального давления в любое время в двух острых (3-6 недельных) плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков.

3 Примечание: Частота соответствует наблюдаемой частоте у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у де­тей и подростков, по сравнению со взрослыми.

4 См. раздел «Фармакодинамические свойства».

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

https://www.rceth.by

Симптомы

В общем, обнаруженные признаки и симптомы были следствием усиления известных фармакологических эффектов кветиапина, т.е., сонливости, седативного эффекта, тахикардии и гипотензии.

Передозировка кветиапина может вызывать удлинение интервала QT, судороги, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержку мочи, спутанность сознания, делирий и/или возбуждение, кома и смерть. У пациентов с имеющимися тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями риск развития эффектов передозировки может повышаться (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Лечение

Специфический антидот кветиапина отсутствует. При тяжелой интоксикации следует всегда учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется интенсивная терапия, в том числе обеспечение проходимости дыхательных путей пациента, обеспечение достаточной оксигенации и вентиляции, мониторирование и поддержка сердечно-сосудистых функций.

В литературе имеются данные, что пациентам с делирием и возбуждением, а также явным антихолинергическим синдромом можно назначать физостигмин в дозе 1−2 мг при постоянном контроле ЭКГ. Однако этот способ не рекомендуется в качестве стандартной терапии из-за потенциального отрицательного эффекта физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать в случаях отсутствия на ЭКГ каких-либо отклонений от нормы. Не используйте физостигмин при нарушении сердечного ритма, блокады или расширении комплекса QRS.

Возможности предотвращения всасывания при передозиревке не изучались, все же при тяжелых интоксикациях можно провести промывание желудка и назначить активированный уголь.

Необходимо адекватное лечение устойчивой гипотонии, развивающейся при передозировке кветиапином с помощью внутривенных инфузий и симпатомиметиков (при этом не следует применять адреналин и допамин, так как на фоне альфа-блокады, вызванной кветиапином, бета-стимуляция утяжеляет гипотензию).

Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг следует продолжать до выздоровления пациента.

Фармакотерапевтическая группа: Антипсихотические средства, диазепины, оксазепины и тиазепины и оксепины.

Код ATX: N05AH04.

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кве­тиапин, также как и его активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с рядом рецепторов нейротрансмиттеров головного мозга.

Кветиапин и норкветиапин обладают сродством к серотониновым (5-НТ2) и допамино­вым (D₁ и D₂) рецепторам головного мозга.

Антипсихотические и редкие экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПЭ) кветиапина, по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами, предположительно свя­заны с комбинацией антагонистического действия на рецепторы с более выраженным сродством к 5-НТ2-рецепторам, чем к D₂-рецепторам. Кветиапин и норкветиапин не обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам, но обладают высоким срод­ством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам, умеренным сродством к α₂-адренорецепторам и сродством от умеренной до выраженной степени к некоторым мускариновым рецепторам. Угнетение транспортера норэпинефрина (NET) и частичное агонистическое действие норкветиапина на 5-НТ1А также может определять терапев­тическую эффективность кветиапина в качестве антидепрессанта.

Фармакодинамические эффекты

Активность кветиапина показана в тестах на антипсихотическое действие (например, в тесте условного избегания). Как в функциональных, так и в электрофизиологических исследованиях было установлено, что кветиапин блокирует эффект агонистов допами­на, повышает концентрацию продуктов метаболизма допамина, что является нейрохи­мическим индексом блокады рецепторов D₂.

Исследования на животных, предпринятые для выявления возможных экстрапирамидных симптомов, выявили атипичный профиль по сравнению с типичными антипсихо­тическими лекарственными препаратами. Даже при длительном применении отсут­ствовало повышение чувствительности дофаминовых рецепторов D₂. Очень слабую каталепсию отмечали при действии кветиапина при дозах, эффективно блокирующих дофаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин избирательно действует на мезолимбическую систему. Об этом свидетельствует свойство кветиапина избирательно снижать частоту разрядов мезолимбических нейронов А10, по сравнению с нигростриатными нейрона­ ми А9 (участвующими в моторной функции).

Кветиапин обладал минимальной способностью вызывать дистонию у обезьян (Cebus), сенсибилизированных нейролептиками.

Клиническая эффективность и безопасность

Шизофрения

Три плацебо-контролируемых исследования с применением различных доз кветиапина. не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.

В плацебо контролируемом исследовании, в котором изучали эффект фиксированных доз кветиапина в диапазоне от 75 до 750 мг в сутки, не выявили различий между груп­пами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.

Эффективность долгосрочного применения кветиапина для профилактики рецидивов шизофрении в слепых исследованиях не исследовалась. В открытых клинических ис­следованиях у больных шизофренией продолжение начатого лечения кветиапином эффективно поддерживало улучшение клинического состояния у больных, которые ис­ходно реагировали на начатое лечение, что указывает па определенную эффективность при долгосрочном применении.

Биполярные расстройства

В четырех плацебо-контролируемых клинических исследованиях определялась эффек­тивность доз кветиапина до 800 мг/сутки для лечения маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени тяжести, в двух клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии литием или дивалпроексом, не было различий между кветиапином и в группе плацебо по частоте возникновения экстрапирамидных симптомов или со­путствующего применения антихолинергических средств.

В двух клинических исследованиях монотерапии при лечении маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени кветиапин продемонстрировал превосходящую эффектив­ность по сравнению с плацебо в снижении маниакальных симптомов через 3 и 12 недель. Отсутствуют данные о длительном применении кветиапина, подтверждающие его эффективность в профилактике маниакальных или депрессивных эпизодов. Имеют­ся ограниченные данные о применении кветиапина в комбинации с литием или ди­валпроексом на 3-й и 6-й неделе лечения при острых маниакальных эпизодах средней или тяжелой степени. Однако комбинированная терапия была хорошо переносимой.

Результаты указывают на аддитивный эффект на 3-й неделе лечения. Второе исследо­вание не выявило эффекта на 6-й неделе лечения.

Средняя доза кветиапина на последней неделе составляла 600 мг, и примерно у 85% пациентов, реагировавших на лечение, дозный интервал составлял 400-800 мг/сутки.

В 48-недельных клинических исследованиях пациентов с депрессией средней и тяже­лой степени, сопровождающей биполярные расстройства типа I и II, было показано, что кветиапин в дозах 300 мг или 600 мг был достоверно более эффективен, чем плацебо. У пациентов наблюдалось, по крайней мере, 50%-е улучшение по общей сумме баллов по шкале MADRS. Между группами, получавшими препарат в дозах 300 мг или 600 мг, различий в эффективности лечения не наблюдалось.

В последующей фазе обоих исследований было установлено, что долгосрочное лечение депрессии, по не мании, пациентов, реагировавших на исходное лечение кветиапином в дозах 300 мг или 600 мг, было эффективным, по сравнению с плацебо.

В одном долгосрочном исследовании (до 2 лет лечения кветиапином, период средней экспозиции — 191 день) по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами кветиапин превосходил плацебо по удли­нению времени до наступления рецидива маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов у пациентов с биполярными расстройствами типа I. В группе, получавшей кветиапин, изменение настроения отмечалось в 91 случае (22,5%), но сравнению с 208 случаями (51,5%) группы плацебо и 95 случаями (26,1%) в группе, получавшей литий.

У больных, реагировавших на исходное лечение кветиапином, сравнение эффективно­сти либо продолжения терапии, либо перехода на литий, показало, что переход на пре­параты лития не удлинял времени до наступления нового рецидива изменений настро­ения.

В 2 исследованиях профилактики рецидивов, в которых комбинации кветиапина со стабилизаторами настроения у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами, было показано, что кветиапин, назначае­мый в комбинации, был более эффективен, чем монотерапия стабилизаторами настрое­ния с точки зрения продления времени до развития рецидива маниакальных, депрес­сивных или смешанных эпизодов. Риск развития рецидива уменьшался на 70%. Кве­тиапин назначался два раза в день в дозном интервале от 400 мг до 800 мг в комбина­ции с литием или вальпроатом.

В одном 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации кветиапина с ли­тием в сравнении с плацебо и кветиапином у взрослых пациентов с острой манией улучшение состояния по шкале мании Янга (YMRS) составило 2,8 баллов в обеих группах, а различие в проценте пациентов, реагировавших на лечение (определяемое как 50%-е улучшение состояния, по сравнению с исходным по шкале YMRS) составило 11% (79% в группе, получавшей литий и 68% в группе, не получавшей литий).

Результаты клинических исследований показывают, что кветиапин эффективен при лечении шизофрении и мании при назначении два раза в сутки несмотря на то, что фармакокинетическое время полувыведения составляет около 7 часов. Это подтвер­ждается данными исследования с использованием позитронно-эмиссионной томогра­фии (РЕТ), где было установлено, что при применении кветиапина занятость рецепто ров 5-НТ₂— и D₂ наблюдается в течение 12 часов. Эффективность и безопасность доз, превышающих 800 мг, не изучались.

Клиническая безопасность

В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях шизофрении и биполярной мании, совокупная частота экстрапирамидных симптомов была схожей с таковой в группе плацебо (шизофрения 7,8% для кветиапина и 8,0% для плацебо; бипо­лярная мания 11,2% для кветиапина и 11,4% для плацебо). Более высокая частота раз­вития экстрапирамидных симптомов на фоне кветиапина, по сравнению с плацебо, в краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях наблюдалась у пациентов с большим депрессивным расстройством и биполярной депрессией. В крат­косрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях депрессии при биполярных расстройствах совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 8,9% для кветиапина и 3,8% для плацебо. В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях большого депрессивного расстройства совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 5,4% для кветиапина с пролонгированным высвобождением и 3,2% для плацебо. В краткосрочных, плацебо-контролируемых кли­нических исследованиях эффекта монотерапии у пожилых пациентов с большим де­прессивным расстройством, совокупная частота экстрапирамидных симптомов состав­ляла 9,0% для кветиапина с пролонгированным высвобождением и 2,3% для плацебо.

Как при биполярной депрессии, так и при больших депрессивных эпизодах, частота индивидуальных нежелательных реакций (акатизия, экстрапирамидальные расстрой­ства, тремор, дискинезия, дистопия, беспокойство, непроизвольные мышечные сокра­щения, психомоторная гиперактивность и ригидность мышц) не превышали 4% в лю­бой группе исследования.

В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях с фиксиро­ванными дозами (от 50 мг/сутки до 800 мг/сутки) продолжительностью от 3 до 8 недель среднее увеличение массы тела у пациентов, получавших кветиапин, составляло от 0,8 кг (для дозы 50 мг/сутки) до 1,4 кг (для дозы 600 мг/сутки) (при дозе 800 мг/сутки увеличение массы тела было менее выраженным), по сравнению с 0,2 кг в группе плацебо. Увеличение массы тела более 7% у больных, получавших кветиапин, наблюда­лось у 5,3% (для дозы 50 мг/сутки) и до 15,5% (для дозы 400 мг/сутки) (в дозах 600 мг/сутки и 800 мг/сутки увеличение массы тела было менее выраженным) по сравне­нию с 3,7% пациентов в группе плацебо.

В 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации лития с кветиапином с пролонгированным высвобождением в сравнении с кветиапином с пролонгированным высвобождением и плацебо у взрослых пациентов с острой манией было показано, что при комбинации кветиапина с пролонгированным высвобождением с литием наблюда­лось больше нежелательных реакций, чем при его применении с плацебо (63% и 48%).

Оценка безопасности лечения выявила более высокую, частоту, развития экстрапирамидных симптомов (16,8% при комбинации кветиапина с пролонгированным высвобождением с литием и 6,6% при его применении с плацебо). Тремор, как наиболее ча­стое проявление экстрапирамидных симптомов, встречался у 15,6% пациентов, полу­чавших комбинированную терапию и у 4,9% пациентов, получавших кветиапин с про­лонгированным высвобождением и плацебо. Аналогичным образом, сопливость чаще наблюдалась в группе, получавшей комбинированное лечение (12,7% и 5,5%). К концу лечения у большего количества пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось увеличение массы тела, по сравнению с пациентами, получавшими кве­тиапин с пролонгированным высвобождением и плацебо (>7% и 4,7%).

Более длительные, клинические исследования по профилактике рецидивов имели от­ крытый период, продолжительностью от 4 до 36 недель, во время которого пациенты получали кветиапин. После отмены кветиапина больные были рандомизированы в группы плацебо и кветиапина. У пациентов, рандомизированных в группу кветиапина, среднее увеличение массы тела в открытом периоде исследования составляло 2,56 кг, а к 48 неделе периода рандомизации среднее увеличение массы тела составляло 3,22 кг, по сравнению с открытым периодом. У пациентов, рандомизированных в группу пла­цебо, среднее увеличение массы тела в открытом периоде исследования составляло 2,39 кг, а к 48 неделе периода рандомизации среднее увеличение массы тела составляло 0,89 кг, по сравнению с открытым периодом.

В плацебо-контролируемых исследованиях пожилых пациентов с психозами, обуслов­ленными деменцией, частота цереброваскулярных побочных происше­ствий /100 пациенто-лет у пациентов, получавших кветиапин, не превышала таковую, наблюдавшуюся в группе плацебо.

Во всех краткосрочных клинических исследованиях с монотерапией у пациентов, с количеством нейтрофилов в исходном состоянии ≥1,5 × 10⁹/л, частота по крайней мере однократного эпизода понижения количества нейтрофилов до < 1,5 × 10⁹/л составляла 1,9% у больных, получавших кветиапин, по сравнению с 1,5% в группе плацебо. Часто­ та понижения количества нейтрофилов до интервала >0,5-<1,0 × 10⁹/л была сходной (0,2%) в группах кветиапина и плацебо. Во всех клинических исследованиях (плацебо-контролируемых, открытых и исследований с действующим препаратом сравнения) у пациентов с количеством нейтрофилов в исходном состоянии ≥1,5 × 10⁹/л частота по крайней мере одного случая снижения количества нейтрофилов до < 1,5 × 10⁹/л соста­вила 2,9%, а частота снижения количества нейтрофилов до уровня < 0,5 × 10⁹/л соста­вила 0,21% у лиц, получавших кветиапин.

Применение кветиапина сопровождалось дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы. Частота изменения уровней тиреотропного гормона составила 3,2% для кветиапина и 2,7% для плацебо. Частота реципрокных, потенциально клини­ чески значимых изменений уровней гормонов ТЗ, Т4 и ТТГ наблюдалась редко, и наблюдаемые изменения уровня гормонов щитовидной железы не были связаны кли­нически с симптоматическим гипотиреозом.

Снижение уровней общего и свободного Т4 было наиболее выраженным в течение первых шести недель лечения кветиапином, без дальнейшего снижения в течение дли­ тельного лечения. Примерно в 2/3 случаев отмена кветиапина сопровождалась восстановлением уровня общего и свободного Т4, независимо от продолжительности лече­ния.

Катаракта/ помутнение хрусталика

В клиническом исследовании по оценке катарактогенного потенциала кветиапина (200-800 мг/день), по сравнению с рисперидоном (2-8 мг/день) у пациентов, принимавших данное лекарственные средство в течение не менее 21 месяца с шизофренией или ши­зоаффективными расстройствами, процент пациентов с помутнением хрусталика в группе, получавшей кветиапин (4%), не превышал частоту, наблюдаемую у пациентов, получавших рисперидон (10%).

Дети и подростки

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность кветиапина исследовались в 3-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании лечения мании (т=284 пациента из США в возрасте от 10 до 17 лет). Около 45% пациентов имели дополнительный диагноз СДВГ (синдром дефицита концентрации внимания с гиперактивностью). Кроме того, было проведено 6-недельное плацебо-коптролируемое клиническое исследование лечения шизофрении (222 пациента в возрасте 13-17 лет), из обоих исследований были исклю­чены пациенты с известным отсутствием ответа на лечение кветиапином. Лечение кве­тиапином было начато с дозы 50 мг/день, а на второй день доза повышалась до 100 мг/сутки с последующим ее повышением по 100 мг/сутки за 2-3 приема в день до достижения целевых доз (мания 400-600 мг/сутки, шизофрения 400-800 мг/сутки).

В клиническом исследовании мании разница в среднем значении наименьших квадра­тов по сравнению с исходным уровнем общего балла шкалы YMRS (активное вещество минус плацебо) составляло 5,21 для кветиапина 400 мг/сутки и 6,56 для кветиапина 600 мг/сутки. Частота ответа (улучшение YMRS > 50%) составила 64% для кветиапина 400 мг / день, 5 8% для 600 мг / день и 3 7% в группе плацебо.

В клиническом исследовании шизофрении разница в среднем значении наименьших квадратов по сравнению с исходным состоянием по общему количеству баллов шкалы PANSS (активное вещество минус плацебо) составило 8,16 для кветиапина 400 мг/сутки и 9,29 для кветиапина 800 мг/сутки. Ни низкая (400 мг), ни высокая (800 мг) доза кветиапина не имели преимуществ, по сравнению с плацебо, в отношении процента пациентов, реагирующих на терапию (что определялось как > 30%-ное сни­жение от исходного уровня в общем балле PANSS). Как при мании, так и при шизофрении, при более высоких дозах препарата наблюдалось меньшее количество боль­ных, реагирующих на лечение.

В третьем краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании эффективность мо­нотерапии кветиапином с пролонгированным высвобождением у детей и подростков (от 10 до 17 лет) с биполярной депрессией не была установлена.

Отсутствуют данные по эффективности поддерживающей терапии или профилактике в данной возрастной группе.

В кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, приведен­ных выше, частота экстрапирамидных симптомов в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, составляла 12,9% и 5,3% в исследовании шизофрении, 3,6% и 1,1% в исследовании мании при биполярных расстройствах и 1,1% и 0% в исследовании депрессии при биполярных расстройствах. Частота увеличения массы тела >7% от исходной массы тела в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, со­ставляла 17% и 2,5% в исследовании шизофрении и мании при биполярных расстрой­ствах и 13,7% и 6,8% в исследовании депрессии при биполярных расстройствах. Часто­та суицида в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, составляла 1,4% и 1,3% в исследовании шизофрении, 1,0% и 0%% в исследовании мании при би­полярных расстройствах и 1,1% и 0% в исследовании депрессии при биполярных рас­стройствах. В продленном исследовании в фазе дальнейшего наблюдения за пациентами с биполярной депрессией сообщалось о двух дополнительных случаях суицида двух пациентов, один из которых получал кветиапин.

Долгосрочная безопасность

Краткосрочные клинические испытания (380 пациентов) были продолжены открытыми исследованиями длительностью 26 недель с вариабельными дозами кветиапина от 400 мг/сутки до 800 мг/сутки, в результате которых были получены дополнительные данные по безопасности. У детей и подростков наблюдалось повышение артериального давления. Повышенный аппетит, экстрапирамидные симптомы и повышение уровня пролактина в сыворотке чаще отмечались у детей и подростков, чем у взрослых (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»).

При корригировании к нормальному росту в течение длительного времени, увеличение массы тела, по крайней мере, в 0,5 от стандартного отклонения индекса массы тела (BMI), по сравнению с исходным состоянием, рассматривалось как клинически значи­мое изменение. У 18,3% пациентов, получавших кветиапин в течение 26 недель, изме­нения массы тела соответствовали данному критерию.

Кветиапин хорошо всасывается и интенсивно метаболизируется при пероральном приеме. Прием пищи не оказывает значительного влияния на биодоступность кветиапина. Максимальные молярные концентрации активного метаболита норкветиапина в равновесном состоянии составляют 35% от наблюдаемых концентрация для кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина носит линейный характер в терапевтическом диапазоне доз.

Кветиапин примерно на 83% связывается с белками плазмы крови.

Кветиапин активно метаболизируется печенью; после введения, меченного радиоактивным изотопом, кветиапина на долю исходного препарата приходилось менее 5% от неизмененного связанного с препаратом материала в моче и кале. Исследования in vitro установили, что CYP3A4 является первичным ферментом, который отвечает за метаболизм кветиапина, опосредованный цитохромом P450. Норкветиапин образуется в первую очередь и выводится посредством CYP3A4.

Примерно 73% радиоактивности выводилось с мочой и 21% с калом.

In vitro было обнаружено, что кветиапин и ряд его метаболитов (включая норкветиапин) являются слабыми ингибиторами активности цитохрома человека Р450 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Ингибирование CYP in vitro было отмечено лишь при концентрациях, которые в 5−50 раз превышали концентрации у человека при назначении препарата в дозовом диапазоне от 300 до 800 мг/день. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохром P450-опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов. В исследованиях, проведенных на животных, показано, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома P450. Однако, по данным исследования специфического взаимодействия у пациентов с психозом после введения кветиапина не было отмечено увеличения активности цитохрома P450.

Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет приблизительно 7 и 12 часов соответственно. Кветиапин подвергается активному метаболизму, при этом менее 5% кветиапина и активного метаболита норкветиапина выводится в неизменном виде.

Особые группы пациентов

Пол

Кинетика кветиапина не отличается у мужчин и женщин.

Лица пожилого возраста

Средний клиренс кветиапина у пожилых лиц примерно на 30%−50% ниже, чем у взрослых в возрасте 18−65 лет.

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м²) средний клиренс кветиапина снижен примерно на 25%, однако индивидуальные значения варьируются в рамках диапазона, характерного для здоровых лиц.

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью (стабильный алкогольный цирроз), по сравнению со здоровыми испытуемыми, имели на 25% сниженный клиренс кветиапина после перорального введения. Так как кветиапин метаболизируется в печени, у пациентов с нарушениями функции печени ожидается повышение уровня кветиапина в плазме. У таких пациентов может возникнуть необходимость уменьшения дозы (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

На основании фармакокинетических данных, собранных у 9 детей в возрасте от 9 до 12 лет и у 12 подростков, которые получали кветиапин в дозе 400 мг 2 раза в сутки и находились в равновесном состоянии, было установлено, что уровни исходного вещества (кветиапина) в плазме после дозовой нормализации у детей и подростков возрасте от 10 до 17 лет в принципе были похожи на таковые, определяемые у взрослых. Однако следует отметить, что величина C_max была в верхней части интервала концентраций, наблюдаемых у взрослых. Величины AUC и C_max для активного метаболита норкветиапина были выше как у детей (от 10 до 12 лет) соответственно на 62% и 49%, так и у подростков (13−17лет) соответственно на 28% и 14%, по сравнению со взрослыми.

В серии генотоксических исследований in vitro и in vivo доказательств генотоксичности не обнаружено. У лабораторных животных при уровнях воздействия, достижимых в клинических условиях, были обнаружены следующие отклонения, которые еще не были подтверждены длительными клиническими испытаниями:

У крыс наблюдалось отложение пигмента в щитовидной железе. У яванских макак обнаружена гипертрофия фолликулярных клеток щитовидной железы, снижение в плазме уровня ТЗ, снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов и лейкоцитов. У собак зарегистрированы случаи помутнения хрусталика и катаракты (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

В исследовании эмбриофетальной токсичности у кроликов было выявлено увеличение количества измененных суставов запястья/предплечья. Эти изменения возникали в случае наличия явных материнских эффектов, таких как меньшая прибавка массы тела. Эти эффекты возникали при введении матери доз подобных или немного превышающих таковые у людей при максимальной терапевтической дозе. Актуальность этих данных для человека неизвестна.

В исследовании фертильности на крысах было замечено незначительное снижение оплодотворяющей способности и псевдобеременности, длительные периоды диэструса, увеличение прекоитального интервала и снижение частоты беременностей. Эти эффекты связаны с повышенным уровнем пролактина и не имеют непосредственного отношения к людям из-за различий видов гормонального контроля размножения.

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кальция гидрофосфат дигидрат, цел­люлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон (К29/32), магния стеарат;

состав оболочки:

• для дозировки 25 мг (опадрай розовый 03В84929): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172);
• для дозировки 100 мг (опадрай жёлтый 03В82923): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400, железа оксид желтый (Е 172);
• для дозировок 200 мг и 300 мг (опадрай белый 03В28796): гипромеллоза, титана диок­ сид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400.

Неприменимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°С.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПВДХ.

По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

По рецепту.

ООО «Белалек», Республика Беларусь

222223, Минская область, Смолевичский район,

Китайско-Белорусский индустриальный парк «Великий камень»;

тел.: +375447777701

e-mail: info@belalek.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)
Дата первой регистрации: 24 июля 2018

Белалек

КЬЮПИНЕКС, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: кветиапин.

• Кьюпинекс, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат − 7,5 мг.

• Кьюпинекс, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат — 30 мг.

• Кьюпинекс, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат -60 мг.

• Кьюпинекс, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат -90 мг.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Кьюпинекс, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки розового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «44» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «55» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «56» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки от белого до почти белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «45» с одной стороны и «I» с другой стороны.

• Лечение шизофрении.
• Лечение биполярных расстройств:
  • лечение умеренных или тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • лечение больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • профилактика развития повторных эпизодов заболевания у пациентов, у которых кветиапин был эффективным при лечении маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов.

Режим дозирования

Для каждого показания существуют разные схемы дозирования. Поэтому необходимо обеспечивать пациентам поступление четкой и понятной им информации о дозах и режиме приема, соответствующих их состоянию.

Взрослые

Лечение шизофрении

Для лечения шизофрении кветиапин назначается два раза в сутки.

Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день),  200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня дозу титруют до достижения обычной эффективной дозы, составляющей от 300 до 450 мг/сут .

В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно изменить в пределах от 150 мг до 750 мг в сутки.

Лечение маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве

Для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, кветиапин следует назначать два раза в сутки. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейший подбор дозы до 800 мг в сутки к 6-му дню возможен с повышением не более чем по 200 мг в сутки. В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно изменить в пределах от 200 мг до 800 мг в сутки. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг в сутки.

Лечение больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Таблетки следует принимать один раз в день, перед сном.

Суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня рекомендуемая эффективная суточная доза кветиапина составляет 300 мг.

В клинических испытаниях не наблюдалось никаких дополнительных преимуществ у пациентов, получавших 600 мг по сравнению с теми, кто получал 300 мг (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). У отдельных пациентов (индивидуально) может быть более эффективной доза 600 мг. Дозы, превышающие 300 мг, должны назначаться врачами, имеющими опыт лечения биполярных расстройств. Как показали клинические исследования, у отдельных пациентов в случае возникновения толерантности следует рассмотреть возможность снижения дозы до 200 мг.

Профилактика развития повторных эпизодов биполярных расстройств

У пациентов, у которых кветиапин был эффективным при лечении острого биполярного расстройства, терапию следует продолжать в той же дозе. После этого, в зависимости от результатов лечения и переносимости у каждого пациента, можно назначать суточные дозы от 300 мг до 800 мг в сутки, разбив их на два приема. Важно отметить, что для поддерживающей терапии следует использовать наименьшую эффективную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Как и в случае с другими антипсихотиками, кветиапин у пожилых людей следует использовать с осторожностью, особенно в начале лечения. Скорость титрования и ежедневная терапевтическая доза у этой категории пациентов должны быть меньше, чем у более молодых пациентов, в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости лекарственного препарата. Средний плазменный клиренс кветиапина у пожилых пациентов ниже на 30−50% по сравнению с более молодыми пациентами. Эффективность и безопасность кветиапина у пациентов старше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства не оценивались.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости изменять дозу кветиапина у этих пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени. Поэтому при диагностированном нарушении функции печени кветиапин следует применять с осторожностью, особенно в начале курса лечения. Пациентам с диагнозом нарушения функции печени рекомендуется начинать лечение с дозы 25 мг в сутки. Дозу следует повышать ежедневно по 25−50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

Дети

Кветиапин не показан детям и подросткам младше 18 лет, из-за отсутствия данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. Данные клинических исследований с контролем плацебо приводятся в разделах «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Нежелательные реакции», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства».

Способ применения

Препарат для приема внутрь.

Лекарственный препарат Кьюпинекс можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Гиперчувствительность к лекарственному препарату Кьюпинекс или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Одновременный прием ингибиторов цитохрома P450 3A4, например, ингибиторов ВИЧ-протеазы, азоловых противогрибковых лекарственных препаратов, эритромицина, кларитромицина и нефазодона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Так как кветиапин имеет несколько показаний к применению, следует учитывать его профиль безопасности по отношению к диагнозу каждого пациента и дозировки лекарственного препарата.

Дети

Кветиапин не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет из-за отсутствия данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. В клинических исследованиях с кветиапином было установлено, что кроме известного профиля безопасности, установленного у взрослых (см раздел «Нежелательные реакции»), некоторые побочные эффекты встречались с более высокой частотой у детей и подростков, по сравнению со взрослыми пациентами (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке и экстрапирамидные симптомы), а один побочный эффект ранее не наблюдался в клинических исследованиях у взрослых (повышение артериального давления). У детей и подростков также отмечались изменения результатов анализа функции щитовидной железы.

Кроме того, исследование влияния долгосрочного применения кветиапина на рост и развитие не превышало 26 недель. Также неизвестно влияние долгосрочного использования кветиапина на когнитивную функцию и поведение.

В исследованиях с контролем плацебо с участием детей и подростков, страдающих шизофренией или манией при биполярном расстройстве, было показано, что кветиапин, по сравнению с плацебо, повышал частоту экстрапирамидных симптомов.

Суицид, суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния

Депрессии при биполярном расстройстве сопровождаются повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и риска суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Так как улучшение может не наступить в первые недели лечения кветиапином, а возможно и более длительного периода, пациентов следует тщательно наблюдать до наступления улучшения. Клинический опыт показывает, что суицидальный риск может повыситься на раннем этапе улучшения состояния.

Кроме того, клиницисты должны учитывать возможный риск суицида после внезапной отмены кветиапина, что обусловлено известными факторами риска заболевания, которое лечили кветиапином.

Другие психиатрические расстройства, при которых назначается кветиапин, могут также повышать риск суицида. Более того, эти расстройства могут быть коморбидными с большим депрессивным эпизодом. Таким образом, при лечении пациентов с другими психиатрическими расстройствами следует соблюдать такие же меры предосторожности, как и при лечении пациентов с большим депрессивным эпизодом.

Пациенты с суицидальными идеями или поведением в анамнезе, а также лица с выраженными суицидальными идеями, до начала лечения относятся к группе повышенного риска с точки зрения суицидальных идей и попыток самоубийства и, таким образом, должны тщательно контролироваться по ходу лечения. Мета-анализ клинических исследований антидепрессантов с контролем плацебо с участием взрослых пациентов с психиатрическими расстройствами выявил повышенный риск суицидального поведения при сравнении групп пациентов, получавших антидепрессанты, по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте младше 25 лет.

На ранних этапах лечения, а также после изменения дозы лекарственного препарата пациенты, в особенности лица, относящиеся к группе риска, должны находиться под тщательным контролем.

Пациентов (а также лиц, осуществляющих уход за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения на предмет клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычных изменений в поведении, а также о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении данных симптомов.

В более кратковременных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях пациентов с большим депрессивным эпизодом при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск событий, связанных с самоубийством у молодых взрослых пациентов младше 25 лет, получавших кветиапин, по сравнению с лицами, получавшими плацебо (3,0% и 0% соответственно). Ретроспективное популяционное исследование кветиапина для лечения пациентов с большим депрессивным эпизодом выявило повышенный риск нанесения самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 25 до 64 лет, у которых в анамнезе отсутствовала склонность к нанесению самоповреждений при применении кветиапина или других антидепрессантов.

Риск развития метаболических нарушений

На основании наблюдавшегося в клинических исследованиях риска ухудшения метаболического профиля, включая изменение массы тела, изменение содержания липидов и глюкозы крови (гипергликемии), метаболические параметры следует контролировать в начале лечения, а изменение этих параметров следует регулярно проверять по ходу лечения. Ухудшение этих параметров следует корректировать, исходя из клинической необходимости (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Экстрапирамидные расстройства

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях лечения депрессивных эпизодов при биполярных расстройствах частота развития экстрапирамидных симптомов в группе, получавшей кветиапин была выше, чем в группе плацебо (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Применение кветиапина было связано с развитием акатизии, при которой наблюдаются субъективно неприятное беспокойство и потребность в движении в сочетании с неспособностью спокойно сидеть или стоять. Обычно она развивается в течение первых недель лечения. У пациентов с такими симптомами повышение дозы может причинить им вред.

Поздняя дискинезия

В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены кветиапина. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или впервые развиться после отмены лекарственного препарата (см. разделы «Нежелательные реакции»).

Сонливость и головокружение

Была выявлена связь между применением кветиапина и сонливостью или связанными с ней симптомами, например, седацией (см. раздел «Нежелательные реакции»). В клинических исследованиях с участием пациентов с биполярной депрессией эти симптомы развивались в течение первых трех дней лечения, а их интенсивность была, в основном, умеренной-средней степени. Пациентам с биполярными нарушениями, у которых развивается выраженная, тяжелая сонливость, может быть необходим более частый контакт с врачом на протяжении по крайней мере 2 недель после наступления сонливости.

Ортостатическая гипотензния

Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию и связанное с ней головокружение (см. раздел «Нежелательные реакции»), особенно в начальном периоде уточнения дозы; это чаще происходит у пожилых, чем у молодых пациентов. Это может повысить риск случайных падений, особенно у пожилых пациентов, по сравнению, с более молодыми. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется понижение дозы или более медленная индивидуальная подборка дозы. Таким образом, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность, прежде чем они установят действие препарата на свой организм.

Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно на начальном этапе подбора дозы; в этом случае нужно учесть необходимость снижения или более плавного подбора дозы.

Синдром апноэ во сне

Сообщалось о синдроме апноэ во сне у пациентов, принимавших кветиапин. У пациентов, принимающих депрессанты центральной нервной системы, имеющих в анамнезе апноэ, или пациентов с высоким риском развития апноэ (пациенты с избыточным весом, ожирением или мужчины), кветиапин следует назначать с осторожностью.

Эпилептические припадки

В контролируемых клинических исследованиях не обнаружено различий в частоте эпилептических припадков у пациентов, получающих кветиапин или плацебо. Как и другие антипсихотические лекарственные препараты, кветиапин требует осторожности при лечении пациентов, имеющих эпилептические припадки в анамнезе, либо при состояниях, потенциально понижающих порог судорожной готовности (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗМС)

Развитие злокачественного нейролептического синдрома связано с применением антипсихотическиих лекарственных препаратов, в том числе и кветиапина (см. раздел «Нежелательные реакции»). К его клиническим проявлениям относятся повышение температуры, изменение психического состояния, ригидность мышц, нестабильность вегетативных функций (непостоянные уровни частоты сердечных сокращений и артериального давления, потливость, аритмия), а также повышение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях кветиапин следует отменить и назначить соответствующую лекарственную терапию.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

В клинических исследованиях с кветиапином развитие тяжелой нейтропении (количество нейтрофильных гранулоцитов <0,5×10⁹/л) наблюдалось нечасто. В большинстве случаев тяжелая нейтропения развивалась в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином и не была дозозависимой. В постмаркетинговом периоде было показано, что после отмены кветиапина лейкопения и/или нейтропения проходила. Возможными факторами риска являются: существующее пониженное количество лейкоцитов и вызванная лекарственными препаратами нейтропения в анамнезе. Кветиапин следует отменить при количестве нейтрофилов <1×10⁹/л. Пациентов следует наблюдать по поводу развития признаков и симптомов инфекций и контролировать количество нейтрофилов крови (до достижения 1,5×10⁹/л) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Возможность развития нейтропении следует учитывать у пациентов с инфекцией или лихорадкой, в особенности при отсутствии предрасполагающих факторов, что требует соответствующего лечения.

Пациентов необходимо проинструктировать о том, что при появлении симптомов агранулоцитоза или инфекции (например, лихорадки, слабости, летаргии, боли в горле) необходимо незамедлительно обратиться к врачу. У таких пациентов необходимо незамедлительно контролировать число лейкоцитов и нейтрофилов.

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренное и сильное сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это вносит вклад в побочное действие, вызванное антихолинергическим эффектом, когда кветиапин используется в рекомендуемых дозах при одновременном использовании с другими препаратами, обладающими антихолинергическими эффектами, и при передозировке.

Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих препараты, которые имеют антихолинергический (мускариновый) эффект. Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов с задержкой мочи или задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гипертрофией предстательной железы, непроходимостью кишечника или связанных состояний, повышенного внутриглазного давления или узкоугольной глаукомы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия», «Нежелательные реакции», «Передозировка» и «Фармакодинамические свойства»).

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия».

Применение кветиапина одновременно с сильным индуктором печеночных ферментов, например, карбамазепином или фенитоином, значительно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность лечения этим лекарственным средством. У пациентов, получающих индукторы печеночных ферментов, начало использования кветиапина возможно только в том случае, когда врач сочтет, что полезные эффекты кветиапина перевешивают риск отмены индуктора печеночных ферментов. Важно, чтобы любое изменение дозировки индуктора было постепенным, и при необходимости его следует заменять неиндуцирующим лекарственным средством, например, вальпроатом натрия.

Масса тела

У пациентов, получавших кветиапин, наблюдалось увеличение массы тела. Этих пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с имеющимися клиническими руководствами по применению антипсихотических препаратов (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Гипергликемия

В редких случаях во время применения кветиапина наблюдалась гипергликемия или обострение ранее существовавшего диабета, иногда сопровождавшегося кетоацидозом, комой, а в некоторых случаях со смертельным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). В некоторых случаях наблюдалось увеличение массы тела, что могло служить предрасполагающим фактором. Рекомендуется надлежащее клиническое наблюдение таких пациентов в соответствии с руководствами по применению антипсихотических препаратов. Пациентов, получающих любые антипсихотические лекарственные средства, в том числе и кветиапин, следует наблюдать по поводу развития признаков и симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия, слабость), а у пациентов с сахарным диабетом или относящихся к группе риска диабета, следует регулярно проверять по поводу ухудшения контроля уровня глюкозы в крови.

Липиды

В клинических исследованиях с кветиапином наблюдалось повышение уровня триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП, а также понижение ЛПВП (см. раздел «Нежелательные реакции»). Следует применять соответствующие меры для лечения изменений липидного профиля.

Удлинение интервала QT

В клинических испытаниях, в ходе которых лекарственное средство использовалось в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, применение кветиапина не было связано с постоянным удлинением интервала QT. Однако, в постмаркетинговых исследованиях удлинение интервала QT наблюдалось в терапевтических дозах (см. раздел «Нежелательные реакции») и при передозировке (см. разделы «Передозировка»). Так же, как и при назначении других антипсихотических лекарственных средств, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при сочетании кветиапина с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT (включая другие антипсихотические лекарственные средства), особенно у пожилых пациентов, пациентов с врожденным удлиненным QT синдромом, сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, гипокалиемией, гипомагнезиемией и у пациентов, у которых в семейном анамнезе наблюдалось удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Кардиомиопатия и миокардит

В ходе клинических испытаний и в постмаркетиноговом периоде были зафиксированы случаи кардиомиопатии и миокардита, однако, связь с приемом кветиапина не была подтверждена (см. раздел «Нежелательные реакции»). Назначать кветиапин пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует с осторожностью.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении кветиапина очень редко сообщалось о развитии тяжёлых нежелательных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть жизнеугрожающими или фатальными.

Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно проявляются в виде комбинаций следующих симптомов: обширная кожная сыпь или эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти тяжелые кожные реакции, следует немедленно отменить кветиапин и рассмотреть альтернативное лечение.

Реакции внезапной отмены

Симптомы острой отмены, в том числе тошнота, рвота и бессонница, головная боль, понос, головокружение и раздражительность описаны после резкой отмены кветиапина. Возможны рецидивы симптомов психоза и появление расстройств, связанных с непроизвольными движениями (акатизия, дистония и дискинезия). Поэтому в случае необходимости прекращения приема лекарственного препарата рекомендуется постепенное (по крайней мере в течение 1−2 недель) снижение дозы (см. разделы «Нежелательные реакции»).

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не разрешен к применению у пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Приблизительно 3-кратное повышение риска нежелательных явлений в мозговом кровообращении отмечено в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в популяции с деменцией в случае применения некоторых атипичных антипсихотиков. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск нельзя исключить также и в случае применения других антипсихотиков или в других популяциях пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях с применением кветиапина в пересчете на 100 пациенто-лет частота цереброваскулярных нежелательных явлений в группе, получавшей кветиапин, не превосходила таковую в группе плацебо. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих факторы риска инсульта.

При мета-анализе атипичных антипсихотических средств обнаружено, что пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, имеют повышенный риск смерти по сравнению с группой плацебо.

Однако в двух 10 -недельных плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина в той же популяции пациентов (n=710; средний возраст 85 лет, в пределах 56−99 лет) смертность в группе, получавшей кветиапин, составила 5,5% против 3,2% в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали от многих причин, которые можно было предвидеть в данной популяции. Эти данные не позволяют установить причинную связь между применением кветиапина и смертью у пожилых пациентов с деменцией.

Пожилые пациенты с болезнью Паркинсона (БП) и паркинсонизмом

Ретроспективное популяционное исследование кветиапина для лечения пациентов с большим депрессивным расстройством выявило повышенный риск смерти на фоне лечения кветиапином у пациентов старше 65 лет. Эта взаимосвязь не прослеживалась, когда из исследования были исключены пациенты с БП. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пожилым пациентам с БП.

Дисфагия

При применении кветиапина наблюдались дисфагия (см. раздел «Нежелательные реакции») и аспирация. Несмотря на то, что причинная связь с развитием аспирационной пневмонии не установлена, при применении кветиапина следует соблюдать осторожность у пациентов, относящихся к группе риска развития аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор является фактором риска возникновения кишечной непроходимости. Зафиксированы такие побочные эффекты кветиапина как запор и кишечная непроходимость (см. раздел «Нежелательные реакции»), включая смертельные случаи у пациентов с высоким риском кишечной непроходимости, обусловленные сопутствующей терапией другими препаратами и/или невозможностью сообщить о симптомах запора.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Случаи ВТЭ наблюдались при применении антипсихотических лекарственных препаратов. В связи с тем, что пациенты, получающие антипсихотики, часто имеют приобретенные факторы риска ВТЭ, их следует выявлять до и во время лечения кветиапином.

Панкреатит

Панкреатит наблюдался как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде. Несмотря на то, что в постмаркетинговом периоде не во всех случаях были выявлены факторы риска, у многих пациентов имелись факторы, на фоне которых может развиться панкреатит: повышение уровня триглицеридов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»), желчные камни и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Имеется немного данных о введении кветиапина в сочетании с дивалпроексом или литием при умеренных или тяжелых эпизодах мании. Однако комбинированная терапия хорошо переносилась (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Эти данные выявили аддитивный эффект на 3-й неделе.

Лекарственный препарат содержит лактозу

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Лекарственный препарат содержит натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

Неправильное использование и злоупотребление

Сообщалось о случаях неправильного использования и злоупотребления лекарственным препаратом. Необходимо соблюдать осторожность при назначении лекарственного препарата лицам с алкогольной и наркотической зависимостью или случаями злоупотребления лекарственными препаратами.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении лекарственного препарата Кьюпинекс с другими препаратами, воздействующими на центральную нервную систему, а также с алкоголем.

Необходима осторожность при лечении пациентов, совместно получающих другие «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Изофермент цитохрома P450 (CYP) 3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома P450. Совместное назначение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом — ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению площади под кривой «концентрация — время» (AUC) кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное назначение кветиапина и ингибиторов цитохрома CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

Назначение кветиапина в различной дозировке до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии кветиапином.

Совместное назначение кветиапина с фенитоином — другим индуктором микросомальной системы печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Назначение кветиапина пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты, например, препаратами вальпроевой кислоты (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими лекарственными средствами — рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении кветиапина.

В 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации лития и кветиапина с пролонгированным высвобождением в сравнении с комбинацией кветиапина с пролонгированным высвобождением и плацебо у взрослых пациентов с острой манией экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности тремор), сонливость и увеличение массы тела наблюдались чаще в группе, где литий принимался совместно с кветиапином, по сравнению с группой кветиапина и плацебо (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Фармакокинетика вальпроата натрия и кветиапина не изменилась в клинически значимой степени при их одновременном применении. В ретроспективном клиническом исследовании детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба препарата, в группе пациентов, получавших оба препарата, была выявлена повышенная частота развития лейкопении и нейтропении, по сравнению с монотерапией.

Специальных исследований взаимодействия часто используемых сердечно-сосудистых препаратов с кветиапином не проводилось.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT.

Сообщалось о ложноположительных результатах анализа ИФА на метадон и трициклические антидепрессанты у пациентов, принимавших кветиапин. По этой причине лабораторные тесты необходимо подтверждать подходящими хроматографическими методами.

Беременность

Первый триместр

Опубликованные исследования применения кветиапина у беременных женщин (результаты для 300−1000 случаев беременности), включая отдельные сообщения и общие наблюдения, не подтверждают увеличения риска пороков развития, связанных с применением препарата. Тем не менее, на основании имеющихся данных не может быть сделан однозначный вывод о применении препарата в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Таким образом, кветиапин можно применять во время беременности в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Третий триместр

Новорожденные, матери которых во время третьего триместра беременности применяли антипсихотические средства (включая кветиапин) подвержены риску развития экстрапирамидных расстройств (ЭПР) и симптомов отмены после родов. Клинические проявления описанных выше осложнений включают: ажитацию; аномальное снижение или повышение мышечного тонуса; тремор; сонливость; тяжелое нарушение дыхания; трудности во время кормления ребенка. Таким новорожденным необходим тщательный контроль.

Лактация

В опубликованных работах было показано, что кветиапин выделяется в грудное молоко человека, однако его уровень значительно варьировался. Поэтому кормящим женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во время приема кветиапина либо прекратить терапию кветиапином после тщательного взвешивания пользы кормления для ребенка и пользы лечения для матери.

Фертильность

Влияние кветиапина на фертильность у человека не было изучено. У крыс прием кветиапина вызывал повышение уровня пролактина, однако данный опыт не относится к людям (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Вследствие влияния на центральную нервную систему кветиапин может снижать уровень бодрствования пациентов и вызывать сонливость. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует запретить пациенту управление транспортными средствами или опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально.

Самыми частыми нежелательными реакциями кветиапина (>10%) являются сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня общего холестерина (прежде всего ЛПНП) в крови, понижение уровня ЛПВП в крови, увеличение массы тела, понижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

В Таблице 1 отображены нежелательные реакции, которые связанны с терапией кветиапином. Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с систем­ но-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень ча­сто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).
Таблица 1. Нежелательные реакции

1 См. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».

2 Сонливость может возникать обычно в течение первых недель лечения и, как правило, исчезает при последующем применении кветиапина.

3 Бессимптомные подъемы (сдвиг от нормальных значений до показателей, превышающих верхнюю границу нормы более, чем в 3 раза в любое время) сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT) или гамма-ГТ наблюдались у некоторых пациентов, получавших кветиапин. Эти подъемы обычно исчезали при продолжении терапии кветиапином.

4 Как и применении других антипсихотических препаратов с α₁-адреноблокирующей активностью, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, обмороком, особенно в начальный период титрования дозы. (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

5 Расчет частоты этих нежелательных реакций проводился только на основе пострегистрационных данных.

6 Глюкоза крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или глюкоза крови не натощак ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л), по крайней мере, при одном измерении.

7 Повышение частоты дисфагии при применении кветиапина в сравнении с плацебо наблюдалось в клинических исследованиях при биполярной депрессии.

8 На основании увеличения массы тела >7% от исходного значения. Происходит преимущественно в первые недели лечения.

9 Следующие симптомы отмены наблюдались чаще всего в острых плацебо- контролируемых клинических исследованиях, исследованиях монотерапии, которые оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снизилась через 1 неделю после отмены.

10 Концентрация триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), по крайней мере, при одном измерении.

11 Концентрация холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), по крайней мере, при одном измерении. Увеличение ЛПНП-холестерина ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее изменение среди пациентов, которые имели такое повышение, составило 41,7 мг/дл (≥1,07 ммоль/л).

12 См. текст ниже.

13 Концентрация тромбоцитов ≤100×10⁹/л, по крайней мере, при однократном измерении.

14 На основании сообщений о нежелательных явлениях в клинических исследованиях повышение креатинфосфокиназы в крови не сопровождалось злокачественным нейролептическим синдромом.

15 Уровни пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пмоль/л) у лиц мужского пола; >30 мкг/л (>1304,34 пмоль/л) у лиц женского пола в любой момент.

16 Может привести к падениям.

17 Концентрация ЛПНП-холестерина: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у лиц мужского пола; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у лиц женского пола в любой момент.

18 Частота пациентов, которые имеют сдвиг интервала QTc от <450 мсек до >450 мсек с увеличением >30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях применения кветиапина среднее изменение и частота пациентов, которые имели сдвиг до клинически значимого уровня, была сходной между кветиапином и плацебо.

19 Сдвиг от >132 ммоль/л до <132 ммоль/л по крайней мере, при одном измерении.

20 Случаи суицидальных идей и суицидальных поведений сообщены во время терапии кветиапином с пролонгированным высвобождением или вскоре после прекращения лечения (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

21 См. раздел «Фармакодинамические свойства».

22 Сниженный уровень гемоглобина ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у лиц мужского пола, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у лиц женского пола, по крайней мере, при одном измерении, наблюдался у 11% пациентов, получавших кветиапин во всех исследованиях, включая открытые расширенные исследования. Для этих пациентов, среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составило 1,50 г/дл.

23 Эти сообщения часто наблюдались в условиях наличия тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или фонового заболевания сердца или заболевания дыхательной системы.

24 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в уровнях общего Тд, свободного Т4, общего Тз и свободного Тз определены как изменение <0,8 × нижнее пороговое значение нормы (пмоль/л) и сдвиг ТТГ признается при >5 мЕД/л в любое время.

25 На основании повышенной частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (>65 лет).

26 На основании изменения количества нейтрофилов от > 1,5х 109/л в исходный момент до < 0,5×10⁹/л в любое время в ходе лечения, и на основании данных по пациентам с тяжелой нейтропенией (< 0,5×10⁹/л) и инфекцией в ходе всех клинических исследований кветиапина (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

27 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в количестве эозинофилов определены как >1×10⁹ клеток/л в любое время.

28 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в числе лейкоцитов определены как ≤3×10⁹ клеток/л в любое время.

29 На основании сообщений о нежелательных явлениях в виде метаболического синдрома из всех клинических исследований по применению кветиапина.

30 У некоторых пациентов ухудшение более одного метаболического фактора: веса, глюкозы крови и липидов крови наблюдалось в клинических исследованиях (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

31 См. раздел«Фертильность, беременность и лактация».

32 Может возникнуть в начале лечения или вскоре после начала лечения и сопровожда­ется гипотензией и/или обморочным состоянием. Частота основана на сообщениях о нежелательных явлениях в виде брадикардии и связанных состояний во всех клинических исследованиях по применению кветиапина.

33 На основании данных одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиоло­гического исследования.

Есть сообщения о случаях удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, синдрома внезапной необъяснимой смерти, остановки сердца и полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении нейролептиков, их считают классовым эф­фектом.

Дети

Вышеприведенные нежелательные реакции могут также встречаться у детей и подрост­ков. Следующая таблица приводит нежелательные реакции, встречающиеся у детей и подростков в возрасте 10-17 лет с большей частотой, чем у взрослых, или отсутствую­щие у взрослых.

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто ≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Таблица 2. Нежелательные реакции у детей и подростков, связанные с терапией кве­тиапином, которые встречаются с большей частотой, чем у взрослых, или не выявлены у взрослого населения

1 Уровни пролактина (пациенты до 18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пмоль/л) у лиц мужского пола; >26 мкг/л (>1130,428 пмоль/л) у лиц женского пола в любой момент.
Менее 1% пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.

2 На основании сдвигов, превышающих клинически значимые пороговые значе­ния (приведено из критериев Национальных институтов здравоохранения) или увели­чении >20 мм рт.ст. для систолического или >10 мм рт.ст. для диастолического артери­ального давления в любое время в двух острых (3-6 недельных) плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков.

3 Примечание: Частота соответствует наблюдаемой частоте у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у де­тей и подростков, по сравнению со взрослыми.

4 См. раздел «Фармакодинамические свойства».

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

https://www.rceth.by

Симптомы

В общем, обнаруженные признаки и симптомы были следствием усиления известных фармакологических эффектов кветиапина, т.е., сонливости, седативного эффекта, тахикардии и гипотензии.

Передозировка кветиапина может вызывать удлинение интервала QT, судороги, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержку мочи, спутанность сознания, делирий и/или возбуждение, кома и смерть. У пациентов с имеющимися тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями риск развития эффектов передозировки может повышаться (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Лечение

Специфический антидот кветиапина отсутствует. При тяжелой интоксикации следует всегда учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется интенсивная терапия, в том числе обеспечение проходимости дыхательных путей пациента, обеспечение достаточной оксигенации и вентиляции, мониторирование и поддержка сердечно-сосудистых функций.

В литературе имеются данные, что пациентам с делирием и возбуждением, а также явным антихолинергическим синдромом можно назначать физостигмин в дозе 1−2 мг при постоянном контроле ЭКГ. Однако этот способ не рекомендуется в качестве стандартной терапии из-за потенциального отрицательного эффекта физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать в случаях отсутствия на ЭКГ каких-либо отклонений от нормы. Не используйте физостигмин при нарушении сердечного ритма, блокады или расширении комплекса QRS.

Возможности предотвращения всасывания при передозиревке не изучались, все же при тяжелых интоксикациях можно провести промывание желудка и назначить активированный уголь.

Необходимо адекватное лечение устойчивой гипотонии, развивающейся при передозировке кветиапином с помощью внутривенных инфузий и симпатомиметиков (при этом не следует применять адреналин и допамин, так как на фоне альфа-блокады, вызванной кветиапином, бета-стимуляция утяжеляет гипотензию).

Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг следует продолжать до выздоровления пациента.

Фармакотерапевтическая группа: Антипсихотические средства, диазепины, оксазепины и тиазепины и оксепины.

Код ATX: N05AH04.

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кве­тиапин, также как и его активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с рядом рецепторов нейротрансмиттеров головного мозга.

Кветиапин и норкветиапин обладают сродством к серотониновым (5-НТ2) и допамино­вым (D₁ и D₂) рецепторам головного мозга.

Антипсихотические и редкие экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПЭ) кветиапина, по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами, предположительно свя­заны с комбинацией антагонистического действия на рецепторы с более выраженным сродством к 5-НТ2-рецепторам, чем к D₂-рецепторам. Кветиапин и норкветиапин не обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам, но обладают высоким срод­ством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам, умеренным сродством к α₂-адренорецепторам и сродством от умеренной до выраженной степени к некоторым мускариновым рецепторам. Угнетение транспортера норэпинефрина (NET) и частичное агонистическое действие норкветиапина на 5-НТ1А также может определять терапев­тическую эффективность кветиапина в качестве антидепрессанта.

Фармакодинамические эффекты

Активность кветиапина показана в тестах на антипсихотическое действие (например, в тесте условного избегания). Как в функциональных, так и в электрофизиологических исследованиях было установлено, что кветиапин блокирует эффект агонистов допами­на, повышает концентрацию продуктов метаболизма допамина, что является нейрохи­мическим индексом блокады рецепторов D₂.

Исследования на животных, предпринятые для выявления возможных экстрапирамидных симптомов, выявили атипичный профиль по сравнению с типичными антипсихо­тическими лекарственными препаратами. Даже при длительном применении отсут­ствовало повышение чувствительности дофаминовых рецепторов D₂. Очень слабую каталепсию отмечали при действии кветиапина при дозах, эффективно блокирующих дофаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин избирательно действует на мезолимбическую систему. Об этом свидетельствует свойство кветиапина избирательно снижать частоту разрядов мезолимбических нейронов А10, по сравнению с нигростриатными нейрона­ ми А9 (участвующими в моторной функции).

Кветиапин обладал минимальной способностью вызывать дистонию у обезьян (Cebus), сенсибилизированных нейролептиками.

Клиническая эффективность и безопасность

Шизофрения

Три плацебо-контролируемых исследования с применением различных доз кветиапина. не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.

В плацебо контролируемом исследовании, в котором изучали эффект фиксированных доз кветиапина в диапазоне от 75 до 750 мг в сутки, не выявили различий между груп­пами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.

Эффективность долгосрочного применения кветиапина для профилактики рецидивов шизофрении в слепых исследованиях не исследовалась. В открытых клинических ис­следованиях у больных шизофренией продолжение начатого лечения кветиапином эффективно поддерживало улучшение клинического состояния у больных, которые ис­ходно реагировали на начатое лечение, что указывает па определенную эффективность при долгосрочном применении.

Биполярные расстройства

В четырех плацебо-контролируемых клинических исследованиях определялась эффек­тивность доз кветиапина до 800 мг/сутки для лечения маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени тяжести, в двух клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии литием или дивалпроексом, не было различий между кветиапином и в группе плацебо по частоте возникновения экстрапирамидных симптомов или со­путствующего применения антихолинергических средств.

В двух клинических исследованиях монотерапии при лечении маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени кветиапин продемонстрировал превосходящую эффектив­ность по сравнению с плацебо в снижении маниакальных симптомов через 3 и 12 недель. Отсутствуют данные о длительном применении кветиапина, подтверждающие его эффективность в профилактике маниакальных или депрессивных эпизодов. Имеют­ся ограниченные данные о применении кветиапина в комбинации с литием или ди­валпроексом на 3-й и 6-й неделе лечения при острых маниакальных эпизодах средней или тяжелой степени. Однако комбинированная терапия была хорошо переносимой.

Результаты указывают на аддитивный эффект на 3-й неделе лечения. Второе исследо­вание не выявило эффекта на 6-й неделе лечения.

Средняя доза кветиапина на последней неделе составляла 600 мг, и примерно у 85% пациентов, реагировавших на лечение, дозный интервал составлял 400-800 мг/сутки.

В 48-недельных клинических исследованиях пациентов с депрессией средней и тяже­лой степени, сопровождающей биполярные расстройства типа I и II, было показано, что кветиапин в дозах 300 мг или 600 мг был достоверно более эффективен, чем плацебо. У пациентов наблюдалось, по крайней мере, 50%-е улучшение по общей сумме баллов по шкале MADRS. Между группами, получавшими препарат в дозах 300 мг или 600 мг, различий в эффективности лечения не наблюдалось.

В последующей фазе обоих исследований было установлено, что долгосрочное лечение депрессии, по не мании, пациентов, реагировавших на исходное лечение кветиапином в дозах 300 мг или 600 мг, было эффективным, по сравнению с плацебо.

В одном долгосрочном исследовании (до 2 лет лечения кветиапином, период средней экспозиции — 191 день) по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами кветиапин превосходил плацебо по удли­нению времени до наступления рецидива маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов у пациентов с биполярными расстройствами типа I. В группе, получавшей кветиапин, изменение настроения отмечалось в 91 случае (22,5%), но сравнению с 208 случаями (51,5%) группы плацебо и 95 случаями (26,1%) в группе, получавшей литий.

У больных, реагировавших на исходное лечение кветиапином, сравнение эффективно­сти либо продолжения терапии, либо перехода на литий, показало, что переход на пре­параты лития не удлинял времени до наступления нового рецидива изменений настро­ения.

В 2 исследованиях профилактики рецидивов, в которых комбинации кветиапина со стабилизаторами настроения у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами, было показано, что кветиапин, назначае­мый в комбинации, был более эффективен, чем монотерапия стабилизаторами настрое­ния с точки зрения продления времени до развития рецидива маниакальных, депрес­сивных или смешанных эпизодов. Риск развития рецидива уменьшался на 70%. Кве­тиапин назначался два раза в день в дозном интервале от 400 мг до 800 мг в комбина­ции с литием или вальпроатом.

В одном 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации кветиапина с ли­тием в сравнении с плацебо и кветиапином у взрослых пациентов с острой манией улучшение состояния по шкале мании Янга (YMRS) составило 2,8 баллов в обеих группах, а различие в проценте пациентов, реагировавших на лечение (определяемое как 50%-е улучшение состояния, по сравнению с исходным по шкале YMRS) составило 11% (79% в группе, получавшей литий и 68% в группе, не получавшей литий).

Результаты клинических исследований показывают, что кветиапин эффективен при лечении шизофрении и мании при назначении два раза в сутки несмотря на то, что фармакокинетическое время полувыведения составляет около 7 часов. Это подтвер­ждается данными исследования с использованием позитронно-эмиссионной томогра­фии (РЕТ), где было установлено, что при применении кветиапина занятость рецепто ров 5-НТ₂— и D₂ наблюдается в течение 12 часов. Эффективность и безопасность доз, превышающих 800 мг, не изучались.

Клиническая безопасность

В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях шизофрении и биполярной мании, совокупная частота экстрапирамидных симптомов была схожей с таковой в группе плацебо (шизофрения 7,8% для кветиапина и 8,0% для плацебо; бипо­лярная мания 11,2% для кветиапина и 11,4% для плацебо). Более высокая частота раз­вития экстрапирамидных симптомов на фоне кветиапина, по сравнению с плацебо, в краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях наблюдалась у пациентов с большим депрессивным расстройством и биполярной депрессией. В крат­косрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях депрессии при биполярных расстройствах совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 8,9% для кветиапина и 3,8% для плацебо. В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях большого депрессивного расстройства совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 5,4% для кветиапина с пролонгированным высвобождением и 3,2% для плацебо. В краткосрочных, плацебо-контролируемых кли­нических исследованиях эффекта монотерапии у пожилых пациентов с большим де­прессивным расстройством, совокупная частота экстрапирамидных симптомов состав­ляла 9,0% для кветиапина с пролонгированным высвобождением и 2,3% для плацебо.

Как при биполярной депрессии, так и при больших депрессивных эпизодах, частота индивидуальных нежелательных реакций (акатизия, экстрапирамидальные расстрой­ства, тремор, дискинезия, дистопия, беспокойство, непроизвольные мышечные сокра­щения, психомоторная гиперактивность и ригидность мышц) не превышали 4% в лю­бой группе исследования.

В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях с фиксиро­ванными дозами (от 50 мг/сутки до 800 мг/сутки) продолжительностью от 3 до 8 недель среднее увеличение массы тела у пациентов, получавших кветиапин, составляло от 0,8 кг (для дозы 50 мг/сутки) до 1,4 кг (для дозы 600 мг/сутки) (при дозе 800 мг/сутки увеличение массы тела было менее выраженным), по сравнению с 0,2 кг в группе плацебо. Увеличение массы тела более 7% у больных, получавших кветиапин, наблюда­лось у 5,3% (для дозы 50 мг/сутки) и до 15,5% (для дозы 400 мг/сутки) (в дозах 600 мг/сутки и 800 мг/сутки увеличение массы тела было менее выраженным) по сравне­нию с 3,7% пациентов в группе плацебо.

В 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации лития с кветиапином с пролонгированным высвобождением в сравнении с кветиапином с пролонгированным высвобождением и плацебо у взрослых пациентов с острой манией было показано, что при комбинации кветиапина с пролонгированным высвобождением с литием наблюда­лось больше нежелательных реакций, чем при его применении с плацебо (63% и 48%).

Оценка безопасности лечения выявила более высокую, частоту, развития экстрапирамидных симптомов (16,8% при комбинации кветиапина с пролонгированным высвобождением с литием и 6,6% при его применении с плацебо). Тремор, как наиболее ча­стое проявление экстрапирамидных симптомов, встречался у 15,6% пациентов, полу­чавших комбинированную терапию и у 4,9% пациентов, получавших кветиапин с про­лонгированным высвобождением и плацебо. Аналогичным образом, сопливость чаще наблюдалась в группе, получавшей комбинированное лечение (12,7% и 5,5%). К концу лечения у большего количества пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось увеличение массы тела, по сравнению с пациентами, получавшими кве­тиапин с пролонгированным высвобождением и плацебо (>7% и 4,7%).

Более длительные, клинические исследования по профилактике рецидивов имели от­ крытый период, продолжительностью от 4 до 36 недель, во время которого пациенты получали кветиапин. После отмены кветиапина больные были рандомизированы в группы плацебо и кветиапина. У пациентов, рандомизированных в группу кветиапина, среднее увеличение массы тела в открытом периоде исследования составляло 2,56 кг, а к 48 неделе периода рандомизации среднее увеличение массы тела составляло 3,22 кг, по сравнению с открытым периодом. У пациентов, рандомизированных в группу пла­цебо, среднее увеличение массы тела в открытом периоде исследования составляло 2,39 кг, а к 48 неделе периода рандомизации среднее увеличение массы тела составляло 0,89 кг, по сравнению с открытым периодом.

В плацебо-контролируемых исследованиях пожилых пациентов с психозами, обуслов­ленными деменцией, частота цереброваскулярных побочных происше­ствий /100 пациенто-лет у пациентов, получавших кветиапин, не превышала таковую, наблюдавшуюся в группе плацебо.

Во всех краткосрочных клинических исследованиях с монотерапией у пациентов, с количеством нейтрофилов в исходном состоянии ≥1,5 × 10⁹/л, частота по крайней мере однократного эпизода понижения количества нейтрофилов до < 1,5 × 10⁹/л составляла 1,9% у больных, получавших кветиапин, по сравнению с 1,5% в группе плацебо. Часто­ та понижения количества нейтрофилов до интервала >0,5-<1,0 × 10⁹/л была сходной (0,2%) в группах кветиапина и плацебо. Во всех клинических исследованиях (плацебо-контролируемых, открытых и исследований с действующим препаратом сравнения) у пациентов с количеством нейтрофилов в исходном состоянии ≥1,5 × 10⁹/л частота по крайней мере одного случая снижения количества нейтрофилов до < 1,5 × 10⁹/л соста­вила 2,9%, а частота снижения количества нейтрофилов до уровня < 0,5 × 10⁹/л соста­вила 0,21% у лиц, получавших кветиапин.

Применение кветиапина сопровождалось дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы. Частота изменения уровней тиреотропного гормона составила 3,2% для кветиапина и 2,7% для плацебо. Частота реципрокных, потенциально клини­ чески значимых изменений уровней гормонов ТЗ, Т4 и ТТГ наблюдалась редко, и наблюдаемые изменения уровня гормонов щитовидной железы не были связаны кли­нически с симптоматическим гипотиреозом.

Снижение уровней общего и свободного Т4 было наиболее выраженным в течение первых шести недель лечения кветиапином, без дальнейшего снижения в течение дли­ тельного лечения. Примерно в 2/3 случаев отмена кветиапина сопровождалась восстановлением уровня общего и свободного Т4, независимо от продолжительности лече­ния.

Катаракта/ помутнение хрусталика

В клиническом исследовании по оценке катарактогенного потенциала кветиапина (200-800 мг/день), по сравнению с рисперидоном (2-8 мг/день) у пациентов, принимавших данное лекарственные средство в течение не менее 21 месяца с шизофренией или ши­зоаффективными расстройствами, процент пациентов с помутнением хрусталика в группе, получавшей кветиапин (4%), не превышал частоту, наблюдаемую у пациентов, получавших рисперидон (10%).

Дети и подростки

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность кветиапина исследовались в 3-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании лечения мании (т=284 пациента из США в возрасте от 10 до 17 лет). Около 45% пациентов имели дополнительный диагноз СДВГ (синдром дефицита концентрации внимания с гиперактивностью). Кроме того, было проведено 6-недельное плацебо-коптролируемое клиническое исследование лечения шизофрении (222 пациента в возрасте 13-17 лет), из обоих исследований были исклю­чены пациенты с известным отсутствием ответа на лечение кветиапином. Лечение кве­тиапином было начато с дозы 50 мг/день, а на второй день доза повышалась до 100 мг/сутки с последующим ее повышением по 100 мг/сутки за 2-3 приема в день до достижения целевых доз (мания 400-600 мг/сутки, шизофрения 400-800 мг/сутки).

В клиническом исследовании мании разница в среднем значении наименьших квадра­тов по сравнению с исходным уровнем общего балла шкалы YMRS (активное вещество минус плацебо) составляло 5,21 для кветиапина 400 мг/сутки и 6,56 для кветиапина 600 мг/сутки. Частота ответа (улучшение YMRS > 50%) составила 64% для кветиапина 400 мг / день, 5 8% для 600 мг / день и 3 7% в группе плацебо.

В клиническом исследовании шизофрении разница в среднем значении наименьших квадратов по сравнению с исходным состоянием по общему количеству баллов шкалы PANSS (активное вещество минус плацебо) составило 8,16 для кветиапина 400 мг/сутки и 9,29 для кветиапина 800 мг/сутки. Ни низкая (400 мг), ни высокая (800 мг) доза кветиапина не имели преимуществ, по сравнению с плацебо, в отношении процента пациентов, реагирующих на терапию (что определялось как > 30%-ное сни­жение от исходного уровня в общем балле PANSS). Как при мании, так и при шизофрении, при более высоких дозах препарата наблюдалось меньшее количество боль­ных, реагирующих на лечение.

В третьем краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании эффективность мо­нотерапии кветиапином с пролонгированным высвобождением у детей и подростков (от 10 до 17 лет) с биполярной депрессией не была установлена.

Отсутствуют данные по эффективности поддерживающей терапии или профилактике в данной возрастной группе.

В кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, приведен­ных выше, частота экстрапирамидных симптомов в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, составляла 12,9% и 5,3% в исследовании шизофрении, 3,6% и 1,1% в исследовании мании при биполярных расстройствах и 1,1% и 0% в исследовании депрессии при биполярных расстройствах. Частота увеличения массы тела >7% от исходной массы тела в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, со­ставляла 17% и 2,5% в исследовании шизофрении и мании при биполярных расстрой­ствах и 13,7% и 6,8% в исследовании депрессии при биполярных расстройствах. Часто­та суицида в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, составляла 1,4% и 1,3% в исследовании шизофрении, 1,0% и 0%% в исследовании мании при би­полярных расстройствах и 1,1% и 0% в исследовании депрессии при биполярных рас­стройствах. В продленном исследовании в фазе дальнейшего наблюдения за пациентами с биполярной депрессией сообщалось о двух дополнительных случаях суицида двух пациентов, один из которых получал кветиапин.

Долгосрочная безопасность

Краткосрочные клинические испытания (380 пациентов) были продолжены открытыми исследованиями длительностью 26 недель с вариабельными дозами кветиапина от 400 мг/сутки до 800 мг/сутки, в результате которых были получены дополнительные данные по безопасности. У детей и подростков наблюдалось повышение артериального давления. Повышенный аппетит, экстрапирамидные симптомы и повышение уровня пролактина в сыворотке чаще отмечались у детей и подростков, чем у взрослых (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»).

При корригировании к нормальному росту в течение длительного времени, увеличение массы тела, по крайней мере, в 0,5 от стандартного отклонения индекса массы тела (BMI), по сравнению с исходным состоянием, рассматривалось как клинически значи­мое изменение. У 18,3% пациентов, получавших кветиапин в течение 26 недель, изме­нения массы тела соответствовали данному критерию.

Кветиапин хорошо всасывается и интенсивно метаболизируется при пероральном приеме. Прием пищи не оказывает значительного влияния на биодоступность кветиапина. Максимальные молярные концентрации активного метаболита норкветиапина в равновесном состоянии составляют 35% от наблюдаемых концентрация для кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина носит линейный характер в терапевтическом диапазоне доз.

Кветиапин примерно на 83% связывается с белками плазмы крови.

Кветиапин активно метаболизируется печенью; после введения, меченного радиоактивным изотопом, кветиапина на долю исходного препарата приходилось менее 5% от неизмененного связанного с препаратом материала в моче и кале. Исследования in vitro установили, что CYP3A4 является первичным ферментом, который отвечает за метаболизм кветиапина, опосредованный цитохромом P450. Норкветиапин образуется в первую очередь и выводится посредством CYP3A4.

Примерно 73% радиоактивности выводилось с мочой и 21% с калом.

In vitro было обнаружено, что кветиапин и ряд его метаболитов (включая норкветиапин) являются слабыми ингибиторами активности цитохрома человека Р450 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Ингибирование CYP in vitro было отмечено лишь при концентрациях, которые в 5−50 раз превышали концентрации у человека при назначении препарата в дозовом диапазоне от 300 до 800 мг/день. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохром P450-опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов. В исследованиях, проведенных на животных, показано, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома P450. Однако, по данным исследования специфического взаимодействия у пациентов с психозом после введения кветиапина не было отмечено увеличения активности цитохрома P450.

Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет приблизительно 7 и 12 часов соответственно. Кветиапин подвергается активному метаболизму, при этом менее 5% кветиапина и активного метаболита норкветиапина выводится в неизменном виде.

Особые группы пациентов

Пол

Кинетика кветиапина не отличается у мужчин и женщин.

Лица пожилого возраста

Средний клиренс кветиапина у пожилых лиц примерно на 30%−50% ниже, чем у взрослых в возрасте 18−65 лет.

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м²) средний клиренс кветиапина снижен примерно на 25%, однако индивидуальные значения варьируются в рамках диапазона, характерного для здоровых лиц.

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью (стабильный алкогольный цирроз), по сравнению со здоровыми испытуемыми, имели на 25% сниженный клиренс кветиапина после перорального введения. Так как кветиапин метаболизируется в печени, у пациентов с нарушениями функции печени ожидается повышение уровня кветиапина в плазме. У таких пациентов может возникнуть необходимость уменьшения дозы (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

На основании фармакокинетических данных, собранных у 9 детей в возрасте от 9 до 12 лет и у 12 подростков, которые получали кветиапин в дозе 400 мг 2 раза в сутки и находились в равновесном состоянии, было установлено, что уровни исходного вещества (кветиапина) в плазме после дозовой нормализации у детей и подростков возрасте от 10 до 17 лет в принципе были похожи на таковые, определяемые у взрослых. Однако следует отметить, что величина C_max была в верхней части интервала концентраций, наблюдаемых у взрослых. Величины AUC и C_max для активного метаболита норкветиапина были выше как у детей (от 10 до 12 лет) соответственно на 62% и 49%, так и у подростков (13−17лет) соответственно на 28% и 14%, по сравнению со взрослыми.

В серии генотоксических исследований in vitro и in vivo доказательств генотоксичности не обнаружено. У лабораторных животных при уровнях воздействия, достижимых в клинических условиях, были обнаружены следующие отклонения, которые еще не были подтверждены длительными клиническими испытаниями:

У крыс наблюдалось отложение пигмента в щитовидной железе. У яванских макак обнаружена гипертрофия фолликулярных клеток щитовидной железы, снижение в плазме уровня ТЗ, снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов и лейкоцитов. У собак зарегистрированы случаи помутнения хрусталика и катаракты (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

В исследовании эмбриофетальной токсичности у кроликов было выявлено увеличение количества измененных суставов запястья/предплечья. Эти изменения возникали в случае наличия явных материнских эффектов, таких как меньшая прибавка массы тела. Эти эффекты возникали при введении матери доз подобных или немного превышающих таковые у людей при максимальной терапевтической дозе. Актуальность этих данных для человека неизвестна.

В исследовании фертильности на крысах было замечено незначительное снижение оплодотворяющей способности и псевдобеременности, длительные периоды диэструса, увеличение прекоитального интервала и снижение частоты беременностей. Эти эффекты связаны с повышенным уровнем пролактина и не имеют непосредственного отношения к людям из-за различий видов гормонального контроля размножения.

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кальция гидрофосфат дигидрат, цел­люлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон (К29/32), магния стеарат;

состав оболочки:

• для дозировки 25 мг (опадрай розовый 03В84929): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172);
• для дозировки 100 мг (опадрай жёлтый 03В82923): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400, железа оксид желтый (Е 172);
• для дозировок 200 мг и 300 мг (опадрай белый 03В28796): гипромеллоза, титана диок­ сид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400.

Неприменимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°С.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПВДХ.

По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

По рецепту.

ООО «Белалек», Республика Беларусь

222223, Минская область, Смолевичский район,

Китайско-Белорусский индустриальный парк «Великий камень»;

тел.: +375447777701

e-mail: info@belalek.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)
Дата первой регистрации: 24 июля 2018

Белалек

КЬЮПИНЕКС, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: кветиапин.

• Кьюпинекс, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат − 7,5 мг.

• Кьюпинекс, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат — 30 мг.

• Кьюпинекс, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат -60 мг.

• Кьюпинекс, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат -90 мг.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Кьюпинекс, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки розового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «44» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «55» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «56» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки от белого до почти белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «45» с одной стороны и «I» с другой стороны.

• Лечение шизофрении.
• Лечение биполярных расстройств:
  • лечение умеренных или тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • лечение больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • профилактика развития повторных эпизодов заболевания у пациентов, у которых кветиапин был эффективным при лечении маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов.

Режим дозирования

Для каждого показания существуют разные схемы дозирования. Поэтому необходимо обеспечивать пациентам поступление четкой и понятной им информации о дозах и режиме приема, соответствующих их состоянию.

Взрослые

Лечение шизофрении

Для лечения шизофрении кветиапин назначается два раза в сутки.

Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день),  200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня дозу титруют до достижения обычной эффективной дозы, составляющей от 300 до 450 мг/сут .

В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно изменить в пределах от 150 мг до 750 мг в сутки.

Лечение маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве

Для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, кветиапин следует назначать два раза в сутки. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейший подбор дозы до 800 мг в сутки к 6-му дню возможен с повышением не более чем по 200 мг в сутки. В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно изменить в пределах от 200 мг до 800 мг в сутки. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг в сутки.

Лечение больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Таблетки следует принимать один раз в день, перед сном.

Суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня рекомендуемая эффективная суточная доза кветиапина составляет 300 мг.

В клинических испытаниях не наблюдалось никаких дополнительных преимуществ у пациентов, получавших 600 мг по сравнению с теми, кто получал 300 мг (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). У отдельных пациентов (индивидуально) может быть более эффективной доза 600 мг. Дозы, превышающие 300 мг, должны назначаться врачами, имеющими опыт лечения биполярных расстройств. Как показали клинические исследования, у отдельных пациентов в случае возникновения толерантности следует рассмотреть возможность снижения дозы до 200 мг.

Профилактика развития повторных эпизодов биполярных расстройств

У пациентов, у которых кветиапин был эффективным при лечении острого биполярного расстройства, терапию следует продолжать в той же дозе. После этого, в зависимости от результатов лечения и переносимости у каждого пациента, можно назначать суточные дозы от 300 мг до 800 мг в сутки, разбив их на два приема. Важно отметить, что для поддерживающей терапии следует использовать наименьшую эффективную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Как и в случае с другими антипсихотиками, кветиапин у пожилых людей следует использовать с осторожностью, особенно в начале лечения. Скорость титрования и ежедневная терапевтическая доза у этой категории пациентов должны быть меньше, чем у более молодых пациентов, в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости лекарственного препарата. Средний плазменный клиренс кветиапина у пожилых пациентов ниже на 30−50% по сравнению с более молодыми пациентами. Эффективность и безопасность кветиапина у пациентов старше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства не оценивались.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости изменять дозу кветиапина у этих пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени. Поэтому при диагностированном нарушении функции печени кветиапин следует применять с осторожностью, особенно в начале курса лечения. Пациентам с диагнозом нарушения функции печени рекомендуется начинать лечение с дозы 25 мг в сутки. Дозу следует повышать ежедневно по 25−50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

Дети

Кветиапин не показан детям и подросткам младше 18 лет, из-за отсутствия данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. Данные клинических исследований с контролем плацебо приводятся в разделах «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Нежелательные реакции», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства».

Способ применения

Препарат для приема внутрь.

Лекарственный препарат Кьюпинекс можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Гиперчувствительность к лекарственному препарату Кьюпинекс или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Одновременный прием ингибиторов цитохрома P450 3A4, например, ингибиторов ВИЧ-протеазы, азоловых противогрибковых лекарственных препаратов, эритромицина, кларитромицина и нефазодона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Так как кветиапин имеет несколько показаний к применению, следует учитывать его профиль безопасности по отношению к диагнозу каждого пациента и дозировки лекарственного препарата.

Дети

Кветиапин не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет из-за отсутствия данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. В клинических исследованиях с кветиапином было установлено, что кроме известного профиля безопасности, установленного у взрослых (см раздел «Нежелательные реакции»), некоторые побочные эффекты встречались с более высокой частотой у детей и подростков, по сравнению со взрослыми пациентами (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке и экстрапирамидные симптомы), а один побочный эффект ранее не наблюдался в клинических исследованиях у взрослых (повышение артериального давления). У детей и подростков также отмечались изменения результатов анализа функции щитовидной железы.

Кроме того, исследование влияния долгосрочного применения кветиапина на рост и развитие не превышало 26 недель. Также неизвестно влияние долгосрочного использования кветиапина на когнитивную функцию и поведение.

В исследованиях с контролем плацебо с участием детей и подростков, страдающих шизофренией или манией при биполярном расстройстве, было показано, что кветиапин, по сравнению с плацебо, повышал частоту экстрапирамидных симптомов.

Суицид, суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния

Депрессии при биполярном расстройстве сопровождаются повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и риска суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Так как улучшение может не наступить в первые недели лечения кветиапином, а возможно и более длительного периода, пациентов следует тщательно наблюдать до наступления улучшения. Клинический опыт показывает, что суицидальный риск может повыситься на раннем этапе улучшения состояния.

Кроме того, клиницисты должны учитывать возможный риск суицида после внезапной отмены кветиапина, что обусловлено известными факторами риска заболевания, которое лечили кветиапином.

Другие психиатрические расстройства, при которых назначается кветиапин, могут также повышать риск суицида. Более того, эти расстройства могут быть коморбидными с большим депрессивным эпизодом. Таким образом, при лечении пациентов с другими психиатрическими расстройствами следует соблюдать такие же меры предосторожности, как и при лечении пациентов с большим депрессивным эпизодом.

Пациенты с суицидальными идеями или поведением в анамнезе, а также лица с выраженными суицидальными идеями, до начала лечения относятся к группе повышенного риска с точки зрения суицидальных идей и попыток самоубийства и, таким образом, должны тщательно контролироваться по ходу лечения. Мета-анализ клинических исследований антидепрессантов с контролем плацебо с участием взрослых пациентов с психиатрическими расстройствами выявил повышенный риск суицидального поведения при сравнении групп пациентов, получавших антидепрессанты, по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте младше 25 лет.

На ранних этапах лечения, а также после изменения дозы лекарственного препарата пациенты, в особенности лица, относящиеся к группе риска, должны находиться под тщательным контролем.

Пациентов (а также лиц, осуществляющих уход за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения на предмет клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычных изменений в поведении, а также о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении данных симптомов.

В более кратковременных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях пациентов с большим депрессивным эпизодом при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск событий, связанных с самоубийством у молодых взрослых пациентов младше 25 лет, получавших кветиапин, по сравнению с лицами, получавшими плацебо (3,0% и 0% соответственно). Ретроспективное популяционное исследование кветиапина для лечения пациентов с большим депрессивным эпизодом выявило повышенный риск нанесения самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 25 до 64 лет, у которых в анамнезе отсутствовала склонность к нанесению самоповреждений при применении кветиапина или других антидепрессантов.

Риск развития метаболических нарушений

На основании наблюдавшегося в клинических исследованиях риска ухудшения метаболического профиля, включая изменение массы тела, изменение содержания липидов и глюкозы крови (гипергликемии), метаболические параметры следует контролировать в начале лечения, а изменение этих параметров следует регулярно проверять по ходу лечения. Ухудшение этих параметров следует корректировать, исходя из клинической необходимости (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Экстрапирамидные расстройства

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях лечения депрессивных эпизодов при биполярных расстройствах частота развития экстрапирамидных симптомов в группе, получавшей кветиапин была выше, чем в группе плацебо (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Применение кветиапина было связано с развитием акатизии, при которой наблюдаются субъективно неприятное беспокойство и потребность в движении в сочетании с неспособностью спокойно сидеть или стоять. Обычно она развивается в течение первых недель лечения. У пациентов с такими симптомами повышение дозы может причинить им вред.

Поздняя дискинезия

В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены кветиапина. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или впервые развиться после отмены лекарственного препарата (см. разделы «Нежелательные реакции»).

Сонливость и головокружение

Была выявлена связь между применением кветиапина и сонливостью или связанными с ней симптомами, например, седацией (см. раздел «Нежелательные реакции»). В клинических исследованиях с участием пациентов с биполярной депрессией эти симптомы развивались в течение первых трех дней лечения, а их интенсивность была, в основном, умеренной-средней степени. Пациентам с биполярными нарушениями, у которых развивается выраженная, тяжелая сонливость, может быть необходим более частый контакт с врачом на протяжении по крайней мере 2 недель после наступления сонливости.

Ортостатическая гипотензния

Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию и связанное с ней головокружение (см. раздел «Нежелательные реакции»), особенно в начальном периоде уточнения дозы; это чаще происходит у пожилых, чем у молодых пациентов. Это может повысить риск случайных падений, особенно у пожилых пациентов, по сравнению, с более молодыми. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется понижение дозы или более медленная индивидуальная подборка дозы. Таким образом, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность, прежде чем они установят действие препарата на свой организм.

Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно на начальном этапе подбора дозы; в этом случае нужно учесть необходимость снижения или более плавного подбора дозы.

Синдром апноэ во сне

Сообщалось о синдроме апноэ во сне у пациентов, принимавших кветиапин. У пациентов, принимающих депрессанты центральной нервной системы, имеющих в анамнезе апноэ, или пациентов с высоким риском развития апноэ (пациенты с избыточным весом, ожирением или мужчины), кветиапин следует назначать с осторожностью.

Эпилептические припадки

В контролируемых клинических исследованиях не обнаружено различий в частоте эпилептических припадков у пациентов, получающих кветиапин или плацебо. Как и другие антипсихотические лекарственные препараты, кветиапин требует осторожности при лечении пациентов, имеющих эпилептические припадки в анамнезе, либо при состояниях, потенциально понижающих порог судорожной готовности (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗМС)

Развитие злокачественного нейролептического синдрома связано с применением антипсихотическиих лекарственных препаратов, в том числе и кветиапина (см. раздел «Нежелательные реакции»). К его клиническим проявлениям относятся повышение температуры, изменение психического состояния, ригидность мышц, нестабильность вегетативных функций (непостоянные уровни частоты сердечных сокращений и артериального давления, потливость, аритмия), а также повышение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях кветиапин следует отменить и назначить соответствующую лекарственную терапию.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

В клинических исследованиях с кветиапином развитие тяжелой нейтропении (количество нейтрофильных гранулоцитов <0,5×10⁹/л) наблюдалось нечасто. В большинстве случаев тяжелая нейтропения развивалась в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином и не была дозозависимой. В постмаркетинговом периоде было показано, что после отмены кветиапина лейкопения и/или нейтропения проходила. Возможными факторами риска являются: существующее пониженное количество лейкоцитов и вызванная лекарственными препаратами нейтропения в анамнезе. Кветиапин следует отменить при количестве нейтрофилов <1×10⁹/л. Пациентов следует наблюдать по поводу развития признаков и симптомов инфекций и контролировать количество нейтрофилов крови (до достижения 1,5×10⁹/л) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Возможность развития нейтропении следует учитывать у пациентов с инфекцией или лихорадкой, в особенности при отсутствии предрасполагающих факторов, что требует соответствующего лечения.

Пациентов необходимо проинструктировать о том, что при появлении симптомов агранулоцитоза или инфекции (например, лихорадки, слабости, летаргии, боли в горле) необходимо незамедлительно обратиться к врачу. У таких пациентов необходимо незамедлительно контролировать число лейкоцитов и нейтрофилов.

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренное и сильное сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это вносит вклад в побочное действие, вызванное антихолинергическим эффектом, когда кветиапин используется в рекомендуемых дозах при одновременном использовании с другими препаратами, обладающими антихолинергическими эффектами, и при передозировке.

Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих препараты, которые имеют антихолинергический (мускариновый) эффект. Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов с задержкой мочи или задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гипертрофией предстательной железы, непроходимостью кишечника или связанных состояний, повышенного внутриглазного давления или узкоугольной глаукомы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия», «Нежелательные реакции», «Передозировка» и «Фармакодинамические свойства»).

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия».

Применение кветиапина одновременно с сильным индуктором печеночных ферментов, например, карбамазепином или фенитоином, значительно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность лечения этим лекарственным средством. У пациентов, получающих индукторы печеночных ферментов, начало использования кветиапина возможно только в том случае, когда врач сочтет, что полезные эффекты кветиапина перевешивают риск отмены индуктора печеночных ферментов. Важно, чтобы любое изменение дозировки индуктора было постепенным, и при необходимости его следует заменять неиндуцирующим лекарственным средством, например, вальпроатом натрия.

Масса тела

У пациентов, получавших кветиапин, наблюдалось увеличение массы тела. Этих пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с имеющимися клиническими руководствами по применению антипсихотических препаратов (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Гипергликемия

В редких случаях во время применения кветиапина наблюдалась гипергликемия или обострение ранее существовавшего диабета, иногда сопровождавшегося кетоацидозом, комой, а в некоторых случаях со смертельным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). В некоторых случаях наблюдалось увеличение массы тела, что могло служить предрасполагающим фактором. Рекомендуется надлежащее клиническое наблюдение таких пациентов в соответствии с руководствами по применению антипсихотических препаратов. Пациентов, получающих любые антипсихотические лекарственные средства, в том числе и кветиапин, следует наблюдать по поводу развития признаков и симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия, слабость), а у пациентов с сахарным диабетом или относящихся к группе риска диабета, следует регулярно проверять по поводу ухудшения контроля уровня глюкозы в крови.

Липиды

В клинических исследованиях с кветиапином наблюдалось повышение уровня триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП, а также понижение ЛПВП (см. раздел «Нежелательные реакции»). Следует применять соответствующие меры для лечения изменений липидного профиля.

Удлинение интервала QT

В клинических испытаниях, в ходе которых лекарственное средство использовалось в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, применение кветиапина не было связано с постоянным удлинением интервала QT. Однако, в постмаркетинговых исследованиях удлинение интервала QT наблюдалось в терапевтических дозах (см. раздел «Нежелательные реакции») и при передозировке (см. разделы «Передозировка»). Так же, как и при назначении других антипсихотических лекарственных средств, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при сочетании кветиапина с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT (включая другие антипсихотические лекарственные средства), особенно у пожилых пациентов, пациентов с врожденным удлиненным QT синдромом, сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, гипокалиемией, гипомагнезиемией и у пациентов, у которых в семейном анамнезе наблюдалось удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Кардиомиопатия и миокардит

В ходе клинических испытаний и в постмаркетиноговом периоде были зафиксированы случаи кардиомиопатии и миокардита, однако, связь с приемом кветиапина не была подтверждена (см. раздел «Нежелательные реакции»). Назначать кветиапин пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует с осторожностью.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении кветиапина очень редко сообщалось о развитии тяжёлых нежелательных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть жизнеугрожающими или фатальными.

Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно проявляются в виде комбинаций следующих симптомов: обширная кожная сыпь или эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти тяжелые кожные реакции, следует немедленно отменить кветиапин и рассмотреть альтернативное лечение.

Реакции внезапной отмены

Симптомы острой отмены, в том числе тошнота, рвота и бессонница, головная боль, понос, головокружение и раздражительность описаны после резкой отмены кветиапина. Возможны рецидивы симптомов психоза и появление расстройств, связанных с непроизвольными движениями (акатизия, дистония и дискинезия). Поэтому в случае необходимости прекращения приема лекарственного препарата рекомендуется постепенное (по крайней мере в течение 1−2 недель) снижение дозы (см. разделы «Нежелательные реакции»).

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не разрешен к применению у пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Приблизительно 3-кратное повышение риска нежелательных явлений в мозговом кровообращении отмечено в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в популяции с деменцией в случае применения некоторых атипичных антипсихотиков. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск нельзя исключить также и в случае применения других антипсихотиков или в других популяциях пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях с применением кветиапина в пересчете на 100 пациенто-лет частота цереброваскулярных нежелательных явлений в группе, получавшей кветиапин, не превосходила таковую в группе плацебо. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих факторы риска инсульта.

При мета-анализе атипичных антипсихотических средств обнаружено, что пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, имеют повышенный риск смерти по сравнению с группой плацебо.

Однако в двух 10 -недельных плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина в той же популяции пациентов (n=710; средний возраст 85 лет, в пределах 56−99 лет) смертность в группе, получавшей кветиапин, составила 5,5% против 3,2% в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали от многих причин, которые можно было предвидеть в данной популяции. Эти данные не позволяют установить причинную связь между применением кветиапина и смертью у пожилых пациентов с деменцией.

Пожилые пациенты с болезнью Паркинсона (БП) и паркинсонизмом

Ретроспективное популяционное исследование кветиапина для лечения пациентов с большим депрессивным расстройством выявило повышенный риск смерти на фоне лечения кветиапином у пациентов старше 65 лет. Эта взаимосвязь не прослеживалась, когда из исследования были исключены пациенты с БП. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пожилым пациентам с БП.

Дисфагия

При применении кветиапина наблюдались дисфагия (см. раздел «Нежелательные реакции») и аспирация. Несмотря на то, что причинная связь с развитием аспирационной пневмонии не установлена, при применении кветиапина следует соблюдать осторожность у пациентов, относящихся к группе риска развития аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор является фактором риска возникновения кишечной непроходимости. Зафиксированы такие побочные эффекты кветиапина как запор и кишечная непроходимость (см. раздел «Нежелательные реакции»), включая смертельные случаи у пациентов с высоким риском кишечной непроходимости, обусловленные сопутствующей терапией другими препаратами и/или невозможностью сообщить о симптомах запора.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Случаи ВТЭ наблюдались при применении антипсихотических лекарственных препаратов. В связи с тем, что пациенты, получающие антипсихотики, часто имеют приобретенные факторы риска ВТЭ, их следует выявлять до и во время лечения кветиапином.

Панкреатит

Панкреатит наблюдался как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде. Несмотря на то, что в постмаркетинговом периоде не во всех случаях были выявлены факторы риска, у многих пациентов имелись факторы, на фоне которых может развиться панкреатит: повышение уровня триглицеридов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»), желчные камни и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Имеется немного данных о введении кветиапина в сочетании с дивалпроексом или литием при умеренных или тяжелых эпизодах мании. Однако комбинированная терапия хорошо переносилась (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Эти данные выявили аддитивный эффект на 3-й неделе.

Лекарственный препарат содержит лактозу

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Лекарственный препарат содержит натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

Неправильное использование и злоупотребление

Сообщалось о случаях неправильного использования и злоупотребления лекарственным препаратом. Необходимо соблюдать осторожность при назначении лекарственного препарата лицам с алкогольной и наркотической зависимостью или случаями злоупотребления лекарственными препаратами.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении лекарственного препарата Кьюпинекс с другими препаратами, воздействующими на центральную нервную систему, а также с алкоголем.

Необходима осторожность при лечении пациентов, совместно получающих другие «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Изофермент цитохрома P450 (CYP) 3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома P450. Совместное назначение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом — ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению площади под кривой «концентрация — время» (AUC) кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное назначение кветиапина и ингибиторов цитохрома CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

Назначение кветиапина в различной дозировке до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии кветиапином.

Совместное назначение кветиапина с фенитоином — другим индуктором микросомальной системы печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Назначение кветиапина пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты, например, препаратами вальпроевой кислоты (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими лекарственными средствами — рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении кветиапина.

В 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации лития и кветиапина с пролонгированным высвобождением в сравнении с комбинацией кветиапина с пролонгированным высвобождением и плацебо у взрослых пациентов с острой манией экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности тремор), сонливость и увеличение массы тела наблюдались чаще в группе, где литий принимался совместно с кветиапином, по сравнению с группой кветиапина и плацебо (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Фармакокинетика вальпроата натрия и кветиапина не изменилась в клинически значимой степени при их одновременном применении. В ретроспективном клиническом исследовании детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба препарата, в группе пациентов, получавших оба препарата, была выявлена повышенная частота развития лейкопении и нейтропении, по сравнению с монотерапией.

Специальных исследований взаимодействия часто используемых сердечно-сосудистых препаратов с кветиапином не проводилось.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT.

Сообщалось о ложноположительных результатах анализа ИФА на метадон и трициклические антидепрессанты у пациентов, принимавших кветиапин. По этой причине лабораторные тесты необходимо подтверждать подходящими хроматографическими методами.

Беременность

Первый триместр

Опубликованные исследования применения кветиапина у беременных женщин (результаты для 300−1000 случаев беременности), включая отдельные сообщения и общие наблюдения, не подтверждают увеличения риска пороков развития, связанных с применением препарата. Тем не менее, на основании имеющихся данных не может быть сделан однозначный вывод о применении препарата в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Таким образом, кветиапин можно применять во время беременности в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Третий триместр

Новорожденные, матери которых во время третьего триместра беременности применяли антипсихотические средства (включая кветиапин) подвержены риску развития экстрапирамидных расстройств (ЭПР) и симптомов отмены после родов. Клинические проявления описанных выше осложнений включают: ажитацию; аномальное снижение или повышение мышечного тонуса; тремор; сонливость; тяжелое нарушение дыхания; трудности во время кормления ребенка. Таким новорожденным необходим тщательный контроль.

Лактация

В опубликованных работах было показано, что кветиапин выделяется в грудное молоко человека, однако его уровень значительно варьировался. Поэтому кормящим женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во время приема кветиапина либо прекратить терапию кветиапином после тщательного взвешивания пользы кормления для ребенка и пользы лечения для матери.

Фертильность

Влияние кветиапина на фертильность у человека не было изучено. У крыс прием кветиапина вызывал повышение уровня пролактина, однако данный опыт не относится к людям (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Вследствие влияния на центральную нервную систему кветиапин может снижать уровень бодрствования пациентов и вызывать сонливость. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует запретить пациенту управление транспортными средствами или опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально.

Самыми частыми нежелательными реакциями кветиапина (>10%) являются сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня общего холестерина (прежде всего ЛПНП) в крови, понижение уровня ЛПВП в крови, увеличение массы тела, понижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

В Таблице 1 отображены нежелательные реакции, которые связанны с терапией кветиапином. Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с систем­ но-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень ча­сто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).
Таблица 1. Нежелательные реакции

1 См. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».

2 Сонливость может возникать обычно в течение первых недель лечения и, как правило, исчезает при последующем применении кветиапина.

3 Бессимптомные подъемы (сдвиг от нормальных значений до показателей, превышающих верхнюю границу нормы более, чем в 3 раза в любое время) сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT) или гамма-ГТ наблюдались у некоторых пациентов, получавших кветиапин. Эти подъемы обычно исчезали при продолжении терапии кветиапином.

4 Как и применении других антипсихотических препаратов с α₁-адреноблокирующей активностью, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, обмороком, особенно в начальный период титрования дозы. (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

5 Расчет частоты этих нежелательных реакций проводился только на основе пострегистрационных данных.

6 Глюкоза крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или глюкоза крови не натощак ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л), по крайней мере, при одном измерении.

7 Повышение частоты дисфагии при применении кветиапина в сравнении с плацебо наблюдалось в клинических исследованиях при биполярной депрессии.

8 На основании увеличения массы тела >7% от исходного значения. Происходит преимущественно в первые недели лечения.

9 Следующие симптомы отмены наблюдались чаще всего в острых плацебо- контролируемых клинических исследованиях, исследованиях монотерапии, которые оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снизилась через 1 неделю после отмены.

10 Концентрация триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), по крайней мере, при одном измерении.

11 Концентрация холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), по крайней мере, при одном измерении. Увеличение ЛПНП-холестерина ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее изменение среди пациентов, которые имели такое повышение, составило 41,7 мг/дл (≥1,07 ммоль/л).

12 См. текст ниже.

13 Концентрация тромбоцитов ≤100×10⁹/л, по крайней мере, при однократном измерении.

14 На основании сообщений о нежелательных явлениях в клинических исследованиях повышение креатинфосфокиназы в крови не сопровождалось злокачественным нейролептическим синдромом.

15 Уровни пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пмоль/л) у лиц мужского пола; >30 мкг/л (>1304,34 пмоль/л) у лиц женского пола в любой момент.

16 Может привести к падениям.

17 Концентрация ЛПНП-холестерина: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у лиц мужского пола; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у лиц женского пола в любой момент.

18 Частота пациентов, которые имеют сдвиг интервала QTc от <450 мсек до >450 мсек с увеличением >30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях применения кветиапина среднее изменение и частота пациентов, которые имели сдвиг до клинически значимого уровня, была сходной между кветиапином и плацебо.

19 Сдвиг от >132 ммоль/л до <132 ммоль/л по крайней мере, при одном измерении.

20 Случаи суицидальных идей и суицидальных поведений сообщены во время терапии кветиапином с пролонгированным высвобождением или вскоре после прекращения лечения (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

21 См. раздел «Фармакодинамические свойства».

22 Сниженный уровень гемоглобина ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у лиц мужского пола, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у лиц женского пола, по крайней мере, при одном измерении, наблюдался у 11% пациентов, получавших кветиапин во всех исследованиях, включая открытые расширенные исследования. Для этих пациентов, среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составило 1,50 г/дл.

23 Эти сообщения часто наблюдались в условиях наличия тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или фонового заболевания сердца или заболевания дыхательной системы.

24 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в уровнях общего Тд, свободного Т4, общего Тз и свободного Тз определены как изменение <0,8 × нижнее пороговое значение нормы (пмоль/л) и сдвиг ТТГ признается при >5 мЕД/л в любое время.

25 На основании повышенной частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (>65 лет).

26 На основании изменения количества нейтрофилов от > 1,5х 109/л в исходный момент до < 0,5×10⁹/л в любое время в ходе лечения, и на основании данных по пациентам с тяжелой нейтропенией (< 0,5×10⁹/л) и инфекцией в ходе всех клинических исследований кветиапина (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

27 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в количестве эозинофилов определены как >1×10⁹ клеток/л в любое время.

28 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в числе лейкоцитов определены как ≤3×10⁹ клеток/л в любое время.

29 На основании сообщений о нежелательных явлениях в виде метаболического синдрома из всех клинических исследований по применению кветиапина.

30 У некоторых пациентов ухудшение более одного метаболического фактора: веса, глюкозы крови и липидов крови наблюдалось в клинических исследованиях (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

31 См. раздел«Фертильность, беременность и лактация».

32 Может возникнуть в начале лечения или вскоре после начала лечения и сопровожда­ется гипотензией и/или обморочным состоянием. Частота основана на сообщениях о нежелательных явлениях в виде брадикардии и связанных состояний во всех клинических исследованиях по применению кветиапина.

33 На основании данных одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиоло­гического исследования.

Есть сообщения о случаях удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, синдрома внезапной необъяснимой смерти, остановки сердца и полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении нейролептиков, их считают классовым эф­фектом.

Дети

Вышеприведенные нежелательные реакции могут также встречаться у детей и подрост­ков. Следующая таблица приводит нежелательные реакции, встречающиеся у детей и подростков в возрасте 10-17 лет с большей частотой, чем у взрослых, или отсутствую­щие у взрослых.

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто ≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Таблица 2. Нежелательные реакции у детей и подростков, связанные с терапией кве­тиапином, которые встречаются с большей частотой, чем у взрослых, или не выявлены у взрослого населения

1 Уровни пролактина (пациенты до 18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пмоль/л) у лиц мужского пола; >26 мкг/л (>1130,428 пмоль/л) у лиц женского пола в любой момент.
Менее 1% пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.

2 На основании сдвигов, превышающих клинически значимые пороговые значе­ния (приведено из критериев Национальных институтов здравоохранения) или увели­чении >20 мм рт.ст. для систолического или >10 мм рт.ст. для диастолического артери­ального давления в любое время в двух острых (3-6 недельных) плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков.

3 Примечание: Частота соответствует наблюдаемой частоте у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у де­тей и подростков, по сравнению со взрослыми.

4 См. раздел «Фармакодинамические свойства».

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

https://www.rceth.by

Симптомы

В общем, обнаруженные признаки и симптомы были следствием усиления известных фармакологических эффектов кветиапина, т.е., сонливости, седативного эффекта, тахикардии и гипотензии.

Передозировка кветиапина может вызывать удлинение интервала QT, судороги, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержку мочи, спутанность сознания, делирий и/или возбуждение, кома и смерть. У пациентов с имеющимися тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями риск развития эффектов передозировки может повышаться (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Лечение

Специфический антидот кветиапина отсутствует. При тяжелой интоксикации следует всегда учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется интенсивная терапия, в том числе обеспечение проходимости дыхательных путей пациента, обеспечение достаточной оксигенации и вентиляции, мониторирование и поддержка сердечно-сосудистых функций.

В литературе имеются данные, что пациентам с делирием и возбуждением, а также явным антихолинергическим синдромом можно назначать физостигмин в дозе 1−2 мг при постоянном контроле ЭКГ. Однако этот способ не рекомендуется в качестве стандартной терапии из-за потенциального отрицательного эффекта физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать в случаях отсутствия на ЭКГ каких-либо отклонений от нормы. Не используйте физостигмин при нарушении сердечного ритма, блокады или расширении комплекса QRS.

Возможности предотвращения всасывания при передозиревке не изучались, все же при тяжелых интоксикациях можно провести промывание желудка и назначить активированный уголь.

Необходимо адекватное лечение устойчивой гипотонии, развивающейся при передозировке кветиапином с помощью внутривенных инфузий и симпатомиметиков (при этом не следует применять адреналин и допамин, так как на фоне альфа-блокады, вызванной кветиапином, бета-стимуляция утяжеляет гипотензию).

Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг следует продолжать до выздоровления пациента.

Фармакотерапевтическая группа: Антипсихотические средства, диазепины, оксазепины и тиазепины и оксепины.

Код ATX: N05AH04.

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кве­тиапин, также как и его активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с рядом рецепторов нейротрансмиттеров головного мозга.

Кветиапин и норкветиапин обладают сродством к серотониновым (5-НТ2) и допамино­вым (D₁ и D₂) рецепторам головного мозга.

Антипсихотические и редкие экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПЭ) кветиапина, по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами, предположительно свя­заны с комбинацией антагонистического действия на рецепторы с более выраженным сродством к 5-НТ2-рецепторам, чем к D₂-рецепторам. Кветиапин и норкветиапин не обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам, но обладают высоким срод­ством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам, умеренным сродством к α₂-адренорецепторам и сродством от умеренной до выраженной степени к некоторым мускариновым рецепторам. Угнетение транспортера норэпинефрина (NET) и частичное агонистическое действие норкветиапина на 5-НТ1А также может определять терапев­тическую эффективность кветиапина в качестве антидепрессанта.

Фармакодинамические эффекты

Активность кветиапина показана в тестах на антипсихотическое действие (например, в тесте условного избегания). Как в функциональных, так и в электрофизиологических исследованиях было установлено, что кветиапин блокирует эффект агонистов допами­на, повышает концентрацию продуктов метаболизма допамина, что является нейрохи­мическим индексом блокады рецепторов D₂.

Исследования на животных, предпринятые для выявления возможных экстрапирамидных симптомов, выявили атипичный профиль по сравнению с типичными антипсихо­тическими лекарственными препаратами. Даже при длительном применении отсут­ствовало повышение чувствительности дофаминовых рецепторов D₂. Очень слабую каталепсию отмечали при действии кветиапина при дозах, эффективно блокирующих дофаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин избирательно действует на мезолимбическую систему. Об этом свидетельствует свойство кветиапина избирательно снижать частоту разрядов мезолимбических нейронов А10, по сравнению с нигростриатными нейрона­ ми А9 (участвующими в моторной функции).

Кветиапин обладал минимальной способностью вызывать дистонию у обезьян (Cebus), сенсибилизированных нейролептиками.

Клиническая эффективность и безопасность

Шизофрения

Три плацебо-контролируемых исследования с применением различных доз кветиапина. не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.

В плацебо контролируемом исследовании, в котором изучали эффект фиксированных доз кветиапина в диапазоне от 75 до 750 мг в сутки, не выявили различий между груп­пами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.

Эффективность долгосрочного применения кветиапина для профилактики рецидивов шизофрении в слепых исследованиях не исследовалась. В открытых клинических ис­следованиях у больных шизофренией продолжение начатого лечения кветиапином эффективно поддерживало улучшение клинического состояния у больных, которые ис­ходно реагировали на начатое лечение, что указывает па определенную эффективность при долгосрочном применении.

Биполярные расстройства

В четырех плацебо-контролируемых клинических исследованиях определялась эффек­тивность доз кветиапина до 800 мг/сутки для лечения маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени тяжести, в двух клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии литием или дивалпроексом, не было различий между кветиапином и в группе плацебо по частоте возникновения экстрапирамидных симптомов или со­путствующего применения антихолинергических средств.

В двух клинических исследованиях монотерапии при лечении маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени кветиапин продемонстрировал превосходящую эффектив­ность по сравнению с плацебо в снижении маниакальных симптомов через 3 и 12 недель. Отсутствуют данные о длительном применении кветиапина, подтверждающие его эффективность в профилактике маниакальных или депрессивных эпизодов. Имеют­ся ограниченные данные о применении кветиапина в комбинации с литием или ди­валпроексом на 3-й и 6-й неделе лечения при острых маниакальных эпизодах средней или тяжелой степени. Однако комбинированная терапия была хорошо переносимой.

Результаты указывают на аддитивный эффект на 3-й неделе лечения. Второе исследо­вание не выявило эффекта на 6-й неделе лечения.

Средняя доза кветиапина на последней неделе составляла 600 мг, и примерно у 85% пациентов, реагировавших на лечение, дозный интервал составлял 400-800 мг/сутки.

В 48-недельных клинических исследованиях пациентов с депрессией средней и тяже­лой степени, сопровождающей биполярные расстройства типа I и II, было показано, что кветиапин в дозах 300 мг или 600 мг был достоверно более эффективен, чем плацебо. У пациентов наблюдалось, по крайней мере, 50%-е улучшение по общей сумме баллов по шкале MADRS. Между группами, получавшими препарат в дозах 300 мг или 600 мг, различий в эффективности лечения не наблюдалось.

В последующей фазе обоих исследований было установлено, что долгосрочное лечение депрессии, по не мании, пациентов, реагировавших на исходное лечение кветиапином в дозах 300 мг или 600 мг, было эффективным, по сравнению с плацебо.

В одном долгосрочном исследовании (до 2 лет лечения кветиапином, период средней экспозиции — 191 день) по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами кветиапин превосходил плацебо по удли­нению времени до наступления рецидива маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов у пациентов с биполярными расстройствами типа I. В группе, получавшей кветиапин, изменение настроения отмечалось в 91 случае (22,5%), но сравнению с 208 случаями (51,5%) группы плацебо и 95 случаями (26,1%) в группе, получавшей литий.

У больных, реагировавших на исходное лечение кветиапином, сравнение эффективно­сти либо продолжения терапии, либо перехода на литий, показало, что переход на пре­параты лития не удлинял времени до наступления нового рецидива изменений настро­ения.

В 2 исследованиях профилактики рецидивов, в которых комбинации кветиапина со стабилизаторами настроения у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами, было показано, что кветиапин, назначае­мый в комбинации, был более эффективен, чем монотерапия стабилизаторами настрое­ния с точки зрения продления времени до развития рецидива маниакальных, депрес­сивных или смешанных эпизодов. Риск развития рецидива уменьшался на 70%. Кве­тиапин назначался два раза в день в дозном интервале от 400 мг до 800 мг в комбина­ции с литием или вальпроатом.

В одном 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации кветиапина с ли­тием в сравнении с плацебо и кветиапином у взрослых пациентов с острой манией улучшение состояния по шкале мании Янга (YMRS) составило 2,8 баллов в обеих группах, а различие в проценте пациентов, реагировавших на лечение (определяемое как 50%-е улучшение состояния, по сравнению с исходным по шкале YMRS) составило 11% (79% в группе, получавшей литий и 68% в группе, не получавшей литий).

Результаты клинических исследований показывают, что кветиапин эффективен при лечении шизофрении и мании при назначении два раза в сутки несмотря на то, что фармакокинетическое время полувыведения составляет около 7 часов. Это подтвер­ждается данными исследования с использованием позитронно-эмиссионной томогра­фии (РЕТ), где было установлено, что при применении кветиапина занятость рецепто ров 5-НТ₂— и D₂ наблюдается в течение 12 часов. Эффективность и безопасность доз, превышающих 800 мг, не изучались.

Клиническая безопасность

В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях шизофрении и биполярной мании, совокупная частота экстрапирамидных симптомов была схожей с таковой в группе плацебо (шизофрения 7,8% для кветиапина и 8,0% для плацебо; бипо­лярная мания 11,2% для кветиапина и 11,4% для плацебо). Более высокая частота раз­вития экстрапирамидных симптомов на фоне кветиапина, по сравнению с плацебо, в краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях наблюдалась у пациентов с большим депрессивным расстройством и биполярной депрессией. В крат­косрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях депрессии при биполярных расстройствах совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 8,9% для кветиапина и 3,8% для плацебо. В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях большого депрессивного расстройства совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 5,4% для кветиапина с пролонгированным высвобождением и 3,2% для плацебо. В краткосрочных, плацебо-контролируемых кли­нических исследованиях эффекта монотерапии у пожилых пациентов с большим де­прессивным расстройством, совокупная частота экстрапирамидных симптомов состав­ляла 9,0% для кветиапина с пролонгированным высвобождением и 2,3% для плацебо.

Как при биполярной депрессии, так и при больших депрессивных эпизодах, частота индивидуальных нежелательных реакций (акатизия, экстрапирамидальные расстрой­ства, тремор, дискинезия, дистопия, беспокойство, непроизвольные мышечные сокра­щения, психомоторная гиперактивность и ригидность мышц) не превышали 4% в лю­бой группе исследования.

В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях с фиксиро­ванными дозами (от 50 мг/сутки до 800 мг/сутки) продолжительностью от 3 до 8 недель среднее увеличение массы тела у пациентов, получавших кветиапин, составляло от 0,8 кг (для дозы 50 мг/сутки) до 1,4 кг (для дозы 600 мг/сутки) (при дозе 800 мг/сутки увеличение массы тела было менее выраженным), по сравнению с 0,2 кг в группе плацебо. Увеличение массы тела более 7% у больных, получавших кветиапин, наблюда­лось у 5,3% (для дозы 50 мг/сутки) и до 15,5% (для дозы 400 мг/сутки) (в дозах 600 мг/сутки и 800 мг/сутки увеличение массы тела было менее выраженным) по сравне­нию с 3,7% пациентов в группе плацебо.

В 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации лития с кветиапином с пролонгированным высвобождением в сравнении с кветиапином с пролонгированным высвобождением и плацебо у взрослых пациентов с острой манией было показано, что при комбинации кветиапина с пролонгированным высвобождением с литием наблюда­лось больше нежелательных реакций, чем при его применении с плацебо (63% и 48%).

Оценка безопасности лечения выявила более высокую, частоту, развития экстрапирамидных симптомов (16,8% при комбинации кветиапина с пролонгированным высвобождением с литием и 6,6% при его применении с плацебо). Тремор, как наиболее ча­стое проявление экстрапирамидных симптомов, встречался у 15,6% пациентов, полу­чавших комбинированную терапию и у 4,9% пациентов, получавших кветиапин с про­лонгированным высвобождением и плацебо. Аналогичным образом, сопливость чаще наблюдалась в группе, получавшей комбинированное лечение (12,7% и 5,5%). К концу лечения у большего количества пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось увеличение массы тела, по сравнению с пациентами, получавшими кве­тиапин с пролонгированным высвобождением и плацебо (>7% и 4,7%).

Более длительные, клинические исследования по профилактике рецидивов имели от­ крытый период, продолжительностью от 4 до 36 недель, во время которого пациенты получали кветиапин. После отмены кветиапина больные были рандомизированы в группы плацебо и кветиапина. У пациентов, рандомизированных в группу кветиапина, среднее увеличение массы тела в открытом периоде исследования составляло 2,56 кг, а к 48 неделе периода рандомизации среднее увеличение массы тела составляло 3,22 кг, по сравнению с открытым периодом. У пациентов, рандомизированных в группу пла­цебо, среднее увеличение массы тела в открытом периоде исследования составляло 2,39 кг, а к 48 неделе периода рандомизации среднее увеличение массы тела составляло 0,89 кг, по сравнению с открытым периодом.

В плацебо-контролируемых исследованиях пожилых пациентов с психозами, обуслов­ленными деменцией, частота цереброваскулярных побочных происше­ствий /100 пациенто-лет у пациентов, получавших кветиапин, не превышала таковую, наблюдавшуюся в группе плацебо.

Во всех краткосрочных клинических исследованиях с монотерапией у пациентов, с количеством нейтрофилов в исходном состоянии ≥1,5 × 10⁹/л, частота по крайней мере однократного эпизода понижения количества нейтрофилов до < 1,5 × 10⁹/л составляла 1,9% у больных, получавших кветиапин, по сравнению с 1,5% в группе плацебо. Часто­ та понижения количества нейтрофилов до интервала >0,5-<1,0 × 10⁹/л была сходной (0,2%) в группах кветиапина и плацебо. Во всех клинических исследованиях (плацебо-контролируемых, открытых и исследований с действующим препаратом сравнения) у пациентов с количеством нейтрофилов в исходном состоянии ≥1,5 × 10⁹/л частота по крайней мере одного случая снижения количества нейтрофилов до < 1,5 × 10⁹/л соста­вила 2,9%, а частота снижения количества нейтрофилов до уровня < 0,5 × 10⁹/л соста­вила 0,21% у лиц, получавших кветиапин.

Применение кветиапина сопровождалось дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы. Частота изменения уровней тиреотропного гормона составила 3,2% для кветиапина и 2,7% для плацебо. Частота реципрокных, потенциально клини­ чески значимых изменений уровней гормонов ТЗ, Т4 и ТТГ наблюдалась редко, и наблюдаемые изменения уровня гормонов щитовидной железы не были связаны кли­нически с симптоматическим гипотиреозом.

Снижение уровней общего и свободного Т4 было наиболее выраженным в течение первых шести недель лечения кветиапином, без дальнейшего снижения в течение дли­ тельного лечения. Примерно в 2/3 случаев отмена кветиапина сопровождалась восстановлением уровня общего и свободного Т4, независимо от продолжительности лече­ния.

Катаракта/ помутнение хрусталика

В клиническом исследовании по оценке катарактогенного потенциала кветиапина (200-800 мг/день), по сравнению с рисперидоном (2-8 мг/день) у пациентов, принимавших данное лекарственные средство в течение не менее 21 месяца с шизофренией или ши­зоаффективными расстройствами, процент пациентов с помутнением хрусталика в группе, получавшей кветиапин (4%), не превышал частоту, наблюдаемую у пациентов, получавших рисперидон (10%).

Дети и подростки

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность кветиапина исследовались в 3-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании лечения мании (т=284 пациента из США в возрасте от 10 до 17 лет). Около 45% пациентов имели дополнительный диагноз СДВГ (синдром дефицита концентрации внимания с гиперактивностью). Кроме того, было проведено 6-недельное плацебо-коптролируемое клиническое исследование лечения шизофрении (222 пациента в возрасте 13-17 лет), из обоих исследований были исклю­чены пациенты с известным отсутствием ответа на лечение кветиапином. Лечение кве­тиапином было начато с дозы 50 мг/день, а на второй день доза повышалась до 100 мг/сутки с последующим ее повышением по 100 мг/сутки за 2-3 приема в день до достижения целевых доз (мания 400-600 мг/сутки, шизофрения 400-800 мг/сутки).

В клиническом исследовании мании разница в среднем значении наименьших квадра­тов по сравнению с исходным уровнем общего балла шкалы YMRS (активное вещество минус плацебо) составляло 5,21 для кветиапина 400 мг/сутки и 6,56 для кветиапина 600 мг/сутки. Частота ответа (улучшение YMRS > 50%) составила 64% для кветиапина 400 мг / день, 5 8% для 600 мг / день и 3 7% в группе плацебо.

В клиническом исследовании шизофрении разница в среднем значении наименьших квадратов по сравнению с исходным состоянием по общему количеству баллов шкалы PANSS (активное вещество минус плацебо) составило 8,16 для кветиапина 400 мг/сутки и 9,29 для кветиапина 800 мг/сутки. Ни низкая (400 мг), ни высокая (800 мг) доза кветиапина не имели преимуществ, по сравнению с плацебо, в отношении процента пациентов, реагирующих на терапию (что определялось как > 30%-ное сни­жение от исходного уровня в общем балле PANSS). Как при мании, так и при шизофрении, при более высоких дозах препарата наблюдалось меньшее количество боль­ных, реагирующих на лечение.

В третьем краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании эффективность мо­нотерапии кветиапином с пролонгированным высвобождением у детей и подростков (от 10 до 17 лет) с биполярной депрессией не была установлена.

Отсутствуют данные по эффективности поддерживающей терапии или профилактике в данной возрастной группе.

В кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, приведен­ных выше, частота экстрапирамидных симптомов в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, составляла 12,9% и 5,3% в исследовании шизофрении, 3,6% и 1,1% в исследовании мании при биполярных расстройствах и 1,1% и 0% в исследовании депрессии при биполярных расстройствах. Частота увеличения массы тела >7% от исходной массы тела в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, со­ставляла 17% и 2,5% в исследовании шизофрении и мании при биполярных расстрой­ствах и 13,7% и 6,8% в исследовании депрессии при биполярных расстройствах. Часто­та суицида в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, составляла 1,4% и 1,3% в исследовании шизофрении, 1,0% и 0%% в исследовании мании при би­полярных расстройствах и 1,1% и 0% в исследовании депрессии при биполярных рас­стройствах. В продленном исследовании в фазе дальнейшего наблюдения за пациентами с биполярной депрессией сообщалось о двух дополнительных случаях суицида двух пациентов, один из которых получал кветиапин.

Долгосрочная безопасность

Краткосрочные клинические испытания (380 пациентов) были продолжены открытыми исследованиями длительностью 26 недель с вариабельными дозами кветиапина от 400 мг/сутки до 800 мг/сутки, в результате которых были получены дополнительные данные по безопасности. У детей и подростков наблюдалось повышение артериального давления. Повышенный аппетит, экстрапирамидные симптомы и повышение уровня пролактина в сыворотке чаще отмечались у детей и подростков, чем у взрослых (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»).

При корригировании к нормальному росту в течение длительного времени, увеличение массы тела, по крайней мере, в 0,5 от стандартного отклонения индекса массы тела (BMI), по сравнению с исходным состоянием, рассматривалось как клинически значи­мое изменение. У 18,3% пациентов, получавших кветиапин в течение 26 недель, изме­нения массы тела соответствовали данному критерию.

Кветиапин хорошо всасывается и интенсивно метаболизируется при пероральном приеме. Прием пищи не оказывает значительного влияния на биодоступность кветиапина. Максимальные молярные концентрации активного метаболита норкветиапина в равновесном состоянии составляют 35% от наблюдаемых концентрация для кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина носит линейный характер в терапевтическом диапазоне доз.

Кветиапин примерно на 83% связывается с белками плазмы крови.

Кветиапин активно метаболизируется печенью; после введения, меченного радиоактивным изотопом, кветиапина на долю исходного препарата приходилось менее 5% от неизмененного связанного с препаратом материала в моче и кале. Исследования in vitro установили, что CYP3A4 является первичным ферментом, который отвечает за метаболизм кветиапина, опосредованный цитохромом P450. Норкветиапин образуется в первую очередь и выводится посредством CYP3A4.

Примерно 73% радиоактивности выводилось с мочой и 21% с калом.

In vitro было обнаружено, что кветиапин и ряд его метаболитов (включая норкветиапин) являются слабыми ингибиторами активности цитохрома человека Р450 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Ингибирование CYP in vitro было отмечено лишь при концентрациях, которые в 5−50 раз превышали концентрации у человека при назначении препарата в дозовом диапазоне от 300 до 800 мг/день. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохром P450-опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов. В исследованиях, проведенных на животных, показано, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома P450. Однако, по данным исследования специфического взаимодействия у пациентов с психозом после введения кветиапина не было отмечено увеличения активности цитохрома P450.

Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет приблизительно 7 и 12 часов соответственно. Кветиапин подвергается активному метаболизму, при этом менее 5% кветиапина и активного метаболита норкветиапина выводится в неизменном виде.

Особые группы пациентов

Пол

Кинетика кветиапина не отличается у мужчин и женщин.

Лица пожилого возраста

Средний клиренс кветиапина у пожилых лиц примерно на 30%−50% ниже, чем у взрослых в возрасте 18−65 лет.

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м²) средний клиренс кветиапина снижен примерно на 25%, однако индивидуальные значения варьируются в рамках диапазона, характерного для здоровых лиц.

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью (стабильный алкогольный цирроз), по сравнению со здоровыми испытуемыми, имели на 25% сниженный клиренс кветиапина после перорального введения. Так как кветиапин метаболизируется в печени, у пациентов с нарушениями функции печени ожидается повышение уровня кветиапина в плазме. У таких пациентов может возникнуть необходимость уменьшения дозы (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

На основании фармакокинетических данных, собранных у 9 детей в возрасте от 9 до 12 лет и у 12 подростков, которые получали кветиапин в дозе 400 мг 2 раза в сутки и находились в равновесном состоянии, было установлено, что уровни исходного вещества (кветиапина) в плазме после дозовой нормализации у детей и подростков возрасте от 10 до 17 лет в принципе были похожи на таковые, определяемые у взрослых. Однако следует отметить, что величина C_max была в верхней части интервала концентраций, наблюдаемых у взрослых. Величины AUC и C_max для активного метаболита норкветиапина были выше как у детей (от 10 до 12 лет) соответственно на 62% и 49%, так и у подростков (13−17лет) соответственно на 28% и 14%, по сравнению со взрослыми.

В серии генотоксических исследований in vitro и in vivo доказательств генотоксичности не обнаружено. У лабораторных животных при уровнях воздействия, достижимых в клинических условиях, были обнаружены следующие отклонения, которые еще не были подтверждены длительными клиническими испытаниями:

У крыс наблюдалось отложение пигмента в щитовидной железе. У яванских макак обнаружена гипертрофия фолликулярных клеток щитовидной железы, снижение в плазме уровня ТЗ, снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов и лейкоцитов. У собак зарегистрированы случаи помутнения хрусталика и катаракты (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

В исследовании эмбриофетальной токсичности у кроликов было выявлено увеличение количества измененных суставов запястья/предплечья. Эти изменения возникали в случае наличия явных материнских эффектов, таких как меньшая прибавка массы тела. Эти эффекты возникали при введении матери доз подобных или немного превышающих таковые у людей при максимальной терапевтической дозе. Актуальность этих данных для человека неизвестна.

В исследовании фертильности на крысах было замечено незначительное снижение оплодотворяющей способности и псевдобеременности, длительные периоды диэструса, увеличение прекоитального интервала и снижение частоты беременностей. Эти эффекты связаны с повышенным уровнем пролактина и не имеют непосредственного отношения к людям из-за различий видов гормонального контроля размножения.

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кальция гидрофосфат дигидрат, цел­люлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон (К29/32), магния стеарат;

состав оболочки:

• для дозировки 25 мг (опадрай розовый 03В84929): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172);
• для дозировки 100 мг (опадрай жёлтый 03В82923): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400, железа оксид желтый (Е 172);
• для дозировок 200 мг и 300 мг (опадрай белый 03В28796): гипромеллоза, титана диок­ сид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400.

Неприменимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°С.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПВДХ.

По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

По рецепту.

ООО «Белалек», Республика Беларусь

222223, Минская область, Смолевичский район,

Китайско-Белорусский индустриальный парк «Великий камень»;

тел.: +375447777701

e-mail: info@belalek.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)
Дата первой регистрации: 24 июля 2018

Белалек

КЬЮПИНЕКС, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

КЬЮПИНЕКС, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: кветиапин.

• Кьюпинекс, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат − 7,5 мг.

• Кьюпинекс, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат — 30 мг.

• Кьюпинекс, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат -60 мг.

• Кьюпинекс, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат -90 мг.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Кьюпинекс, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки розового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «44» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «55» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «56» с одной стороны и «I» с другой стороны.

Кьюпинекс, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки от белого до почти белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «45» с одной стороны и «I» с другой стороны.

• Лечение шизофрении.
• Лечение биполярных расстройств:
  • лечение умеренных или тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • лечение больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • профилактика развития повторных эпизодов заболевания у пациентов, у которых кветиапин был эффективным при лечении маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов.

Режим дозирования

Для каждого показания существуют разные схемы дозирования. Поэтому необходимо обеспечивать пациентам поступление четкой и понятной им информации о дозах и режиме приема, соответствующих их состоянию.

Взрослые

Лечение шизофрении

Для лечения шизофрении кветиапин назначается два раза в сутки.

Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день),  200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня дозу титруют до достижения обычной эффективной дозы, составляющей от 300 до 450 мг/сут .

В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно изменить в пределах от 150 мг до 750 мг в сутки.

Лечение маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве

Для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, кветиапин следует назначать два раза в сутки. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейший подбор дозы до 800 мг в сутки к 6-му дню возможен с повышением не более чем по 200 мг в сутки. В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно изменить в пределах от 200 мг до 800 мг в сутки. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг в сутки.

Лечение больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Таблетки следует принимать один раз в день, перед сном.

Суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня рекомендуемая эффективная суточная доза кветиапина составляет 300 мг.

В клинических испытаниях не наблюдалось никаких дополнительных преимуществ у пациентов, получавших 600 мг по сравнению с теми, кто получал 300 мг (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). У отдельных пациентов (индивидуально) может быть более эффективной доза 600 мг. Дозы, превышающие 300 мг, должны назначаться врачами, имеющими опыт лечения биполярных расстройств. Как показали клинические исследования, у отдельных пациентов в случае возникновения толерантности следует рассмотреть возможность снижения дозы до 200 мг.

Профилактика развития повторных эпизодов биполярных расстройств

У пациентов, у которых кветиапин был эффективным при лечении острого биполярного расстройства, терапию следует продолжать в той же дозе. После этого, в зависимости от результатов лечения и переносимости у каждого пациента, можно назначать суточные дозы от 300 мг до 800 мг в сутки, разбив их на два приема. Важно отметить, что для поддерживающей терапии следует использовать наименьшую эффективную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Как и в случае с другими антипсихотиками, кветиапин у пожилых людей следует использовать с осторожностью, особенно в начале лечения. Скорость титрования и ежедневная терапевтическая доза у этой категории пациентов должны быть меньше, чем у более молодых пациентов, в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости лекарственного препарата. Средний плазменный клиренс кветиапина у пожилых пациентов ниже на 30−50% по сравнению с более молодыми пациентами. Эффективность и безопасность кветиапина у пациентов старше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства не оценивались.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости изменять дозу кветиапина у этих пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени. Поэтому при диагностированном нарушении функции печени кветиапин следует применять с осторожностью, особенно в начале курса лечения. Пациентам с диагнозом нарушения функции печени рекомендуется начинать лечение с дозы 25 мг в сутки. Дозу следует повышать ежедневно по 25−50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

Дети

Кветиапин не показан детям и подросткам младше 18 лет, из-за отсутствия данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. Данные клинических исследований с контролем плацебо приводятся в разделах «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Нежелательные реакции», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства».

Способ применения

Препарат для приема внутрь.

Лекарственный препарат Кьюпинекс можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Гиперчувствительность к лекарственному препарату Кьюпинекс или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Одновременный прием ингибиторов цитохрома P450 3A4, например, ингибиторов ВИЧ-протеазы, азоловых противогрибковых лекарственных препаратов, эритромицина, кларитромицина и нефазодона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Так как кветиапин имеет несколько показаний к применению, следует учитывать его профиль безопасности по отношению к диагнозу каждого пациента и дозировки лекарственного препарата.

Дети

Кветиапин не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет из-за отсутствия данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. В клинических исследованиях с кветиапином было установлено, что кроме известного профиля безопасности, установленного у взрослых (см раздел «Нежелательные реакции»), некоторые побочные эффекты встречались с более высокой частотой у детей и подростков, по сравнению со взрослыми пациентами (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке и экстрапирамидные симптомы), а один побочный эффект ранее не наблюдался в клинических исследованиях у взрослых (повышение артериального давления). У детей и подростков также отмечались изменения результатов анализа функции щитовидной железы.

Кроме того, исследование влияния долгосрочного применения кветиапина на рост и развитие не превышало 26 недель. Также неизвестно влияние долгосрочного использования кветиапина на когнитивную функцию и поведение.

В исследованиях с контролем плацебо с участием детей и подростков, страдающих шизофренией или манией при биполярном расстройстве, было показано, что кветиапин, по сравнению с плацебо, повышал частоту экстрапирамидных симптомов.

Суицид, суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния

Депрессии при биполярном расстройстве сопровождаются повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и риска суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Так как улучшение может не наступить в первые недели лечения кветиапином, а возможно и более длительного периода, пациентов следует тщательно наблюдать до наступления улучшения. Клинический опыт показывает, что суицидальный риск может повыситься на раннем этапе улучшения состояния.

Кроме того, клиницисты должны учитывать возможный риск суицида после внезапной отмены кветиапина, что обусловлено известными факторами риска заболевания, которое лечили кветиапином.

Другие психиатрические расстройства, при которых назначается кветиапин, могут также повышать риск суицида. Более того, эти расстройства могут быть коморбидными с большим депрессивным эпизодом. Таким образом, при лечении пациентов с другими психиатрическими расстройствами следует соблюдать такие же меры предосторожности, как и при лечении пациентов с большим депрессивным эпизодом.

Пациенты с суицидальными идеями или поведением в анамнезе, а также лица с выраженными суицидальными идеями, до начала лечения относятся к группе повышенного риска с точки зрения суицидальных идей и попыток самоубийства и, таким образом, должны тщательно контролироваться по ходу лечения. Мета-анализ клинических исследований антидепрессантов с контролем плацебо с участием взрослых пациентов с психиатрическими расстройствами выявил повышенный риск суицидального поведения при сравнении групп пациентов, получавших антидепрессанты, по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте младше 25 лет.

На ранних этапах лечения, а также после изменения дозы лекарственного препарата пациенты, в особенности лица, относящиеся к группе риска, должны находиться под тщательным контролем.

Пациентов (а также лиц, осуществляющих уход за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения на предмет клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычных изменений в поведении, а также о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении данных симптомов.

В более кратковременных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях пациентов с большим депрессивным эпизодом при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск событий, связанных с самоубийством у молодых взрослых пациентов младше 25 лет, получавших кветиапин, по сравнению с лицами, получавшими плацебо (3,0% и 0% соответственно). Ретроспективное популяционное исследование кветиапина для лечения пациентов с большим депрессивным эпизодом выявило повышенный риск нанесения самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 25 до 64 лет, у которых в анамнезе отсутствовала склонность к нанесению самоповреждений при применении кветиапина или других антидепрессантов.

Риск развития метаболических нарушений

На основании наблюдавшегося в клинических исследованиях риска ухудшения метаболического профиля, включая изменение массы тела, изменение содержания липидов и глюкозы крови (гипергликемии), метаболические параметры следует контролировать в начале лечения, а изменение этих параметров следует регулярно проверять по ходу лечения. Ухудшение этих параметров следует корректировать, исходя из клинической необходимости (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Экстрапирамидные расстройства

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях лечения депрессивных эпизодов при биполярных расстройствах частота развития экстрапирамидных симптомов в группе, получавшей кветиапин была выше, чем в группе плацебо (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Применение кветиапина было связано с развитием акатизии, при которой наблюдаются субъективно неприятное беспокойство и потребность в движении в сочетании с неспособностью спокойно сидеть или стоять. Обычно она развивается в течение первых недель лечения. У пациентов с такими симптомами повышение дозы может причинить им вред.

Поздняя дискинезия

В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены кветиапина. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или впервые развиться после отмены лекарственного препарата (см. разделы «Нежелательные реакции»).

Сонливость и головокружение

Была выявлена связь между применением кветиапина и сонливостью или связанными с ней симптомами, например, седацией (см. раздел «Нежелательные реакции»). В клинических исследованиях с участием пациентов с биполярной депрессией эти симптомы развивались в течение первых трех дней лечения, а их интенсивность была, в основном, умеренной-средней степени. Пациентам с биполярными нарушениями, у которых развивается выраженная, тяжелая сонливость, может быть необходим более частый контакт с врачом на протяжении по крайней мере 2 недель после наступления сонливости.

Ортостатическая гипотензния

Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию и связанное с ней головокружение (см. раздел «Нежелательные реакции»), особенно в начальном периоде уточнения дозы; это чаще происходит у пожилых, чем у молодых пациентов. Это может повысить риск случайных падений, особенно у пожилых пациентов, по сравнению, с более молодыми. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется понижение дозы или более медленная индивидуальная подборка дозы. Таким образом, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность, прежде чем они установят действие препарата на свой организм.

Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно на начальном этапе подбора дозы; в этом случае нужно учесть необходимость снижения или более плавного подбора дозы.

Синдром апноэ во сне

Сообщалось о синдроме апноэ во сне у пациентов, принимавших кветиапин. У пациентов, принимающих депрессанты центральной нервной системы, имеющих в анамнезе апноэ, или пациентов с высоким риском развития апноэ (пациенты с избыточным весом, ожирением или мужчины), кветиапин следует назначать с осторожностью.

Эпилептические припадки

В контролируемых клинических исследованиях не обнаружено различий в частоте эпилептических припадков у пациентов, получающих кветиапин или плацебо. Как и другие антипсихотические лекарственные препараты, кветиапин требует осторожности при лечении пациентов, имеющих эпилептические припадки в анамнезе, либо при состояниях, потенциально понижающих порог судорожной готовности (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗМС)

Развитие злокачественного нейролептического синдрома связано с применением антипсихотическиих лекарственных препаратов, в том числе и кветиапина (см. раздел «Нежелательные реакции»). К его клиническим проявлениям относятся повышение температуры, изменение психического состояния, ригидность мышц, нестабильность вегетативных функций (непостоянные уровни частоты сердечных сокращений и артериального давления, потливость, аритмия), а также повышение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях кветиапин следует отменить и назначить соответствующую лекарственную терапию.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

В клинических исследованиях с кветиапином развитие тяжелой нейтропении (количество нейтрофильных гранулоцитов <0,5×10⁹/л) наблюдалось нечасто. В большинстве случаев тяжелая нейтропения развивалась в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином и не была дозозависимой. В постмаркетинговом периоде было показано, что после отмены кветиапина лейкопения и/или нейтропения проходила. Возможными факторами риска являются: существующее пониженное количество лейкоцитов и вызванная лекарственными препаратами нейтропения в анамнезе. Кветиапин следует отменить при количестве нейтрофилов <1×10⁹/л. Пациентов следует наблюдать по поводу развития признаков и симптомов инфекций и контролировать количество нейтрофилов крови (до достижения 1,5×10⁹/л) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Возможность развития нейтропении следует учитывать у пациентов с инфекцией или лихорадкой, в особенности при отсутствии предрасполагающих факторов, что требует соответствующего лечения.

Пациентов необходимо проинструктировать о том, что при появлении симптомов агранулоцитоза или инфекции (например, лихорадки, слабости, летаргии, боли в горле) необходимо незамедлительно обратиться к врачу. У таких пациентов необходимо незамедлительно контролировать число лейкоцитов и нейтрофилов.

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренное и сильное сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это вносит вклад в побочное действие, вызванное антихолинергическим эффектом, когда кветиапин используется в рекомендуемых дозах при одновременном использовании с другими препаратами, обладающими антихолинергическими эффектами, и при передозировке.

Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих препараты, которые имеют антихолинергический (мускариновый) эффект. Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов с задержкой мочи или задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гипертрофией предстательной железы, непроходимостью кишечника или связанных состояний, повышенного внутриглазного давления или узкоугольной глаукомы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия», «Нежелательные реакции», «Передозировка» и «Фармакодинамические свойства»).

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия».

Применение кветиапина одновременно с сильным индуктором печеночных ферментов, например, карбамазепином или фенитоином, значительно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность лечения этим лекарственным средством. У пациентов, получающих индукторы печеночных ферментов, начало использования кветиапина возможно только в том случае, когда врач сочтет, что полезные эффекты кветиапина перевешивают риск отмены индуктора печеночных ферментов. Важно, чтобы любое изменение дозировки индуктора было постепенным, и при необходимости его следует заменять неиндуцирующим лекарственным средством, например, вальпроатом натрия.

Масса тела

У пациентов, получавших кветиапин, наблюдалось увеличение массы тела. Этих пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с имеющимися клиническими руководствами по применению антипсихотических препаратов (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Гипергликемия

В редких случаях во время применения кветиапина наблюдалась гипергликемия или обострение ранее существовавшего диабета, иногда сопровождавшегося кетоацидозом, комой, а в некоторых случаях со смертельным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). В некоторых случаях наблюдалось увеличение массы тела, что могло служить предрасполагающим фактором. Рекомендуется надлежащее клиническое наблюдение таких пациентов в соответствии с руководствами по применению антипсихотических препаратов. Пациентов, получающих любые антипсихотические лекарственные средства, в том числе и кветиапин, следует наблюдать по поводу развития признаков и симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия, слабость), а у пациентов с сахарным диабетом или относящихся к группе риска диабета, следует регулярно проверять по поводу ухудшения контроля уровня глюкозы в крови.

Липиды

В клинических исследованиях с кветиапином наблюдалось повышение уровня триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП, а также понижение ЛПВП (см. раздел «Нежелательные реакции»). Следует применять соответствующие меры для лечения изменений липидного профиля.

Удлинение интервала QT

В клинических испытаниях, в ходе которых лекарственное средство использовалось в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, применение кветиапина не было связано с постоянным удлинением интервала QT. Однако, в постмаркетинговых исследованиях удлинение интервала QT наблюдалось в терапевтических дозах (см. раздел «Нежелательные реакции») и при передозировке (см. разделы «Передозировка»). Так же, как и при назначении других антипсихотических лекарственных средств, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при сочетании кветиапина с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT (включая другие антипсихотические лекарственные средства), особенно у пожилых пациентов, пациентов с врожденным удлиненным QT синдромом, сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, гипокалиемией, гипомагнезиемией и у пациентов, у которых в семейном анамнезе наблюдалось удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Кардиомиопатия и миокардит

В ходе клинических испытаний и в постмаркетиноговом периоде были зафиксированы случаи кардиомиопатии и миокардита, однако, связь с приемом кветиапина не была подтверждена (см. раздел «Нежелательные реакции»). Назначать кветиапин пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует с осторожностью.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении кветиапина очень редко сообщалось о развитии тяжёлых нежелательных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть жизнеугрожающими или фатальными.

Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно проявляются в виде комбинаций следующих симптомов: обширная кожная сыпь или эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти тяжелые кожные реакции, следует немедленно отменить кветиапин и рассмотреть альтернативное лечение.

Реакции внезапной отмены

Симптомы острой отмены, в том числе тошнота, рвота и бессонница, головная боль, понос, головокружение и раздражительность описаны после резкой отмены кветиапина. Возможны рецидивы симптомов психоза и появление расстройств, связанных с непроизвольными движениями (акатизия, дистония и дискинезия). Поэтому в случае необходимости прекращения приема лекарственного препарата рекомендуется постепенное (по крайней мере в течение 1−2 недель) снижение дозы (см. разделы «Нежелательные реакции»).

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не разрешен к применению у пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Приблизительно 3-кратное повышение риска нежелательных явлений в мозговом кровообращении отмечено в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в популяции с деменцией в случае применения некоторых атипичных антипсихотиков. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск нельзя исключить также и в случае применения других антипсихотиков или в других популяциях пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях с применением кветиапина в пересчете на 100 пациенто-лет частота цереброваскулярных нежелательных явлений в группе, получавшей кветиапин, не превосходила таковую в группе плацебо. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих факторы риска инсульта.

При мета-анализе атипичных антипсихотических средств обнаружено, что пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, имеют повышенный риск смерти по сравнению с группой плацебо.

Однако в двух 10 -недельных плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина в той же популяции пациентов (n=710; средний возраст 85 лет, в пределах 56−99 лет) смертность в группе, получавшей кветиапин, составила 5,5% против 3,2% в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали от многих причин, которые можно было предвидеть в данной популяции. Эти данные не позволяют установить причинную связь между применением кветиапина и смертью у пожилых пациентов с деменцией.

Пожилые пациенты с болезнью Паркинсона (БП) и паркинсонизмом

Ретроспективное популяционное исследование кветиапина для лечения пациентов с большим депрессивным расстройством выявило повышенный риск смерти на фоне лечения кветиапином у пациентов старше 65 лет. Эта взаимосвязь не прослеживалась, когда из исследования были исключены пациенты с БП. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пожилым пациентам с БП.

Дисфагия

При применении кветиапина наблюдались дисфагия (см. раздел «Нежелательные реакции») и аспирация. Несмотря на то, что причинная связь с развитием аспирационной пневмонии не установлена, при применении кветиапина следует соблюдать осторожность у пациентов, относящихся к группе риска развития аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор является фактором риска возникновения кишечной непроходимости. Зафиксированы такие побочные эффекты кветиапина как запор и кишечная непроходимость (см. раздел «Нежелательные реакции»), включая смертельные случаи у пациентов с высоким риском кишечной непроходимости, обусловленные сопутствующей терапией другими препаратами и/или невозможностью сообщить о симптомах запора.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Случаи ВТЭ наблюдались при применении антипсихотических лекарственных препаратов. В связи с тем, что пациенты, получающие антипсихотики, часто имеют приобретенные факторы риска ВТЭ, их следует выявлять до и во время лечения кветиапином.

Панкреатит

Панкреатит наблюдался как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде. Несмотря на то, что в постмаркетинговом периоде не во всех случаях были выявлены факторы риска, у многих пациентов имелись факторы, на фоне которых может развиться панкреатит: повышение уровня триглицеридов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»), желчные камни и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Имеется немного данных о введении кветиапина в сочетании с дивалпроексом или литием при умеренных или тяжелых эпизодах мании. Однако комбинированная терапия хорошо переносилась (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Эти данные выявили аддитивный эффект на 3-й неделе.

Лекарственный препарат содержит лактозу

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Лекарственный препарат содержит натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

Неправильное использование и злоупотребление

Сообщалось о случаях неправильного использования и злоупотребления лекарственным препаратом. Необходимо соблюдать осторожность при назначении лекарственного препарата лицам с алкогольной и наркотической зависимостью или случаями злоупотребления лекарственными препаратами.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении лекарственного препарата Кьюпинекс с другими препаратами, воздействующими на центральную нервную систему, а также с алкоголем.

Необходима осторожность при лечении пациентов, совместно получающих другие «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Изофермент цитохрома P450 (CYP) 3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома P450. Совместное назначение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом — ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению площади под кривой «концентрация — время» (AUC) кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное назначение кветиапина и ингибиторов цитохрома CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

Назначение кветиапина в различной дозировке до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии кветиапином.

Совместное назначение кветиапина с фенитоином — другим индуктором микросомальной системы печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Назначение кветиапина пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты, например, препаратами вальпроевой кислоты (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими лекарственными средствами — рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении кветиапина.

В 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации лития и кветиапина с пролонгированным высвобождением в сравнении с комбинацией кветиапина с пролонгированным высвобождением и плацебо у взрослых пациентов с острой манией экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности тремор), сонливость и увеличение массы тела наблюдались чаще в группе, где литий принимался совместно с кветиапином, по сравнению с группой кветиапина и плацебо (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Фармакокинетика вальпроата натрия и кветиапина не изменилась в клинически значимой степени при их одновременном применении. В ретроспективном клиническом исследовании детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба препарата, в группе пациентов, получавших оба препарата, была выявлена повышенная частота развития лейкопении и нейтропении, по сравнению с монотерапией.

Специальных исследований взаимодействия часто используемых сердечно-сосудистых препаратов с кветиапином не проводилось.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT.

Сообщалось о ложноположительных результатах анализа ИФА на метадон и трициклические антидепрессанты у пациентов, принимавших кветиапин. По этой причине лабораторные тесты необходимо подтверждать подходящими хроматографическими методами.

Беременность

Первый триместр

Опубликованные исследования применения кветиапина у беременных женщин (результаты для 300−1000 случаев беременности), включая отдельные сообщения и общие наблюдения, не подтверждают увеличения риска пороков развития, связанных с применением препарата. Тем не менее, на основании имеющихся данных не может быть сделан однозначный вывод о применении препарата в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Таким образом, кветиапин можно применять во время беременности в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Третий триместр

Новорожденные, матери которых во время третьего триместра беременности применяли антипсихотические средства (включая кветиапин) подвержены риску развития экстрапирамидных расстройств (ЭПР) и симптомов отмены после родов. Клинические проявления описанных выше осложнений включают: ажитацию; аномальное снижение или повышение мышечного тонуса; тремор; сонливость; тяжелое нарушение дыхания; трудности во время кормления ребенка. Таким новорожденным необходим тщательный контроль.

Лактация

В опубликованных работах было показано, что кветиапин выделяется в грудное молоко человека, однако его уровень значительно варьировался. Поэтому кормящим женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во время приема кветиапина либо прекратить терапию кветиапином после тщательного взвешивания пользы кормления для ребенка и пользы лечения для матери.

Фертильность

Влияние кветиапина на фертильность у человека не было изучено. У крыс прием кветиапина вызывал повышение уровня пролактина, однако данный опыт не относится к людям (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Вследствие влияния на центральную нервную систему кветиапин может снижать уровень бодрствования пациентов и вызывать сонливость. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует запретить пациенту управление транспортными средствами или опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально.

Самыми частыми нежелательными реакциями кветиапина (>10%) являются сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня общего холестерина (прежде всего ЛПНП) в крови, понижение уровня ЛПВП в крови, увеличение массы тела, понижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

В Таблице 1 отображены нежелательные реакции, которые связанны с терапией кветиапином. Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с систем­ но-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень ча­сто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).
Таблица 1. Нежелательные реакции

1 См. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».

2 Сонливость может возникать обычно в течение первых недель лечения и, как правило, исчезает при последующем применении кветиапина.

3 Бессимптомные подъемы (сдвиг от нормальных значений до показателей, превышающих верхнюю границу нормы более, чем в 3 раза в любое время) сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT) или гамма-ГТ наблюдались у некоторых пациентов, получавших кветиапин. Эти подъемы обычно исчезали при продолжении терапии кветиапином.

4 Как и применении других антипсихотических препаратов с α₁-адреноблокирующей активностью, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, обмороком, особенно в начальный период титрования дозы. (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

5 Расчет частоты этих нежелательных реакций проводился только на основе пострегистрационных данных.

6 Глюкоза крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или глюкоза крови не натощак ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л), по крайней мере, при одном измерении.

7 Повышение частоты дисфагии при применении кветиапина в сравнении с плацебо наблюдалось в клинических исследованиях при биполярной депрессии.

8 На основании увеличения массы тела >7% от исходного значения. Происходит преимущественно в первые недели лечения.

9 Следующие симптомы отмены наблюдались чаще всего в острых плацебо- контролируемых клинических исследованиях, исследованиях монотерапии, которые оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снизилась через 1 неделю после отмены.

10 Концентрация триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), по крайней мере, при одном измерении.

11 Концентрация холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), по крайней мере, при одном измерении. Увеличение ЛПНП-холестерина ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее изменение среди пациентов, которые имели такое повышение, составило 41,7 мг/дл (≥1,07 ммоль/л).

12 См. текст ниже.

13 Концентрация тромбоцитов ≤100×10⁹/л, по крайней мере, при однократном измерении.

14 На основании сообщений о нежелательных явлениях в клинических исследованиях повышение креатинфосфокиназы в крови не сопровождалось злокачественным нейролептическим синдромом.

15 Уровни пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пмоль/л) у лиц мужского пола; >30 мкг/л (>1304,34 пмоль/л) у лиц женского пола в любой момент.

16 Может привести к падениям.

17 Концентрация ЛПНП-холестерина: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у лиц мужского пола; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у лиц женского пола в любой момент.

18 Частота пациентов, которые имеют сдвиг интервала QTc от <450 мсек до >450 мсек с увеличением >30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях применения кветиапина среднее изменение и частота пациентов, которые имели сдвиг до клинически значимого уровня, была сходной между кветиапином и плацебо.

19 Сдвиг от >132 ммоль/л до <132 ммоль/л по крайней мере, при одном измерении.

20 Случаи суицидальных идей и суицидальных поведений сообщены во время терапии кветиапином с пролонгированным высвобождением или вскоре после прекращения лечения (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

21 См. раздел «Фармакодинамические свойства».

22 Сниженный уровень гемоглобина ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у лиц мужского пола, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у лиц женского пола, по крайней мере, при одном измерении, наблюдался у 11% пациентов, получавших кветиапин во всех исследованиях, включая открытые расширенные исследования. Для этих пациентов, среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составило 1,50 г/дл.

23 Эти сообщения часто наблюдались в условиях наличия тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или фонового заболевания сердца или заболевания дыхательной системы.

24 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в уровнях общего Тд, свободного Т4, общего Тз и свободного Тз определены как изменение <0,8 × нижнее пороговое значение нормы (пмоль/л) и сдвиг ТТГ признается при >5 мЕД/л в любое время.

25 На основании повышенной частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (>65 лет).

26 На основании изменения количества нейтрофилов от > 1,5х 109/л в исходный момент до < 0,5×10⁹/л в любое время в ходе лечения, и на основании данных по пациентам с тяжелой нейтропенией (< 0,5×10⁹/л) и инфекцией в ходе всех клинических исследований кветиапина (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

27 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в количестве эозинофилов определены как >1×10⁹ клеток/л в любое время.

28 На основании сдвигов от нормального исходного уровня до потенциального клинически значимого значения в любое время от исходной точки во всех исследованиях. Сдвиги в числе лейкоцитов определены как ≤3×10⁹ клеток/л в любое время.

29 На основании сообщений о нежелательных явлениях в виде метаболического синдрома из всех клинических исследований по применению кветиапина.

30 У некоторых пациентов ухудшение более одного метаболического фактора: веса, глюкозы крови и липидов крови наблюдалось в клинических исследованиях (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

31 См. раздел«Фертильность, беременность и лактация».

32 Может возникнуть в начале лечения или вскоре после начала лечения и сопровожда­ется гипотензией и/или обморочным состоянием. Частота основана на сообщениях о нежелательных явлениях в виде брадикардии и связанных состояний во всех клинических исследованиях по применению кветиапина.

33 На основании данных одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиоло­гического исследования.

Есть сообщения о случаях удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, синдрома внезапной необъяснимой смерти, остановки сердца и полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении нейролептиков, их считают классовым эф­фектом.

Дети

Вышеприведенные нежелательные реакции могут также встречаться у детей и подрост­ков. Следующая таблица приводит нежелательные реакции, встречающиеся у детей и подростков в возрасте 10-17 лет с большей частотой, чем у взрослых, или отсутствую­щие у взрослых.

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто ≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Таблица 2. Нежелательные реакции у детей и подростков, связанные с терапией кве­тиапином, которые встречаются с большей частотой, чем у взрослых, или не выявлены у взрослого населения

1 Уровни пролактина (пациенты до 18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пмоль/л) у лиц мужского пола; >26 мкг/л (>1130,428 пмоль/л) у лиц женского пола в любой момент.
Менее 1% пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.

2 На основании сдвигов, превышающих клинически значимые пороговые значе­ния (приведено из критериев Национальных институтов здравоохранения) или увели­чении >20 мм рт.ст. для систолического или >10 мм рт.ст. для диастолического артери­ального давления в любое время в двух острых (3-6 недельных) плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков.

3 Примечание: Частота соответствует наблюдаемой частоте у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у де­тей и подростков, по сравнению со взрослыми.

4 См. раздел «Фармакодинамические свойства».

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

https://www.rceth.by

Симптомы

В общем, обнаруженные признаки и симптомы были следствием усиления известных фармакологических эффектов кветиапина, т.е., сонливости, седативного эффекта, тахикардии и гипотензии.

Передозировка кветиапина может вызывать удлинение интервала QT, судороги, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержку мочи, спутанность сознания, делирий и/или возбуждение, кома и смерть. У пациентов с имеющимися тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями риск развития эффектов передозировки может повышаться (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Лечение

Специфический антидот кветиапина отсутствует. При тяжелой интоксикации следует всегда учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется интенсивная терапия, в том числе обеспечение проходимости дыхательных путей пациента, обеспечение достаточной оксигенации и вентиляции, мониторирование и поддержка сердечно-сосудистых функций.

В литературе имеются данные, что пациентам с делирием и возбуждением, а также явным антихолинергическим синдромом можно назначать физостигмин в дозе 1−2 мг при постоянном контроле ЭКГ. Однако этот способ не рекомендуется в качестве стандартной терапии из-за потенциального отрицательного эффекта физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать в случаях отсутствия на ЭКГ каких-либо отклонений от нормы. Не используйте физостигмин при нарушении сердечного ритма, блокады или расширении комплекса QRS.

Возможности предотвращения всасывания при передозиревке не изучались, все же при тяжелых интоксикациях можно провести промывание желудка и назначить активированный уголь.

Необходимо адекватное лечение устойчивой гипотонии, развивающейся при передозировке кветиапином с помощью внутривенных инфузий и симпатомиметиков (при этом не следует применять адреналин и допамин, так как на фоне альфа-блокады, вызванной кветиапином, бета-стимуляция утяжеляет гипотензию).

Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг следует продолжать до выздоровления пациента.

Фармакотерапевтическая группа: Антипсихотические средства, диазепины, оксазепины и тиазепины и оксепины.

Код ATX: N05AH04.

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кве­тиапин, также как и его активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с рядом рецепторов нейротрансмиттеров головного мозга.

Кветиапин и норкветиапин обладают сродством к серотониновым (5-НТ2) и допамино­вым (D₁ и D₂) рецепторам головного мозга.

Антипсихотические и редкие экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПЭ) кветиапина, по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами, предположительно свя­заны с комбинацией антагонистического действия на рецепторы с более выраженным сродством к 5-НТ2-рецепторам, чем к D₂-рецепторам. Кветиапин и норкветиапин не обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам, но обладают высоким срод­ством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам, умеренным сродством к α₂-адренорецепторам и сродством от умеренной до выраженной степени к некоторым мускариновым рецепторам. Угнетение транспортера норэпинефрина (NET) и частичное агонистическое действие норкветиапина на 5-НТ1А также может определять терапев­тическую эффективность кветиапина в качестве антидепрессанта.

Фармакодинамические эффекты

Активность кветиапина показана в тестах на антипсихотическое действие (например, в тесте условного избегания). Как в функциональных, так и в электрофизиологических исследованиях было установлено, что кветиапин блокирует эффект агонистов допами­на, повышает концентрацию продуктов метаболизма допамина, что является нейрохи­мическим индексом блокады рецепторов D₂.

Исследования на животных, предпринятые для выявления возможных экстрапирамидных симптомов, выявили атипичный профиль по сравнению с типичными антипсихо­тическими лекарственными препаратами. Даже при длительном применении отсут­ствовало повышение чувствительности дофаминовых рецепторов D₂. Очень слабую каталепсию отмечали при действии кветиапина при дозах, эффективно блокирующих дофаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин избирательно действует на мезолимбическую систему. Об этом свидетельствует свойство кветиапина избирательно снижать частоту разрядов мезолимбических нейронов А10, по сравнению с нигростриатными нейрона­ ми А9 (участвующими в моторной функции).

Кветиапин обладал минимальной способностью вызывать дистонию у обезьян (Cebus), сенсибилизированных нейролептиками.

Клиническая эффективность и безопасность

Шизофрения

Три плацебо-контролируемых исследования с применением различных доз кветиапина. не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.

В плацебо контролируемом исследовании, в котором изучали эффект фиксированных доз кветиапина в диапазоне от 75 до 750 мг в сутки, не выявили различий между груп­пами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.

Эффективность долгосрочного применения кветиапина для профилактики рецидивов шизофрении в слепых исследованиях не исследовалась. В открытых клинических ис­следованиях у больных шизофренией продолжение начатого лечения кветиапином эффективно поддерживало улучшение клинического состояния у больных, которые ис­ходно реагировали на начатое лечение, что указывает па определенную эффективность при долгосрочном применении.

Биполярные расстройства

В четырех плацебо-контролируемых клинических исследованиях определялась эффек­тивность доз кветиапина до 800 мг/сутки для лечения маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени тяжести, в двух клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии литием или дивалпроексом, не было различий между кветиапином и в группе плацебо по частоте возникновения экстрапирамидных симптомов или со­путствующего применения антихолинергических средств.

В двух клинических исследованиях монотерапии при лечении маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени кветиапин продемонстрировал превосходящую эффектив­ность по сравнению с плацебо в снижении маниакальных симптомов через 3 и 12 недель. Отсутствуют данные о длительном применении кветиапина, подтверждающие его эффективность в профилактике маниакальных или депрессивных эпизодов. Имеют­ся ограниченные данные о применении кветиапина в комбинации с литием или ди­валпроексом на 3-й и 6-й неделе лечения при острых маниакальных эпизодах средней или тяжелой степени. Однако комбинированная терапия была хорошо переносимой.

Результаты указывают на аддитивный эффект на 3-й неделе лечения. Второе исследо­вание не выявило эффекта на 6-й неделе лечения.

Средняя доза кветиапина на последней неделе составляла 600 мг, и примерно у 85% пациентов, реагировавших на лечение, дозный интервал составлял 400-800 мг/сутки.

В 48-недельных клинических исследованиях пациентов с депрессией средней и тяже­лой степени, сопровождающей биполярные расстройства типа I и II, было показано, что кветиапин в дозах 300 мг или 600 мг был достоверно более эффективен, чем плацебо. У пациентов наблюдалось, по крайней мере, 50%-е улучшение по общей сумме баллов по шкале MADRS. Между группами, получавшими препарат в дозах 300 мг или 600 мг, различий в эффективности лечения не наблюдалось.

В последующей фазе обоих исследований было установлено, что долгосрочное лечение депрессии, по не мании, пациентов, реагировавших на исходное лечение кветиапином в дозах 300 мг или 600 мг, было эффективным, по сравнению с плацебо.

В одном долгосрочном исследовании (до 2 лет лечения кветиапином, период средней экспозиции — 191 день) по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами кветиапин превосходил плацебо по удли­нению времени до наступления рецидива маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов у пациентов с биполярными расстройствами типа I. В группе, получавшей кветиапин, изменение настроения отмечалось в 91 случае (22,5%), но сравнению с 208 случаями (51,5%) группы плацебо и 95 случаями (26,1%) в группе, получавшей литий.

У больных, реагировавших на исходное лечение кветиапином, сравнение эффективно­сти либо продолжения терапии, либо перехода на литий, показало, что переход на пре­параты лития не удлинял времени до наступления нового рецидива изменений настро­ения.

В 2 исследованиях профилактики рецидивов, в которых комбинации кветиапина со стабилизаторами настроения у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами, было показано, что кветиапин, назначае­мый в комбинации, был более эффективен, чем монотерапия стабилизаторами настрое­ния с точки зрения продления времени до развития рецидива маниакальных, депрес­сивных или смешанных эпизодов. Риск развития рецидива уменьшался на 70%. Кве­тиапин назначался два раза в день в дозном интервале от 400 мг до 800 мг в комбина­ции с литием или вальпроатом.

В одном 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации кветиапина с ли­тием в сравнении с плацебо и кветиапином у взрослых пациентов с острой манией улучшение состояния по шкале мании Янга (YMRS) составило 2,8 баллов в обеих группах, а различие в проценте пациентов, реагировавших на лечение (определяемое как 50%-е улучшение состояния, по сравнению с исходным по шкале YMRS) составило 11% (79% в группе, получавшей литий и 68% в группе, не получавшей литий).

Результаты клинических исследований показывают, что кветиапин эффективен при лечении шизофрении и мании при назначении два раза в сутки несмотря на то, что фармакокинетическое время полувыведения составляет около 7 часов. Это подтвер­ждается данными исследования с использованием позитронно-эмиссионной томогра­фии (РЕТ), где было установлено, что при применении кветиапина занятость рецепто ров 5-НТ₂— и D₂ наблюдается в течение 12 часов. Эффективность и безопасность доз, превышающих 800 мг, не изучались.

Клиническая безопасность

В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях шизофрении и биполярной мании, совокупная частота экстрапирамидных симптомов была схожей с таковой в группе плацебо (шизофрения 7,8% для кветиапина и 8,0% для плацебо; бипо­лярная мания 11,2% для кветиапина и 11,4% для плацебо). Более высокая частота раз­вития экстрапирамидных симптомов на фоне кветиапина, по сравнению с плацебо, в краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях наблюдалась у пациентов с большим депрессивным расстройством и биполярной депрессией. В крат­косрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях депрессии при биполярных расстройствах совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 8,9% для кветиапина и 3,8% для плацебо. В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях большого депрессивного расстройства совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 5,4% для кветиапина с пролонгированным высвобождением и 3,2% для плацебо. В краткосрочных, плацебо-контролируемых кли­нических исследованиях эффекта монотерапии у пожилых пациентов с большим де­прессивным расстройством, совокупная частота экстрапирамидных симптомов состав­ляла 9,0% для кветиапина с пролонгированным высвобождением и 2,3% для плацебо.

Как при биполярной депрессии, так и при больших депрессивных эпизодах, частота индивидуальных нежелательных реакций (акатизия, экстрапирамидальные расстрой­ства, тремор, дискинезия, дистопия, беспокойство, непроизвольные мышечные сокра­щения, психомоторная гиперактивность и ригидность мышц) не превышали 4% в лю­бой группе исследования.

В краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях с фиксиро­ванными дозами (от 50 мг/сутки до 800 мг/сутки) продолжительностью от 3 до 8 недель среднее увеличение массы тела у пациентов, получавших кветиапин, составляло от 0,8 кг (для дозы 50 мг/сутки) до 1,4 кг (для дозы 600 мг/сутки) (при дозе 800 мг/сутки увеличение массы тела было менее выраженным), по сравнению с 0,2 кг в группе плацебо. Увеличение массы тела более 7% у больных, получавших кветиапин, наблюда­лось у 5,3% (для дозы 50 мг/сутки) и до 15,5% (для дозы 400 мг/сутки) (в дозах 600 мг/сутки и 800 мг/сутки увеличение массы тела было менее выраженным) по сравне­нию с 3,7% пациентов в группе плацебо.

В 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации лития с кветиапином с пролонгированным высвобождением в сравнении с кветиапином с пролонгированным высвобождением и плацебо у взрослых пациентов с острой манией было показано, что при комбинации кветиапина с пролонгированным высвобождением с литием наблюда­лось больше нежелательных реакций, чем при его применении с плацебо (63% и 48%).

Оценка безопасности лечения выявила более высокую, частоту, развития экстрапирамидных симптомов (16,8% при комбинации кветиапина с пролонгированным высвобождением с литием и 6,6% при его применении с плацебо). Тремор, как наиболее ча­стое проявление экстрапирамидных симптомов, встречался у 15,6% пациентов, полу­чавших комбинированную терапию и у 4,9% пациентов, получавших кветиапин с про­лонгированным высвобождением и плацебо. Аналогичным образом, сопливость чаще наблюдалась в группе, получавшей комбинированное лечение (12,7% и 5,5%). К концу лечения у большего количества пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось увеличение массы тела, по сравнению с пациентами, получавшими кве­тиапин с пролонгированным высвобождением и плацебо (>7% и 4,7%).

Более длительные, клинические исследования по профилактике рецидивов имели от­ крытый период, продолжительностью от 4 до 36 недель, во время которого пациенты получали кветиапин. После отмены кветиапина больные были рандомизированы в группы плацебо и кветиапина. У пациентов, рандомизированных в группу кветиапина, среднее увеличение массы тела в открытом периоде исследования составляло 2,56 кг, а к 48 неделе периода рандомизации среднее увеличение массы тела составляло 3,22 кг, по сравнению с открытым периодом. У пациентов, рандомизированных в группу пла­цебо, среднее увеличение массы тела в открытом периоде исследования составляло 2,39 кг, а к 48 неделе периода рандомизации среднее увеличение массы тела составляло 0,89 кг, по сравнению с открытым периодом.

В плацебо-контролируемых исследованиях пожилых пациентов с психозами, обуслов­ленными деменцией, частота цереброваскулярных побочных происше­ствий /100 пациенто-лет у пациентов, получавших кветиапин, не превышала таковую, наблюдавшуюся в группе плацебо.

Во всех краткосрочных клинических исследованиях с монотерапией у пациентов, с количеством нейтрофилов в исходном состоянии ≥1,5 × 10⁹/л, частота по крайней мере однократного эпизода понижения количества нейтрофилов до < 1,5 × 10⁹/л составляла 1,9% у больных, получавших кветиапин, по сравнению с 1,5% в группе плацебо. Часто­ та понижения количества нейтрофилов до интервала >0,5-<1,0 × 10⁹/л была сходной (0,2%) в группах кветиапина и плацебо. Во всех клинических исследованиях (плацебо-контролируемых, открытых и исследований с действующим препаратом сравнения) у пациентов с количеством нейтрофилов в исходном состоянии ≥1,5 × 10⁹/л частота по крайней мере одного случая снижения количества нейтрофилов до < 1,5 × 10⁹/л соста­вила 2,9%, а частота снижения количества нейтрофилов до уровня < 0,5 × 10⁹/л соста­вила 0,21% у лиц, получавших кветиапин.

Применение кветиапина сопровождалось дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы. Частота изменения уровней тиреотропного гормона составила 3,2% для кветиапина и 2,7% для плацебо. Частота реципрокных, потенциально клини­ чески значимых изменений уровней гормонов ТЗ, Т4 и ТТГ наблюдалась редко, и наблюдаемые изменения уровня гормонов щитовидной железы не были связаны кли­нически с симптоматическим гипотиреозом.

Снижение уровней общего и свободного Т4 было наиболее выраженным в течение первых шести недель лечения кветиапином, без дальнейшего снижения в течение дли­ тельного лечения. Примерно в 2/3 случаев отмена кветиапина сопровождалась восстановлением уровня общего и свободного Т4, независимо от продолжительности лече­ния.

Катаракта/ помутнение хрусталика

В клиническом исследовании по оценке катарактогенного потенциала кветиапина (200-800 мг/день), по сравнению с рисперидоном (2-8 мг/день) у пациентов, принимавших данное лекарственные средство в течение не менее 21 месяца с шизофренией или ши­зоаффективными расстройствами, процент пациентов с помутнением хрусталика в группе, получавшей кветиапин (4%), не превышал частоту, наблюдаемую у пациентов, получавших рисперидон (10%).

Дети и подростки

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность кветиапина исследовались в 3-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании лечения мании (т=284 пациента из США в возрасте от 10 до 17 лет). Около 45% пациентов имели дополнительный диагноз СДВГ (синдром дефицита концентрации внимания с гиперактивностью). Кроме того, было проведено 6-недельное плацебо-коптролируемое клиническое исследование лечения шизофрении (222 пациента в возрасте 13-17 лет), из обоих исследований были исклю­чены пациенты с известным отсутствием ответа на лечение кветиапином. Лечение кве­тиапином было начато с дозы 50 мг/день, а на второй день доза повышалась до 100 мг/сутки с последующим ее повышением по 100 мг/сутки за 2-3 приема в день до достижения целевых доз (мания 400-600 мг/сутки, шизофрения 400-800 мг/сутки).

В клиническом исследовании мании разница в среднем значении наименьших квадра­тов по сравнению с исходным уровнем общего балла шкалы YMRS (активное вещество минус плацебо) составляло 5,21 для кветиапина 400 мг/сутки и 6,56 для кветиапина 600 мг/сутки. Частота ответа (улучшение YMRS > 50%) составила 64% для кветиапина 400 мг / день, 5 8% для 600 мг / день и 3 7% в группе плацебо.

В клиническом исследовании шизофрении разница в среднем значении наименьших квадратов по сравнению с исходным состоянием по общему количеству баллов шкалы PANSS (активное вещество минус плацебо) составило 8,16 для кветиапина 400 мг/сутки и 9,29 для кветиапина 800 мг/сутки. Ни низкая (400 мг), ни высокая (800 мг) доза кветиапина не имели преимуществ, по сравнению с плацебо, в отношении процента пациентов, реагирующих на терапию (что определялось как > 30%-ное сни­жение от исходного уровня в общем балле PANSS). Как при мании, так и при шизофрении, при более высоких дозах препарата наблюдалось меньшее количество боль­ных, реагирующих на лечение.

В третьем краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании эффективность мо­нотерапии кветиапином с пролонгированным высвобождением у детей и подростков (от 10 до 17 лет) с биполярной депрессией не была установлена.

Отсутствуют данные по эффективности поддерживающей терапии или профилактике в данной возрастной группе.

В кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, приведен­ных выше, частота экстрапирамидных симптомов в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, составляла 12,9% и 5,3% в исследовании шизофрении, 3,6% и 1,1% в исследовании мании при биполярных расстройствах и 1,1% и 0% в исследовании депрессии при биполярных расстройствах. Частота увеличения массы тела >7% от исходной массы тела в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, со­ставляла 17% и 2,5% в исследовании шизофрении и мании при биполярных расстрой­ствах и 13,7% и 6,8% в исследовании депрессии при биполярных расстройствах. Часто­та суицида в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, составляла 1,4% и 1,3% в исследовании шизофрении, 1,0% и 0%% в исследовании мании при би­полярных расстройствах и 1,1% и 0% в исследовании депрессии при биполярных рас­стройствах. В продленном исследовании в фазе дальнейшего наблюдения за пациентами с биполярной депрессией сообщалось о двух дополнительных случаях суицида двух пациентов, один из которых получал кветиапин.

Долгосрочная безопасность

Краткосрочные клинические испытания (380 пациентов) были продолжены открытыми исследованиями длительностью 26 недель с вариабельными дозами кветиапина от 400 мг/сутки до 800 мг/сутки, в результате которых были получены дополнительные данные по безопасности. У детей и подростков наблюдалось повышение артериального давления. Повышенный аппетит, экстрапирамидные симптомы и повышение уровня пролактина в сыворотке чаще отмечались у детей и подростков, чем у взрослых (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»).

При корригировании к нормальному росту в течение длительного времени, увеличение массы тела, по крайней мере, в 0,5 от стандартного отклонения индекса массы тела (BMI), по сравнению с исходным состоянием, рассматривалось как клинически значи­мое изменение. У 18,3% пациентов, получавших кветиапин в течение 26 недель, изме­нения массы тела соответствовали данному критерию.

Кветиапин хорошо всасывается и интенсивно метаболизируется при пероральном приеме. Прием пищи не оказывает значительного влияния на биодоступность кветиапина. Максимальные молярные концентрации активного метаболита норкветиапина в равновесном состоянии составляют 35% от наблюдаемых концентрация для кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина носит линейный характер в терапевтическом диапазоне доз.

Кветиапин примерно на 83% связывается с белками плазмы крови.

Кветиапин активно метаболизируется печенью; после введения, меченного радиоактивным изотопом, кветиапина на долю исходного препарата приходилось менее 5% от неизмененного связанного с препаратом материала в моче и кале. Исследования in vitro установили, что CYP3A4 является первичным ферментом, который отвечает за метаболизм кветиапина, опосредованный цитохромом P450. Норкветиапин образуется в первую очередь и выводится посредством CYP3A4.

Примерно 73% радиоактивности выводилось с мочой и 21% с калом.

In vitro было обнаружено, что кветиапин и ряд его метаболитов (включая норкветиапин) являются слабыми ингибиторами активности цитохрома человека Р450 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Ингибирование CYP in vitro было отмечено лишь при концентрациях, которые в 5−50 раз превышали концентрации у человека при назначении препарата в дозовом диапазоне от 300 до 800 мг/день. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохром P450-опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов. В исследованиях, проведенных на животных, показано, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома P450. Однако, по данным исследования специфического взаимодействия у пациентов с психозом после введения кветиапина не было отмечено увеличения активности цитохрома P450.

Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет приблизительно 7 и 12 часов соответственно. Кветиапин подвергается активному метаболизму, при этом менее 5% кветиапина и активного метаболита норкветиапина выводится в неизменном виде.

Особые группы пациентов

Пол

Кинетика кветиапина не отличается у мужчин и женщин.

Лица пожилого возраста

Средний клиренс кветиапина у пожилых лиц примерно на 30%−50% ниже, чем у взрослых в возрасте 18−65 лет.

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м²) средний клиренс кветиапина снижен примерно на 25%, однако индивидуальные значения варьируются в рамках диапазона, характерного для здоровых лиц.

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью (стабильный алкогольный цирроз), по сравнению со здоровыми испытуемыми, имели на 25% сниженный клиренс кветиапина после перорального введения. Так как кветиапин метаболизируется в печени, у пациентов с нарушениями функции печени ожидается повышение уровня кветиапина в плазме. У таких пациентов может возникнуть необходимость уменьшения дозы (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

На основании фармакокинетических данных, собранных у 9 детей в возрасте от 9 до 12 лет и у 12 подростков, которые получали кветиапин в дозе 400 мг 2 раза в сутки и находились в равновесном состоянии, было установлено, что уровни исходного вещества (кветиапина) в плазме после дозовой нормализации у детей и подростков возрасте от 10 до 17 лет в принципе были похожи на таковые, определяемые у взрослых. Однако следует отметить, что величина C_max была в верхней части интервала концентраций, наблюдаемых у взрослых. Величины AUC и C_max для активного метаболита норкветиапина были выше как у детей (от 10 до 12 лет) соответственно на 62% и 49%, так и у подростков (13−17лет) соответственно на 28% и 14%, по сравнению со взрослыми.

В серии генотоксических исследований in vitro и in vivo доказательств генотоксичности не обнаружено. У лабораторных животных при уровнях воздействия, достижимых в клинических условиях, были обнаружены следующие отклонения, которые еще не были подтверждены длительными клиническими испытаниями:

У крыс наблюдалось отложение пигмента в щитовидной железе. У яванских макак обнаружена гипертрофия фолликулярных клеток щитовидной железы, снижение в плазме уровня ТЗ, снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов и лейкоцитов. У собак зарегистрированы случаи помутнения хрусталика и катаракты (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

В исследовании эмбриофетальной токсичности у кроликов было выявлено увеличение количества измененных суставов запястья/предплечья. Эти изменения возникали в случае наличия явных материнских эффектов, таких как меньшая прибавка массы тела. Эти эффекты возникали при введении матери доз подобных или немного превышающих таковые у людей при максимальной терапевтической дозе. Актуальность этих данных для человека неизвестна.

В исследовании фертильности на крысах было замечено незначительное снижение оплодотворяющей способности и псевдобеременности, длительные периоды диэструса, увеличение прекоитального интервала и снижение частоты беременностей. Эти эффекты связаны с повышенным уровнем пролактина и не имеют непосредственного отношения к людям из-за различий видов гормонального контроля размножения.

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кальция гидрофосфат дигидрат, цел­люлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон (К29/32), магния стеарат;

состав оболочки:

• для дозировки 25 мг (опадрай розовый 03В84929): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172);
• для дозировки 100 мг (опадрай жёлтый 03В82923): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400, железа оксид желтый (Е 172);
• для дозировок 200 мг и 300 мг (опадрай белый 03В28796): гипромеллоза, титана диок­ сид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400.

Неприменимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°С.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПВДХ.

По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

По рецепту.

ООО «Белалек», Республика Беларусь

222223, Минская область, Смолевичский район,

Китайско-Белорусский индустриальный парк «Великий камень»;

тел.: +375447777701

e-mail: info@belalek.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)
Дата первой регистрации: 24 июля 2018

Белалек