Дюфастон®

Дюфастон, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Дидрогестерон (Dydrogesterone)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг дидрогестерона.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглая двояковыпуклая таблетка белого цвета, со скошенными краями, покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома на одной стороне, с гравировкой «155» с обеих сторон от линии разлома.

Линия разлома предназначена для разламывания таблетки с целью облегчения глотания, но не для деления на две равные дозы.

• регуляция менструального цикла;
• эндометриоз;
• дисменорея;
• бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью;
• поддержка лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (BPT);
• угрожающий выкидыш вследствие дефицита прогестерона;
• привычный выкидыш вследствие дефицита прогестерона.

Дюфастон® может быть использован в циклическом режиме, в дополнение к терапии эстрогенами у женщин с интактной маткой:

• для профилактики гиперплазии эндометрия в период постменопаузы;
• при дисфункциональных маточных кровотечениях;
• при вторичной аменорее.

Режим дозирования

Рекомендуются следующие схемы лечения препаратом Дюфастон®. Доза может быть скорректирована в зависимости от степени тяжести заболевания и от индивидуальной реакции на лечение.

Регуляция менструального цикла

Продолжительность цикла 28 дней может быть достигнута путем назначения 1 таблетки Дюфастон® в сутки с 11-го по 25-й день цикла.

Эндометриоз

От 1 до 3 таблеток Дюфастон® в сутки с 5-го по 25-й день цикла или в течение всего цикла. Дозы, кратные 10 мг/сут, следует распределить равномерно в течение дня. Рекомендуется назначить максимальную дозу на начальном этапе лечения.

Дисменорея

От 1 до 2 таблеток Дюфастон® в сутки с 5-го по 25-й день цикла. Дозы, кратные 10 мг/сут, следует распределить равномерно в течение дня. Рекомендуется назначить максимальную дозу на начальном этапе лечения.

Бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью

1 таблетка Дюфастон® в сутки с 14-го по 25-й день цикла.

Это лечение следует продолжать в течение минимум 6 последовательных циклов. Рекомендуется продолжить терапию в течение первого месяца беременности в тех же дозах, что и для привычного выкидыша.

Поддержка лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ):

1 таблетка Дюфастон® три раза в день (30 мг в сутки). Лечение начинают со дня забора ооцитов и продолжают в течение 10 недель, если беременность подтверждается.

Угрожающий выкидыш вследствие дефицита прогестерона

Начальная доза: 4 таблетки Дюфастон® однократно, затем — по 1 таблетке каждые 8 ч. Дозы, кратные 10 мг/сут, следует равномерно распределить в течение дня. Рекомендуется назначить наивысшую дозу на начальном этапе лечения.

Если симптомы не исчезают или вновь появляются во время лечения, дозу необходимо повысить на 1 таблетку Дюфастон® каждые 8 ч.

После того, как симптомы исчезают, эффективную дозу необходимо сохранить в течение 1 недели, после чего ее можно постепенно снизить. Если симптомы появляются вновь, лечение должно быть немедленно восстановлено с дозировкой, которая оказалась эффективной.

Привычный выкидыш вследствие дефицита прогестерона

1 таблетка Дюфастон® в сутки до 20-й недели беременности, с последующим постепенным снижением дозы. Лечение должно быть начато до зачатия. Если симптомы угрозы прерывания беременности появляются во время лечения, то лечение следует продолжить, как это рекомендовано в случае угрожающего выкидыша.

Дисфункциональные маточные кровотечения

Для остановки дисфункционального маточного кровотечения назначают 2 таблетки Дюфастон® в течение 5−7 дней. Кровопотеря значительно снижается в течение нескольких дней. По прошествии нескольких дней после окончания такого лечения появится кровотечение отмены, о котором необходимо предупредить пациентку.

C целью профилактики дальнейшего возникновения кровотечения Дюфастон® назначают по 1 таблетке в сутки с 11-го по 25-й день цикла, при необходимости в сочетании с эстрогенами, на протяжении 2−3 циклов. После этого лечение может быть прекращено для того, чтобы убедиться, что у пациентки нормализовался цикл.

Вторичная аменорея

По 1 или 2 таблетке Дюфастон® в сутки с 11-го по 25 день цикла для оптимального секреторного преобразования эндометрия, который адекватно подготавливается эндогенными или экзогенными эстрогенами.

Профилактика гиперплазии эндометрия в период постменопаузы

Для каждого 28-дневного цикла терапии эстрогенами в течение первых 14 дней принимают только эстроген, а в течение следующих 14 дней, дополнительно к терапии эстрогенами, один раз в день принимают 1 или 2 таблетки, содержащие 10 мг дидрогестерона.

В случае назначения 10 мг дидрогестерона 2 раза в сутки, таблетки следует распределить равномерно в течение дня. Кровотечение отмены обычно наступает во время приема дидрогестерона.

Применение комбинированной терапии эстрогеном и прогестагеном у женщин в постменопаузальный период необходимо ограничить минимальной эффективной дозой и коротким сроком для достижения терапевтической цели, а также периодически следует пересматривать риски для каждой женщины (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нет соответствующих данных по использованию дидрогестерона до менархе. Безопасность и эффективность дидрогестерона у подростков в возрасте 12-18 лет не установлена.

Способ применения

Применяется внутрь.

При назначении препарата в более высоких дозах, суточную дозу препарата необходимо равномерно распределить на несколько приемов в течение дня.

• вагинальные кровотечения, причина которых не установлена;
• лечение с целью поддержки лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) следует прекратить, если диагностирован аборт/выкидыш;
• наличие тяжелых заболеваний печени или тяжелые заболевания печени в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени);
• противопоказания к применению эстрогенов в сочетании с прогестагенами, такими как дидрогестерон, для комбинированной гормональной терапии;
• установленная гиперчувствительность к дидрогестерону или другим компонентам препарата;
• известные или подозреваемые злокачественные опухоли, которые являются зависимыми от половых гормонов.

Перед началом лечения дидрогестероном дисфункциональных маточных кровотечений необходимо исключить органическую причину кровотечения.

Иногда в течение первых месяцев лечения возможно возникновение прорывных кровотечений или кровянистых выделений. Если прорывные кровотечения или кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после окончания лечения, следует установить причину, в том числе, если необходимо, путем взятия биопсии эндометрия с целью исключения злокачественных изменений в эндометрии.

При наличии любого из указанных ниже заболеваний в данный момент или их ухудшении во время применения лекарственного препарата Дюфастон®, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения:

• непривычно сильная головная боль, мигрень или симптомы, которые могут предполагать ишемию головного мозга;
• значительное повышение кровяного давления;
• возникновение венозной тромбоэмболии.

В случаях привычного или угрожающего выкидыша, во время лечения следует контролировать жизнеспособность эмбриона или плода, чтобы подтвердить прогрессирование беременности.

Состояния, при которых необходимо наблюдение

Известно, что на следующие редкие состояния могут влиять половые гормоны и эти состояния могут возникать или ухудшаться во время беременности или предшествующего гормонального лечения: холестатическая желтуха, герпес беременных, сильный зуд, отосклероз или порфирия.

Пациенты с эпизодами депрессии в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача. При рецидиве тяжелой формы депрессии лечение дидрогестероном следует прекратить.

Другие состояния

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями такими, как непереносимость галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозыгалактозы, не следует принимать Дюфастон®.

Меры предосторожности при применении препарата Дюфастон® для профилактики гиперплазии эндометрия в период постменопаузы.

Обратите особое внимание на подраздел инструкции по медицинскому применению эстрогенного препарата «Меры предосторожности при медицинском применении».

Заместительную гормональную терапию (ЗГТ) назначают в тех случаях, когда симптомы, связанные с постменопаузой, негативно влияют на качество жизни женщины. Необходимо проводить тщательную оценку рисков и преимуществ в каждом случае, как минимум, ежегодно. Прием ЗГТ продолжают, пока ожидаемые преимущества превышают возможные риски.

Медицинское обследование/дальнейшее врачебное наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез. Медицинский осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза) проводят с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Рекомендуется динамическое наблюдение, частоту и характер исследований определяют индивидуально. Пациентки должны знать, что обо всех изменениях в молочных железах, они должны незамедлительно сообщать их лечащему врачу (см. ниже «Рак молочной железы»). Исследования молочных желез, включая маммографию, проводят в соответствии с принятыми нормами скрининга и с учетом клинических показаний каждой пациентки.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с интактной маткой риск гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительном приеме одних эстрогенов. Риск развития рака эндометрия при монотерапии эстрогенами выше в 2-12 раз по сравнению с женщинами, не использующими ЗГТ, и в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена. После прекращения приема эстрогена риск остается высоким в течение 10 лет. Этот дополнительный риск может быть предотвращен путем комбинации лечения эстрогенами с прогестагеном, например, дидрогестероном, в течение, как минимум, 12 дней из 28-дневного цикла.

В первые месяцы лечения препаратом могут отмечаться прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии препаратом Дюфастон® или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Рак молочной железы

Все имеющиеся данные показывают повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию или только монотерапию эстрогенами в качестве ЗГТ. Этот риск зависит от длительности использования.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия:

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (исследование «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI)), а также метаанализ проспективных эпидемиологических исследований подтверждают повышение риска рака молочной железы у женщин, принимавших комбинированную эстроген-прогегестагенную ЗГТ, который становится очевидным примерно после 3 (1−4) лет. Результаты большого метаанализа показали, что после прекращения лечения избыточный риск со временем будет уменьшаться, а время, необходимое для возврата к исходному уровню, зависит от продолжительности предшествующего использования ЗГТ. При приеме ЗГТ более 5 лет риск может сохраняться в течение 10 и более лет. В результате лечения с помощью ЗГТ, в частности комбинированной эстроген-прогестагенной терапии, повышается плотность маммографического изображения, что может неблагоприятно сказываться на результатах рентгенологической диагностики рака молочной железы.

Рак яичника

Рак яичника встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате обширного метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, применяющих монотерапию эстрогеном или эстрогеном в комбинации с прогестагеном в качестве ЗГТ, который проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения применения. Некоторые другие исследования, включая WHI, свидетельствуют, что использование комбинированных препаратов ЗГТ может быть связано с таким же, или несколько меньшим риском.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ ассоциируется с повышением в 1,3-3 раза риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии. Вероятность такого осложнения выше в первый год лечения, чем в последующие.

Пациентки с диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может повысить этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана данной группе пациенток.

Общепризнанными факторами риска развития ВТЭ являются: использование эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические операции, длительная иммобилизация, ожирение тяжелой степени (ИМТ более 30 кг/м²), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка, рак. Нет единого мнения касательно возможной роли варикозного расширения вен в возникновении ВТЭ.

Необходимо предпринять меры по предотвращению ВТЭ у пациенток в послеоперационном периоде. В случаях, когда предполагается длительная иммобилизация после операции, следует приостановить прием ЗГТ за 4-6 недель до операции. Возобновление лечения возможно только после полного восстановления двигательной активности.

Женщины, у которых нет ВТЭ в анамнезе, но у родственников первой степени родства есть в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). ЗГТ противопоказана, если у членов семьи выявлен тромбофилический дефект или если дефект связан с тяжелыми нарушениями (например, дефицит антитромбина, протеина S или протеина C или комбинация дефектов).

Если пациентка уже принимает антикоагулянтную терапию, требуется тщательная оценка соотношения рисков и преимуществ назначения ЗГТ.

Если ВТЭ развилась на фоне приема ЗГТ, следует отменить прием препарата. Пациентка должна знать, что при появлении первых возможных симптомов ВТЭ (болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) ей следует немедленно обратиться к лечащему врачу.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных клинических исследованиях не получено доказательств в пользу того, что ЗГТ (только эстрогенами или в комбинации с прогестагенами) защищает от развития инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия: относительный риск ИБС в период лечения комбинированными препаратами для ЗГТ незначительно увеличивается. Так как исходный абсолютный риск развития ИБС существенным образом зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС у женщин, получающих ЗГТ комбинированными препаратами, очень низкое в возрасте близком к началу менопаузы, и повышается с возрастом.

Ишемический инсульт

Риск ишемического инсульта при ЗГТ комбинированными препаратами или при монотерапии эстрогенами повышается в 1−1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности менопаузы. Однако общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, повышается с возрастом, поскольку исходный абсолютный риск развития инсульта существенным образом зависит от возраста.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат.

Пациентам с редкими наследственными нарушениями (непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы) применять данный препарат не рекомендуется.

Данные in vitro указывают на то, что основной путь метаболизма приводит к образованию основного фармакологически активного метаболита — 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) который катализируется альдо-кето редуктазой 1C (AKR 1C) в цитозоле человека. Следующее метаболическое превращение осуществляется с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYPs), практически исключительно изоферментом СҮРЗА4, приводя к образованию различных незначительных метаболитов. Главный активный метаболит ДГД является субстратом для метаболической трансформации изоферментом CYP3A4.

Следовательно, метаболизм дидрогестерона и ДГД может ускоряться при одновременном назначении веществ, являющихся индукторами ферментов системы цитохрома 450, таких как противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), противоинфекционные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), шалфей или гинкго билоба.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как ингибиторы микросомального метаболизма, могут играть роль индукторов при одновременном приеме со стероидными гормонами.

Клинически усиленный метаболизм дидрогестерона может приводить к снижению клинической эффективности терапии и изменению характера маточного кровотечения. Исследования in vitro демонстрируют, что дидрогестерон и ДГД не ингибируют и не индуцируют CYP энзимы, которые метаболизируют препараты.

Беременность

Согласно оценкам, более 10 миллионов женщин получили лечение дидрогестероном во время беременности. До настоящего времени отсутствуют какие-либо данные 0 неблагоприятном воздействии дидрогестерона во время беременности.

В литературе описано исследование, которое выявило, что применение некоторых прогестагенов может быть связано с повышенным риском возникновения гипоспадии. Тем не менее, поскольку это до настоящего момента не было подтверждено в других исследованиях, нельзя сделать определенное заключение относительно влияния прогестагенов на возникновение гипоспадии.

Клинические исследования, в которых ограниченное число женщин получали лечение дидрогестероном на ранних сроках беременности, не показали какого-либо увеличения риска. До настоящего времени какие-либо другие эпидемиологические данные отсутствуют.

Эффекты, которые были отмечены в неклинических исследованиях эмбриофетального и постнатального развития, соответствовали фармакологическому профилю. Нежелательные эффекты возникали только при воздействии доз, которые существенно превышали максимальные дозы воздействия на человека.

Дидрогестерон можно использовать во время беременности, если имеются показания к его применению.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли дидрогестерон в грудное молоко. Исследование экскреции дидрогестерона в грудное молоко не проводилось. Данные с другими прогестагенами показывают, что прогестагены и их метаболиты попадают в грудное молоко в небольших количествах. Неизвестно, имеется ли риск для ребенка, поэтому дидрогестерон не следует принимать в период кормления грудью.

Фертильность

Данные о влиянии дидрогестерона на снижение фертильности отсутствуют.

Дидрогестерон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

В редких случаях дидрогестерон может вызывать легкую сонливость и/или головокружение, особенно в течение первых нескольких часов после приема. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и управлении механизмами.

Нежелательные побочные реакции, о которых сообщалось наиболее часто во время клинических испытаний у пациенток при использовании дидрогестерона по показаниям без применения эстрогена, были следующими: вагинальное кровотечение, болезненность/чувствительность молочных желез, мигрень/головная боль, тошнота, рвота, боль в животе, нарушения менструального цикла.

Следующие нежелательные явления наблюдались с указанной ниже частотой в ходе клинических испытаний с использованием дидрогестерона (n=3483) по показаниям без применения эстрогена, в двух финансируемых компанией интервенционных клинических исследованиях поддержки лютеиновой фазы в рамках ВРТ с использованием дидрогестерона (n=1036) и из спонтанных сообщений. Классификация частот основана на наиболее консервативном подходе.

* Нежелательные побочные реакции из спонтанных сообщений, которые не наблюдались в клинических испытаниях, были классифицированы как «редкие», основываясь на том факте, что верхний предел 95%-го доверительного интервала частоты оценки не превышает 3/x, где x=3483 (общее число субъектов в клинических испытаниях).

Нежелательные побочные реакции, которые могут возникнуть во время эстроген-прогестагеновой терапии (см. также раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении», а также информацию в инструкции по медицинскому применению эстрогена):

• рак молочных желез, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, рак яичников;
• венозная тромбоэмболия;
• инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт.

Сообщения о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

Адрес: 220037, город Минск, пер. Товарищеский 2а,

Республиканское Унитарное Предприятие «Центр Экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

Республика Армения

Адрес: 0001, Ереван, пр. Комитаса 49/4

«Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ,

Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82 + 10 50;

Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

e-mail: vigilance@pharm.am

www.pharm.am

Симптомы

Имеются ограниченные данные в отношении передозировки у людей. Дидрогестерон хорошо переносится при пероральном применении (максимальная суточная доза, принятая человеком, составляет 360 мг).

Лечение

Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим. Данная информация также применима для передозировки у детей.

Фармакотерапевтическая группа: гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии мочеполовой системы.

Код ATX: G03DB01

Механизм действия

Дидрогестерон представляет собой активный при приеме внутрь прогестаген, который вызывает полноценную секреторную трансформацию эндометрия в эстрогенстимулированной матке, тем самым обеспечивая защиту от повышенного риска развития гиперплазии эндометрия и/или карциномы эндометрия, индуцированного эстрогенами. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, термогенной и глюкокортикостероидной активностью.

При лечении дидрогестероном терапевтический эффект достигается без подавления овуляции. Дидрогестерон делает возможным зачатие и сохранение беременности во время лечения.

У женщин с сохраненной маткой в период постменопаузы заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстрогенами приводит к увеличению риска развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. Добавление прогестагена препятствует развитию дополнительных рисков.

Клиническая эффективность и безопасность

Проведено двойное слепое, с двойной маскировкой, рандомизированное, многоцентровое исследование с участием двух параллельных групп для сравнения эффективности, безопасности и переносимости дидрогестерона для перорального применения в дозе 30 мг в сутки и интравагинального микронизированного прогестерона в капсулах в дозе 600 мг в сутки для поддержки лютеиновой фазы при применении технологий искусственного оплодотворения in vitro (LOTUS I).

Проведено открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование с участием двух параллельных групп для сравнения эффективности, безопасности и переносимости дидрогестерона для перорального применения в дозе 30 мг в сутки и геля интравагинального прогестерона Кринон 8% в дозе 90 мг в сутки для поддержки лютеиновой фазы при применении технологий искусственного оплодотворения in vitro (LOTUS II).

Главная цель исследования — продемонстрировать не меньшую эффективность приема дидрогестерона по сравнению с интравагинальным микронизированным прогестероном с точки зрения наличия сердечных сокращений у плода на 12-й неделе гестации (10 -я неделя беременности) — была достигнута.

В исследуемой популяции пациентов частота наступления беременности, подтвержденной на 12-й неделе гестации ( 10 -я неделя беременности), составила 37,6% и 33,1% (LOTUS I) и 36,7% и 34,7% (LOTUS II) в группе орального дидрогестерона и микронизированного вагинального прогестерона соответственно. Разница в частоте беременности между двумя группами составила 4,7 (95% ДИ, -1,2; 10,6) (LOTUS I) и 2,0 (95% ДИ, -4,0; 8,0) (LOTUS II).

В выборке субъектов исследования для оценки по безопасности (1029 субъектов (LOTUS I) и 1030 субъектов (LOTUS II) получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата) случаи нежелательных явлений на фоне лечения (TEAE), о которых сообщалось чаще всего, были идентичными в обеих исследуемых группах.

В связи с характером исследуемого показания и исследуемой популяции пациентов определенное количество ранних абортов/выкидышей является ожидаемым, особенно до 12−й недели гестации (10−й недели беременности), поскольку прогнозируемый показатель частоты беременности в этот период составляет около 35%.

Профиль безопасности, наблюдавшийся в обоих исследованиях LOTUS отвечал ожидаемому, учитывая установленный профиль безопасности дидрогестерона, а также целевую популяцию пациентов и исследуемое показание.

После перорального приема дидрогестерон, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, быстро всасывается.

Максимальные концентрации в плазме, составляющие около 3,2 нг/мл и 57 нг/мл, достигаются между 0,5 и 1,5 часами после приема для дидрогестерона и его активного метаболита 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) соответственно. Общая экспозиция лекарственного вещества во времени (AUC) составляет около 9,1 и 220 нг/ч/мл для дидрогестерона и ДГД соответственно.

Пища задерживает пиковую концентрацию дидрогестерона в плазме примерно на 1 час после однократного приема лекарственного препарата, что приводит к снижению пиковых концентраций дидрогестерона в плазме примерно на 20% без влияния на степень воздействия дидрогестерона и ДГД.

Наблюдаемое влияние одновременного приема лекарственного препарата и пищи на пиковую концентрацию дидрогестерона в плазме не считается клинически значимым. Поэтому Дюфастон®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать независимо от еды.

После перорального применения дидрогестерона видимый объём распределения является значительным и составляет около 22000 Л. Более 90% дидрогестерона и ДГД связываются с белками плазмы крови.

После перорального приема дидрогестерон быстро метаболизируется в ДГД. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что основной путь метаболизма, благодаря которому образуется главный фармакологически активный метаболит 20α-дигидродидрогестерон (ДГД), катализируется альдокеторедуктазой 1С (AKR 1C) в цитозоле человека. Наряду с цитозольным метаболизмом метаболические преобразования осуществляются изоферментами цитохрома P450 (CYP), почти исключительно изоферментом CYP3A4, что приводит к образованию различных незначительных метаболитов. Концентрация основного активного метаболита ДГд достигает пика примерно за тоже время, что и дидрогестерон после приема дозы. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем исследуемого препарата. Общая экспозиция лекарственного вещества во времени (AUC) и C_max (максимальной концентрации) ДГД и дидрогестерона составляют примерно 25 и 20, соответственно. Среднее значение периодов полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет около 15 часов. Общей особенностью всех метаболитов является присутствие 4,6-диен-3-он конфигурации исходного препарата и отсутствие 17-α-гидроксилирования. Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

После перорального приема меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Видимый общий клиренс дидрогестерона из плазмы высок и составляет примерно 20 л/мин.

Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 часа. ДГД присутствует в моче преимущественно в связанном с глюкуроновой кислотой состоянии.

Зависимость от дозы и времени

Фармакокинетика линейна как при однократном, так и многократном дозировании в интервале от 2,5 до 20 мг. Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что параметры фармакокинетики дидрогестерона и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы. Равновесное состояние обычно достигается после 3 дней лечения.

Данные доклинических исследований, полученные при обычном обследовании в отношении токсического действия при однократном и многократном введении дозы препарата, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не свидетельствуют об особых рисках для человека. Исследование токсического влияния на размножение крыс показывает увеличение частоты увеличения сосков (в возрасте между 11 и 19 днями) и гипоспадии у самцов крыс при введении препарата в высоких дозах.

Ограниченные данные о безопасности на животных показывают, что дидрогестерон оказывает пролонгирующее действие на родоразрешение, что соответствует прогестагенному действию.

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится:

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 111.1 мг, гипромеллоза 2910-2.8 мг, крахмал кукурузный — 14.0 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 1.4 мг, магния стеарат — 0.7 мг;

Оболочка: Опадрай белый Y-1-7000 (гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е171)) — 4.0 мг.

Не применимо.

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°C в защищенном от света месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг.

По 20 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги.

По 1 блистеру в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата.

Особые требования отсутствуют.

По рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.

С.Д. ван Хоутенлаан 36,

НЛ-1381 СП Веесп, Нидерланды.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

На территории Республики Беларусь и Республики Армения:

Представительство OOO «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская Конфедерация),

Республика Беларусь, 220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503.

тел.: +375 1720223 61, +380 444986080 (круглосуточно; следуйте указаниям в конце голосового сообщения)

e-mail: pv.belarus@abbott.com.

Abbott