Ксарива

Ксарива, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ксарива, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: ривароксабан.

Ксарива, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Каждая таблетка содержит 15 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (в виде моногидрата), апельсиновый желтый алюминиевый лак (E110).

Ксарива, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Каждая таблетка содержит 20 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (в виде моногидрата).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ксарива, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета.

Ксарива, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета.

• Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» для гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА).

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендуемая доза препарата Ксарива составляет 20 мг ( 1 таблетка) один раз в сутки, которая также является максимальной рекомендуемой дозой.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарива и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Рекомендуемая доза препарата Ксарива для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом препарата Ксарива 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии препаратом Ксарива в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы препарата Ксарива 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата. Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарива для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки препарата Ксарива в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг 1 раз в сутки, пациент должен немедленно принять Ксарива для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина K (ABK) на Ксарива

• У пациентов для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3,0 следует начать лечение препаратом Ксарива.
• У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤2,5 следует начать лечение препаратом Ксарива.

При переходе пациентов с АВК на Ксарива, после приема Ксарива значения МНО будут ложно повышенными.

МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарива и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с препарата Ксарива на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарива на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарива может способствовать повышению МНО.

При переходе с препарата Ксарива на АВК Ксарива следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.

В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема препарата Ксарива и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарива. После прекращения применения препарата Ксарива достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарива

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксарива за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ксарива на парентеральные антикоагулянты

Необходимо отменить прием Ксарива и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент следующего планового приема препарата Ксарива.

Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек

Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов Ксарива следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:

• при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекции дозы не требуется.

При назначении препарата Ксарива пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50−80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Ксарива противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Maссa тела
Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младшие 18 лет не установлены. Поэтому Ксарива не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Кардиоверсия
Лечение препаратом Ксарива может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ксарива следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»). Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться в надлежащем применении Ксарива этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг один раз в сутки (или ривароксабана 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин)) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с запланированным ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной анти- коагуляции (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Способ применения
Для приема внутрь.
Ксарива следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Таблетки Ксарива не следует делить с целью приема сниженной дозы.

Измельчение таблетки

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу.

Измельченную таблетку Ксарива можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарива следует подтвердить правильное положение желудочного зонда. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой, а затем ввести энтеральное питание (см. раздел «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• Гиперчувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата, перечисленным в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;
• активное клинически значимое кровотечение;
• нарушения или состояния, считающиеся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга;
• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»);
• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел«Фертильность, беременность и лактация»).

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарива необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарива с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарива должен быть прекращен (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение препаратом Ксарива не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста анти-Ха активности может оказаться полезным (см. раздел «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышена (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения.

Необходимо с осторожностью применять Ксарива при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин. Применение Ксарива не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Необходимо с осторожностью применять Ксарива при лечении пациентов с почечной недостаточностью, получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ксарива не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарива пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и другие антитромботические препараты, Ксарива не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты со злокачественными новообразованиями
Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно иметь более высокий риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным злокачественным новообразованием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.
У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца
Ксарива не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (TПAK). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ксарива у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом(АФС)
Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1).

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого является оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакодинамические свойства»). Нет доступных данных по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ксарива не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может также повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.

Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты, или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. Клинический опыт применения ривароксабана 15 мг и 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и/или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Удаление эпидурального катетера с учетом общих фармакокинетических характеристик препарата осуществляется по достижению не менее двух периодов полувыведения, то есть, не ранее чем через 18 часов у молодых пациентов и 26 часов у пожилых пациентов после последнего приема Ксарива (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Ксарива следует принимать не ранее чем через 6 часов после удаления катетера. В случае травматичной пункции прием Ксарива должен быть отложен на 24 часа.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарива 15 мг или 20 мг следует, по возможности, прекратить минимум за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства.

Прием Ксарива следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения надлежащего гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кожные реакции

О серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием Ксарива следует отменить.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ксарива содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, Lapp дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать этот лекарственный препарат.

Лекарственный препарат Ксарива содержит менее 1 ммоль натрия (менее 23 мг) на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Взаимодействие с ингибиторами СУРЗА4 и гликопротеина P

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола ( 400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира ( 600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней C_max ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение препарата Ксарива не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина P — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин ( 500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P , вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью, см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин P , вызывал увеличение средней AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина ( 500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол ( 400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью, см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с препаратом Ксарива.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось аддитивное влияние на активность анти-Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксарива совместно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших или небольших клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови C0 (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения препарата Ксарива совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина P) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана при лечении беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через плаценту, беременным женщинам Ксарива противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Ксарива.

Кормление грудью

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому препарат Ксарива противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились. В исследовании у самцов и самок крыс влияния на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ксарива обладает незначительным влиянием на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения (часто) или обморочного состояния (нечасто) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. таблицу 1).

В 19 исследованиях III фазы участвовало 69 608 взрослых пациентов, получавших ривароксабан.

Таблица 1. Количество пациентов, принявших участие в исследовании, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения во время исследований III фазы

* Пациенты, принявшие хотя бы одну дозу ривароксабана.

** Данные исследования VOYAGER PAD.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Описание некоторых

нежелательных реакций» ниже, таблица 2). Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2. Частота возникновения кровотечений* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан в исследовании III фазы

* Во всех исследованиях ривароксабана все данные о кровотечениях собирались, обрабатывались.

** В исследовании COMPASS отмечается низкая частота анемии, поскольку применялся избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям.

*** Применялся избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

# Данные исследования VOYAGER PAD.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании ривароксабана, приведены в таблице 3 в соответствии с системно-органной классификацией.

Частота развития нежелательных реакций приведена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Таблица 3. Все возникшие на фоне лечения нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе клинических исследований III фазы или постмаркетингового применения*

А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава．

В: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет．

C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств)．

* В отобранных исследованиях III фазы применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и после анализа этих исследований никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия препарата Ксарива, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка» «Тактика при кровотечениях»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» «Риск кровотечений»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

Республика Беларусь

Адрес: 220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон/факс отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

Сайт: www.rceth.by

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 1 960 мг. В случае передозировки пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. раздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Андексанет альфа является специфическим реверсивным агентом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного препарата андексанет альфа).

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратного действия, ингибирующего действие Ха фактора (андексанет альфа), который нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (pVIIаф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение pVIIаф и титрование должно быть рассмотрено в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступности на местном уровне, в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулопатолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Ожидаемо, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и нет опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Xa.

Код ATX: B01AF01

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.

Ингибирование Ха фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется реагент Neoplastin. При использовании других peагентов результаты могут отличаться.

Протромбиновое время (ПВ) следует определять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 перцентилей протромбинового времени (Neoplastin) через 2−4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8−16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 перцентилей варьируют от 14 до 24 секунд и через 18−30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки — от 13 до 20 секунд, соответственно.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 перцентили протромбинового времени (Neoplastin) через 1−4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки варьируют от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью — от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16−36 ч после приема таблетки) 5/95 перцентили для дозы 20 мг один раз в сутки варьировали от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью — от 12 до 26 секунд.

В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22) оценивались эффекты однократного введения (50 ME/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы).

Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Neoplastin после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4 -факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4 -факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения Ксарива не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на анти-Ха активность (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Клиническая программа ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациента были рандомизированы в группы, принимающие либо ривароксабан 20 мг один раз в сутки (15 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин), либо варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0 ). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения — до 41 месяца.

34,9% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту, а 11,4%получали антиаритмические препараты класса III, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке — частоте инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В популяции пациентов, получавших лечение «в соответствии с протоколом», инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов на ривароксабане (1,71% в год) и 241 на варфарине (2,16 % в год) (отношение риска (OP) 0,79, 95% ДИ 0,66−0,96, p<0,001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов в анализе данных в зависимости от назначенного лечения события первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и 306 на варфарине (2,42% в год) (ОР 0,88, 95% ДИ 0,74−1,03, p<0,001 для гипотезы не меньшей эффективности, p=0,117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, представлены в таблице 4.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем 55% времени (медиана — 58%, межквартильный диапазон — от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (период в терапевтическом диапазоне МНО 2,0−3,0) в квартилях одинакового размера (p=0,74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля отношение риска (ОР) ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,74 (95 % ДИ 0,49-1,12).

Частота событий основного показателя безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах лечения (см. таблицу 5).

Таблица 4. Эффективность в исследовании III фазы ROCKET-AF

Таблица 5. Безопасность в исследовании III фазы ROCKET-AF

a) Популяция для изучения безопасности, в период лечения.

* Номинально значимое.

В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF, было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое наблюдательное когортное исследование (XANTUS) с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и большие кровотечения. В исследование включили 6 785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях реальной клинической практики. Средние баллы по шкалам CHADS2 и HAS-BLED были по 2,0 в исследовании XANTUS, по сравнению средними баллами по шкалам CHADS2 и HAS -BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF, соответственно. Частота больших кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет. Фатальные кровотечения были зарегистрированы с частотой 0,2 на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровоизлияния с частотой 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировалась с частотой 0,8 на 100 пациенто-лет.

Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания.

Пациенты, проходящие лечение методом кардиоверсии

X-VERT — многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с оценкой конечной точки в слепом режиме, в котором 1 504 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий (ранее не получавших пероральный антикоагулянт), у которых планировалась кардиоверсия, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приема ривароксабана и подобранной дозы варфарина для профилактики сердечно-сосудистых событий. Были применены методики: кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии с 1−5 дневной предварительной антикоагуляцией или обычная кардиоверсия, по крайней мере, с трех-недельной предварительной антикоагуляцией. Первичная конечная точка эффективности (все инсульты, транзиторная ишемическая атака, системная эмболия вне ЦНС, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин) отмечалась у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492), относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15−1,73, модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) наблюдалась у 6 (0,6%) пациентов в группе приема ривароксабана (n=988) и у 4 (0,8%) в группе приема АВК (n=499); относительный риск 0,76, 95% ДИ 0,21−2,67 в популяции оценки безопасности. Это исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с имплантацией стента

Многоцентровое открытое рандомизированное исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2 124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с атеросклерозом коронарных артерий, которым было выполнено ЧКВ с имплантацией стента. Целью исследования было сравнение безопасности двух режимов приема ривароксабана с одним режимом приема АВК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для терапии общей продолжительностью 12 месяцев. Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе были исключены из исследования.

Группа 1 принимала ривароксабан 15 мг один раз в сутки ( 10 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов. Группа 2 принимала ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг (или альтернативный ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов) плюс ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе (АСК)) в течение 1,6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) один раз в сутки плюс АСК в низкой дозе. Группа 3 принимала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1,6 или 12 месяцев, а затем подобранную дозу АВК плюс АСК в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдалась у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в группах 1, 2 и 3, соответственно (ОР 0,59; 95% ДИ 0,47−0,76; p<0,001 и ОР 0,63; 95% ДИ 0,50−0,80; p<0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ или инсульта) наблюдалась у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в группе 1, 2 и 3 , соответственно. Оба режима приема ривароксабана продемонстрировали статистически значимое снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом приема АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с установкой стента.

Поскольку основной задачей PIONEER AF-PCI была оценка безопасности, данные об эффективности (включая частоту тромбоэмболических явлений) в изученной популяции ограничены.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана при первоначальном и последующем лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов.

Более 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был проведен сводный анализ данных, полученных в исследованиях Einstein DVT и Einstein PE. Общая совокупная продолжительность лечения во всех исследованиях была до 21 месяца.

В исследовании Einstein DVT приняли участие 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3,6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали ривароксабан 15 мг два раза в сутки, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В исследовании Einstein PE были изучены 4 832 пациента с острой ТЭЛА для лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность терапии составляла 3,6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В начале терапии острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в сутки в течение трех недель, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE ривароксабан сравнивался со стандартной последовательной терапией эноксапарином, как минимум 5 дней, в комбинации с антагонистом витамина K до тех пор, пока ПВ/МНО не входили в терапевтический диапазон (≥2,0). Лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной дозе с целевыми значениями ПВ/МНО в пределах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0 ).

В исследовании Einstein Extension 1 197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6-12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6−12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались заданные заранее одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

В исследовании Einstein Choice 3 396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли антикоагулянтное лечение в течение 6−12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг один раз в сутки и ривароксабан 10 мг один раз в сутки в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в сутки для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день).

Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 6) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 0,680; 95% ДИ 0,443−1,042; p=0,076 (для гипотезы превосходства). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67; 95% ДИ 0,47−0,95, номинальное значение p=0,027. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% от средней продолжительности лечения в 189 дней и в 55,4%, 60,1% и 62,8% времени для групп с продолжительностью лечения 3,6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0 ) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,932 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра OP применения ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69; 95% ДИ 0,35−1,35.

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения.

Таблица 6. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein DVT

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.

*  p<0,0001 (не меньшая эффективность с заданным OP 2,0 ); OP 0,680; 95% ДИ 0,443-1,042, p=0,076 (для гипотезы превосходства).

В исследовании Einstein PE (см. таблицу 7) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); OP 1,123; 95% ДИ 0,749−1,684). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; (95% ДИ 0,633−1,139, номинальное значение p=0,275).

Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 63% от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57%, 62% и 65% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (p=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля от центра OP ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642; 95% ДИ 0,277−1,484.

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана (10,3% (249/2 412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11,4% (274/2 405)). Частота событий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1% (26/2 412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2,2% (52/2 405)), ОР 0,493; 95% ДИ 0,308-0,789.

Таблица 7. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein PE

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.
* p<0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным OP 2,0); OP 1,123; 95 % ДИ 0,749-1,684.

Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 8).

Таблица 8. Эффективность и безопасность в сводном анализе исследований III фазы Einstein DVT и Einstein PE

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.
* p<0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным OP 1,75); OP 0,886; 95% ДИ 0,661-1,186.

Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) в сводном анализе составила: OP 0,771; 95% ДИ 0,614−0,967, номинальное значение p=0,0244.

В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 9) ривароксабан превзошел плацебо по первичной и вторичной конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг наблюдалось статистически незначимо больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо. При анализе вторичной конечной точки безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки наблюдалась больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо.

Таблица 9. Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein Extension

a) Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.
* p<0,0001 (для тестирования гипотезы превосходства), ОР 0,185; 95% ДИ 0,087-0,393.

В исследовании Einstein Choice (см. таблицу 10) оба режима приема ривароксабана в дозе 20 мг и 10 мг превзошли прием 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичным конечным точкам эффективности. Частота событий основной конечной точки безопасности (большие кровотечения) была сопоставима у пациентов, принимавших ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг один раз в сутки, и у пациентов, принимавших 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 10. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein Choice

* p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,34; 95% ДИ 0,20−0,59.

** p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,26; 95% ДИ 0,14−0,47.

+ Ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,44; 95% ДИ 0,27−0,71, p=0,0009 (номинальный).

++ Ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,32; 95% 0,18−0,55, p<0,0001 (номинальный).

В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5 142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией, в условиях реальной клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Отмечались отличия в базовых характеристиках пациентов, такие как разница в возрасте, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек. Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированное Отношение риска для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ 0,40−1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54−1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24−1,07), соответственно.

Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания.

Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов)

В инициированном исследователем, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, с ослеплением, ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в исследование из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг ( 15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин) и 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано тромбоэмболических осложнений. Большие кровотечения развились у четырех пациентов (7 %) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина.

Детский возраст

Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило требование по исполнению обязательства по предоставлению результатов исследования ривароксабана во всех подгруппах педиатрической популяции при профилактике тромбоэмболических осложнений (см. информацию об использовании в педиатрии в разделе «Режим дозирования и способ применения»).

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (C_max) достигаются через 2−4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана почти полное, и биодоступность после приема таблеток в дозе 2,5 мг и 10 мг высокая (80−100%), независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или C_max (максимальная концентрация) ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг.

Вследствие снижения степени всасывания биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки 20 мг. При приеме ривароксабана 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение средней AUC на 39% в сравнении с AUC при приеме натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ривароксабан 15 мг и 20 мг следует принимать с пищей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг натощак один раз в сутки. После приема пищи фармакокинетика ривароксабана 10 мг, 15 мг и 20 мг пропорциональна дозе. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы препарата. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и C_max на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие — снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего применимы к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %) связывается с сывороточным альбумином — основным связывающим компонентом. Объем распределения — средний; V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация и элиминация

Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется посредством системы цитохрома CYP3A4, CYP2J2 и механизмами, не зависимыми от этой системы. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики. По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (гликопротеин P) и Bcrp (белок устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, не имеющим значимых или активных циркулирующих метаболитов в плазме. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения ривароксабана 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет 5−9 часов у молодых лиц и 11-13 часов у пожилых лиц.

Особые популяции

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; средняя AUC приблизительно в 1,5 раза больше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

Этнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Нарушение функции печени

У пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев.

Для пациентов с циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC значительно увеличилась в 2,3 раза, а свободная AUC — в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов так же отмечается снижение почечного выведения ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью. Данные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также превышало показатели у здоровых добровольцев в 2,1 раза.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50−80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4−,1,5−, и 1,6 -кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки для лечения острого ТГВ, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2−4 часа и около 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составила 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Оценка взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими ФД показателями (ингибирование Ха фактора, протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (AЧTB), Heptest) оценивалась после назначения широкого диапазона доз 5−30 мг 2 раза в сутки. Связь между концентрацией ривароксабана и активностью Ха фактора наилучшим образом описывается моделью E_max. В отношении ПВ линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемого реагента для определения ПВ, уклон кривой значительно различается. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составило около 13 секунд, а уклон составил 3−4 секунд/( 100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установленным у здоровых лиц.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, цитотоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности в отношении неполовозрелых, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уревнях вездейетвия.

Не обнаружено влияния на фертильность у самцов и самок крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленные геморрагическими осложнениями). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдались эмбриональная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/ прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета), и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании на крысах при наблюдении за ними до и после рождения обнаружено снижение жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы.

• Лактоза моногидрат,
• кроскармеллоза натрия,
• гипромеллоза,
• магния стеарат,
• натрия лаурилсульфат,
• целлюлоза микрокристаллическая,

состав оболочки Опадрай красный (дозировка 15мг): гипромеллоза, титана диоксид (E171), красный очаровательный алюминиевый лак (E129), макрогол, апельсиновый желтый алюминиевый лак (E110), индигокармин алюминиевый лак (E132),

состав оболочки Опадрай коричневый (дозировка 20 мг): гипромеллоза, макрогол, железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171).

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из двухслойной прозрачной пленки (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По три или десять контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Нет особых требований к утилизации.

По рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ООО «АмантисМед», Республика Беларусь,

223141, г. Логойск, ул. Минская 2и

тел/факс: (+375 1774) 25286

e-mail: office @amantismed.by

АмантисМед

Ксарива, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ксарива, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: ривароксабан.

Ксарива, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Каждая таблетка содержит 15 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (в виде моногидрата), апельсиновый желтый алюминиевый лак (E110).

Ксарива, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Каждая таблетка содержит 20 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (в виде моногидрата).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ксарива, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета.

Ксарива, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета.

• Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» для гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА).

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендуемая доза препарата Ксарива составляет 20 мг ( 1 таблетка) один раз в сутки, которая также является максимальной рекомендуемой дозой.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарива и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Рекомендуемая доза препарата Ксарива для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом препарата Ксарива 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии препаратом Ксарива в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы препарата Ксарива 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата. Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарива для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки препарата Ксарива в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг 1 раз в сутки, пациент должен немедленно принять Ксарива для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина K (ABK) на Ксарива

• У пациентов для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3,0 следует начать лечение препаратом Ксарива.
• У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤2,5 следует начать лечение препаратом Ксарива.

При переходе пациентов с АВК на Ксарива, после приема Ксарива значения МНО будут ложно повышенными.

МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарива и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с препарата Ксарива на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарива на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарива может способствовать повышению МНО.

При переходе с препарата Ксарива на АВК Ксарива следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.

В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема препарата Ксарива и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарива. После прекращения применения препарата Ксарива достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарива

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксарива за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ксарива на парентеральные антикоагулянты

Необходимо отменить прием Ксарива и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент следующего планового приема препарата Ксарива.

Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек

Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов Ксарива следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:

• при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекции дозы не требуется.

При назначении препарата Ксарива пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50−80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Ксарива противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Maссa тела
Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младшие 18 лет не установлены. Поэтому Ксарива не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Кардиоверсия
Лечение препаратом Ксарива может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ксарива следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»). Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться в надлежащем применении Ксарива этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг один раз в сутки (или ривароксабана 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин)) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с запланированным ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной анти- коагуляции (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Способ применения
Для приема внутрь.
Ксарива следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Таблетки Ксарива не следует делить с целью приема сниженной дозы.

Измельчение таблетки

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу.

Измельченную таблетку Ксарива можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарива следует подтвердить правильное положение желудочного зонда. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой, а затем ввести энтеральное питание (см. раздел «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• Гиперчувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата, перечисленным в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;
• активное клинически значимое кровотечение;
• нарушения или состояния, считающиеся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга;
• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»);
• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел«Фертильность, беременность и лактация»).

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарива необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарива с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарива должен быть прекращен (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение препаратом Ксарива не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста анти-Ха активности может оказаться полезным (см. раздел «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышена (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения.

Необходимо с осторожностью применять Ксарива при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин. Применение Ксарива не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Необходимо с осторожностью применять Ксарива при лечении пациентов с почечной недостаточностью, получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ксарива не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарива пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и другие антитромботические препараты, Ксарива не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты со злокачественными новообразованиями
Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно иметь более высокий риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным злокачественным новообразованием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.
У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца
Ксарива не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (TПAK). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ксарива у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом(АФС)
Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1).

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого является оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакодинамические свойства»). Нет доступных данных по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ксарива не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может также повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.

Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты, или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. Клинический опыт применения ривароксабана 15 мг и 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и/или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Удаление эпидурального катетера с учетом общих фармакокинетических характеристик препарата осуществляется по достижению не менее двух периодов полувыведения, то есть, не ранее чем через 18 часов у молодых пациентов и 26 часов у пожилых пациентов после последнего приема Ксарива (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Ксарива следует принимать не ранее чем через 6 часов после удаления катетера. В случае травматичной пункции прием Ксарива должен быть отложен на 24 часа.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарива 15 мг или 20 мг следует, по возможности, прекратить минимум за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства.

Прием Ксарива следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения надлежащего гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кожные реакции

О серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием Ксарива следует отменить.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ксарива содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, Lapp дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать этот лекарственный препарат.

Лекарственный препарат Ксарива содержит менее 1 ммоль натрия (менее 23 мг) на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Взаимодействие с ингибиторами СУРЗА4 и гликопротеина P

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола ( 400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира ( 600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней C_max ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение препарата Ксарива не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина P — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин ( 500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P , вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью, см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин P , вызывал увеличение средней AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина ( 500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол ( 400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью, см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с препаратом Ксарива.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось аддитивное влияние на активность анти-Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксарива совместно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших или небольших клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови C0 (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения препарата Ксарива совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина P) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана при лечении беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через плаценту, беременным женщинам Ксарива противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Ксарива.

Кормление грудью

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому препарат Ксарива противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились. В исследовании у самцов и самок крыс влияния на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ксарива обладает незначительным влиянием на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения (часто) или обморочного состояния (нечасто) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. таблицу 1).

В 19 исследованиях III фазы участвовало 69 608 взрослых пациентов, получавших ривароксабан.

Таблица 1. Количество пациентов, принявших участие в исследовании, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения во время исследований III фазы

* Пациенты, принявшие хотя бы одну дозу ривароксабана.

** Данные исследования VOYAGER PAD.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Описание некоторых

нежелательных реакций» ниже, таблица 2). Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2. Частота возникновения кровотечений* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан в исследовании III фазы

* Во всех исследованиях ривароксабана все данные о кровотечениях собирались, обрабатывались.

** В исследовании COMPASS отмечается низкая частота анемии, поскольку применялся избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям.

*** Применялся избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

# Данные исследования VOYAGER PAD.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании ривароксабана, приведены в таблице 3 в соответствии с системно-органной классификацией.

Частота развития нежелательных реакций приведена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Таблица 3. Все возникшие на фоне лечения нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе клинических исследований III фазы или постмаркетингового применения*

А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава．

В: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет．

C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств)．

* В отобранных исследованиях III фазы применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и после анализа этих исследований никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия препарата Ксарива, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка» «Тактика при кровотечениях»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» «Риск кровотечений»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

Республика Беларусь

Адрес: 220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон/факс отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

Сайт: www.rceth.by

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 1 960 мг. В случае передозировки пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. раздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Андексанет альфа является специфическим реверсивным агентом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного препарата андексанет альфа).

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратного действия, ингибирующего действие Ха фактора (андексанет альфа), который нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (pVIIаф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение pVIIаф и титрование должно быть рассмотрено в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступности на местном уровне, в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулопатолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Ожидаемо, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и нет опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Xa.

Код ATX: B01AF01

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.

Ингибирование Ха фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется реагент Neoplastin. При использовании других peагентов результаты могут отличаться.

Протромбиновое время (ПВ) следует определять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 перцентилей протромбинового времени (Neoplastin) через 2−4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8−16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 перцентилей варьируют от 14 до 24 секунд и через 18−30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки — от 13 до 20 секунд, соответственно.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 перцентили протромбинового времени (Neoplastin) через 1−4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки варьируют от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью — от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16−36 ч после приема таблетки) 5/95 перцентили для дозы 20 мг один раз в сутки варьировали от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью — от 12 до 26 секунд.

В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22) оценивались эффекты однократного введения (50 ME/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы).

Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Neoplastin после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4 -факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4 -факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения Ксарива не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на анти-Ха активность (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Клиническая программа ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациента были рандомизированы в группы, принимающие либо ривароксабан 20 мг один раз в сутки (15 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин), либо варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0 ). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения — до 41 месяца.

34,9% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту, а 11,4%получали антиаритмические препараты класса III, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке — частоте инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В популяции пациентов, получавших лечение «в соответствии с протоколом», инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов на ривароксабане (1,71% в год) и 241 на варфарине (2,16 % в год) (отношение риска (OP) 0,79, 95% ДИ 0,66−0,96, p<0,001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов в анализе данных в зависимости от назначенного лечения события первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и 306 на варфарине (2,42% в год) (ОР 0,88, 95% ДИ 0,74−1,03, p<0,001 для гипотезы не меньшей эффективности, p=0,117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, представлены в таблице 4.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем 55% времени (медиана — 58%, межквартильный диапазон — от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (период в терапевтическом диапазоне МНО 2,0−3,0) в квартилях одинакового размера (p=0,74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля отношение риска (ОР) ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,74 (95 % ДИ 0,49-1,12).

Частота событий основного показателя безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах лечения (см. таблицу 5).

Таблица 4. Эффективность в исследовании III фазы ROCKET-AF

Таблица 5. Безопасность в исследовании III фазы ROCKET-AF

a) Популяция для изучения безопасности, в период лечения.

* Номинально значимое.

В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF, было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое наблюдательное когортное исследование (XANTUS) с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и большие кровотечения. В исследование включили 6 785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях реальной клинической практики. Средние баллы по шкалам CHADS2 и HAS-BLED были по 2,0 в исследовании XANTUS, по сравнению средними баллами по шкалам CHADS2 и HAS -BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF, соответственно. Частота больших кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет. Фатальные кровотечения были зарегистрированы с частотой 0,2 на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровоизлияния с частотой 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировалась с частотой 0,8 на 100 пациенто-лет.

Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания.

Пациенты, проходящие лечение методом кардиоверсии

X-VERT — многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с оценкой конечной точки в слепом режиме, в котором 1 504 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий (ранее не получавших пероральный антикоагулянт), у которых планировалась кардиоверсия, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приема ривароксабана и подобранной дозы варфарина для профилактики сердечно-сосудистых событий. Были применены методики: кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии с 1−5 дневной предварительной антикоагуляцией или обычная кардиоверсия, по крайней мере, с трех-недельной предварительной антикоагуляцией. Первичная конечная точка эффективности (все инсульты, транзиторная ишемическая атака, системная эмболия вне ЦНС, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин) отмечалась у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492), относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15−1,73, модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) наблюдалась у 6 (0,6%) пациентов в группе приема ривароксабана (n=988) и у 4 (0,8%) в группе приема АВК (n=499); относительный риск 0,76, 95% ДИ 0,21−2,67 в популяции оценки безопасности. Это исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с имплантацией стента

Многоцентровое открытое рандомизированное исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2 124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с атеросклерозом коронарных артерий, которым было выполнено ЧКВ с имплантацией стента. Целью исследования было сравнение безопасности двух режимов приема ривароксабана с одним режимом приема АВК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для терапии общей продолжительностью 12 месяцев. Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе были исключены из исследования.

Группа 1 принимала ривароксабан 15 мг один раз в сутки ( 10 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов. Группа 2 принимала ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг (или альтернативный ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов) плюс ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе (АСК)) в течение 1,6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) один раз в сутки плюс АСК в низкой дозе. Группа 3 принимала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1,6 или 12 месяцев, а затем подобранную дозу АВК плюс АСК в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдалась у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в группах 1, 2 и 3, соответственно (ОР 0,59; 95% ДИ 0,47−0,76; p<0,001 и ОР 0,63; 95% ДИ 0,50−0,80; p<0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ или инсульта) наблюдалась у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в группе 1, 2 и 3 , соответственно. Оба режима приема ривароксабана продемонстрировали статистически значимое снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом приема АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с установкой стента.

Поскольку основной задачей PIONEER AF-PCI была оценка безопасности, данные об эффективности (включая частоту тромбоэмболических явлений) в изученной популяции ограничены.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана при первоначальном и последующем лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов.

Более 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был проведен сводный анализ данных, полученных в исследованиях Einstein DVT и Einstein PE. Общая совокупная продолжительность лечения во всех исследованиях была до 21 месяца.

В исследовании Einstein DVT приняли участие 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3,6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали ривароксабан 15 мг два раза в сутки, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В исследовании Einstein PE были изучены 4 832 пациента с острой ТЭЛА для лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность терапии составляла 3,6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В начале терапии острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в сутки в течение трех недель, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE ривароксабан сравнивался со стандартной последовательной терапией эноксапарином, как минимум 5 дней, в комбинации с антагонистом витамина K до тех пор, пока ПВ/МНО не входили в терапевтический диапазон (≥2,0). Лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной дозе с целевыми значениями ПВ/МНО в пределах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0 ).

В исследовании Einstein Extension 1 197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6-12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6−12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались заданные заранее одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

В исследовании Einstein Choice 3 396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли антикоагулянтное лечение в течение 6−12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг один раз в сутки и ривароксабан 10 мг один раз в сутки в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в сутки для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день).

Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 6) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 0,680; 95% ДИ 0,443−1,042; p=0,076 (для гипотезы превосходства). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67; 95% ДИ 0,47−0,95, номинальное значение p=0,027. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% от средней продолжительности лечения в 189 дней и в 55,4%, 60,1% и 62,8% времени для групп с продолжительностью лечения 3,6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0 ) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,932 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра OP применения ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69; 95% ДИ 0,35−1,35.

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения.

Таблица 6. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein DVT

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.

*  p<0,0001 (не меньшая эффективность с заданным OP 2,0 ); OP 0,680; 95% ДИ 0,443-1,042, p=0,076 (для гипотезы превосходства).

В исследовании Einstein PE (см. таблицу 7) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); OP 1,123; 95% ДИ 0,749−1,684). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; (95% ДИ 0,633−1,139, номинальное значение p=0,275).

Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 63% от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57%, 62% и 65% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (p=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля от центра OP ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642; 95% ДИ 0,277−1,484.

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана (10,3% (249/2 412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11,4% (274/2 405)). Частота событий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1% (26/2 412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2,2% (52/2 405)), ОР 0,493; 95% ДИ 0,308-0,789.

Таблица 7. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein PE

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.
* p<0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным OP 2,0); OP 1,123; 95 % ДИ 0,749-1,684.

Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 8).

Таблица 8. Эффективность и безопасность в сводном анализе исследований III фазы Einstein DVT и Einstein PE

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.
* p<0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным OP 1,75); OP 0,886; 95% ДИ 0,661-1,186.

Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) в сводном анализе составила: OP 0,771; 95% ДИ 0,614−0,967, номинальное значение p=0,0244.

В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 9) ривароксабан превзошел плацебо по первичной и вторичной конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг наблюдалось статистически незначимо больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо. При анализе вторичной конечной точки безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки наблюдалась больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо.

Таблица 9. Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein Extension

a) Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.
* p<0,0001 (для тестирования гипотезы превосходства), ОР 0,185; 95% ДИ 0,087-0,393.

В исследовании Einstein Choice (см. таблицу 10) оба режима приема ривароксабана в дозе 20 мг и 10 мг превзошли прием 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичным конечным точкам эффективности. Частота событий основной конечной точки безопасности (большие кровотечения) была сопоставима у пациентов, принимавших ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг один раз в сутки, и у пациентов, принимавших 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 10. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein Choice

* p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,34; 95% ДИ 0,20−0,59.

** p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,26; 95% ДИ 0,14−0,47.

+ Ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,44; 95% ДИ 0,27−0,71, p=0,0009 (номинальный).

++ Ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,32; 95% 0,18−0,55, p<0,0001 (номинальный).

В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5 142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией, в условиях реальной клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Отмечались отличия в базовых характеристиках пациентов, такие как разница в возрасте, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек. Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированное Отношение риска для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ 0,40−1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54−1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24−1,07), соответственно.

Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания.

Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов)

В инициированном исследователем, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, с ослеплением, ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в исследование из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг ( 15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин) и 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано тромбоэмболических осложнений. Большие кровотечения развились у четырех пациентов (7 %) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина.

Детский возраст

Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило требование по исполнению обязательства по предоставлению результатов исследования ривароксабана во всех подгруппах педиатрической популяции при профилактике тромбоэмболических осложнений (см. информацию об использовании в педиатрии в разделе «Режим дозирования и способ применения»).

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (C_max) достигаются через 2−4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана почти полное, и биодоступность после приема таблеток в дозе 2,5 мг и 10 мг высокая (80−100%), независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или C_max (максимальная концентрация) ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг.

Вследствие снижения степени всасывания биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки 20 мг. При приеме ривароксабана 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение средней AUC на 39% в сравнении с AUC при приеме натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ривароксабан 15 мг и 20 мг следует принимать с пищей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг натощак один раз в сутки. После приема пищи фармакокинетика ривароксабана 10 мг, 15 мг и 20 мг пропорциональна дозе. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы препарата. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и C_max на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие — снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего применимы к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %) связывается с сывороточным альбумином — основным связывающим компонентом. Объем распределения — средний; V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация и элиминация

Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется посредством системы цитохрома CYP3A4, CYP2J2 и механизмами, не зависимыми от этой системы. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики. По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (гликопротеин P) и Bcrp (белок устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, не имеющим значимых или активных циркулирующих метаболитов в плазме. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения ривароксабана 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет 5−9 часов у молодых лиц и 11-13 часов у пожилых лиц.

Особые популяции

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; средняя AUC приблизительно в 1,5 раза больше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

Этнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Нарушение функции печени

У пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев.

Для пациентов с циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC значительно увеличилась в 2,3 раза, а свободная AUC — в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов так же отмечается снижение почечного выведения ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью. Данные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также превышало показатели у здоровых добровольцев в 2,1 раза.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50−80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4−,1,5−, и 1,6 -кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки для лечения острого ТГВ, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2−4 часа и около 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составила 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Оценка взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими ФД показателями (ингибирование Ха фактора, протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (AЧTB), Heptest) оценивалась после назначения широкого диапазона доз 5−30 мг 2 раза в сутки. Связь между концентрацией ривароксабана и активностью Ха фактора наилучшим образом описывается моделью E_max. В отношении ПВ линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемого реагента для определения ПВ, уклон кривой значительно различается. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составило около 13 секунд, а уклон составил 3−4 секунд/( 100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установленным у здоровых лиц.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, цитотоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности в отношении неполовозрелых, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уревнях вездейетвия.

Не обнаружено влияния на фертильность у самцов и самок крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленные геморрагическими осложнениями). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдались эмбриональная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/ прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета), и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании на крысах при наблюдении за ними до и после рождения обнаружено снижение жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы.

• Лактоза моногидрат,
• кроскармеллоза натрия,
• гипромеллоза,
• магния стеарат,
• натрия лаурилсульфат,
• целлюлоза микрокристаллическая,

состав оболочки Опадрай красный (дозировка 15мг): гипромеллоза, титана диоксид (E171), красный очаровательный алюминиевый лак (E129), макрогол, апельсиновый желтый алюминиевый лак (E110), индигокармин алюминиевый лак (E132),

состав оболочки Опадрай коричневый (дозировка 20 мг): гипромеллоза, макрогол, железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171).

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из двухслойной прозрачной пленки (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По три или десять контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Нет особых требований к утилизации.

По рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ООО «АмантисМед», Республика Беларусь,

223141, г. Логойск, ул. Минская 2и

тел/факс: (+375 1774) 25286

e-mail: office @amantismed.by

АмантисМед

Ксарива, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: ривароксабан.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (в виде моногидрата) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Ксарива показан к применению у взрослых пациентов:

• в комбинации только с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК в сочетании с клопидогрелом или тиклопидином для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) с повышенными уровнями кардиоспецифических биомаркеров (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»);
• в комбинации с АСК для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или с симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) при высоком риске ишемических событий.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза Ксарива составляет 2,5 мг (1 таблетка) два раза в сутки.

Профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов, перенесших ОКС

Пациентам, принимающим Ксарива 2,5 мг 2 раза в сутки, также следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75−100 мг или ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75−100 мг в комбинации с клопидогрелом в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических событий и кровотечений. Лечение должно продлеваться на период более 12 месяцев в индивидуальном порядке, поскольку опыт применения до 24 месяцев ограничен (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Лечение Ксарива 2,5 мг должно быть начато как можно раньше после стабилизации состояния, связанного с ОКС, включая процедуры по реваскуляризаци. Начинать прием Ксарива следует в ближайшие 24 часа после поступления пациента терапия парентеральными антикоагулянтами, как правило, прекращается.

Профилактика атеротромботических событий y взрослых пациентов с ИБС или симптомным ЗПА

Пациентам, принимающим Ксарива 2,5 мг 2 раза в сутки, также следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75−100 мг.

У пациентов после успешной реваскуляризации нижней конечности (открытого или эндоваскулярного вмешательства включая гибридные виды) по поводу симптомного ЗПА, лечение не следует начинать до достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Продолжительность лечения следует определять индивидуально для каждого пациента на основе регулярных обследований и учитывать риск развития тромботических событий по сравнению с риском кровотечений.

Профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов, перенесших ОКС, y взрослых пациентов с ИБС или симптомным ЗПА

Совместное применение с антитромбоцитарной терапией

У пациентов с острым тромботическим событием или сосудистым вмешательством и необходимостью двойной антитромбоцитарной терапии, продолжение приема Ксарива в дозе 2,5 мг два раза в сутки следует оценивать в зависимости от типа тромботического события или вмешательства, а также режима антитромбоцитарной терапии.

Безопасность и эффективность ривароксабана в дозе 2,5 мг при приеме два раза в сутки в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией были изучены у пациентов:

• с недавно перенесенным ОКС, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании клопидогрелом или тиклопидином (см. раздел «Показания к применению»), и
• после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА, в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, и, если применимо, кратковременным применением клопидогрела (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Пропущенная доза

В случае пропуска приема таблетки необходимо продолжить регулярный прием рекомендованной дозы Ксарива 2,5 мг в следующее запланированное время приема. Нельзя принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина K (ABK) на Ксарива

При переходе пациентов с АВК на Ксарива после приема Ксарива значения Международного нормализованного отношения (МНО) могут быть ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарива, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с Ксарива на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарива на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарива может способствовать повышению МНО. При переходе с Ксарива на АВК Ксарива следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ксарива и АВК МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксарива. После прекращения применения Ксарива достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарива

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксарива за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарива на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарива и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ксарива.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15−29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови. Для лечения этой категории пациентов Ксарива следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять лекарственный препарат у пациентов с КК <15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

При назначении Ксарива пациентам с легкой почечной недостаточностью (КК 50−80 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (КК 30−49 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение Ксарива противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Риск кровотечения возрастает с возрастом пациента (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Ксарива не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Способ применения

Для приема внутрь. Ксарива можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Измельчение таблетки

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом.

Измельченная таблетка также может быть введена через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• Гиперчувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;
• активное клинически значимое кровотечение;
• нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такое как имеющаяся или недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга;
• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»);
• сопутствующая антитромбоцитарная терапия ОКС у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• сопутствующая терапия ИБС/ЗПА ацетилсалициловой кислотой у пациентов, перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также любой инсульт в течение месяца (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

У пациентов с ОКС эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза в сутки была изучена в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как ацетилсалициловая кислота или ацетилсалициловая кислота плюс клопидогрел/тиклопидин.

У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском развития ишемических событий эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза в сутки изучалась только в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

У пациентов после недавно перенесенной реваскуляризации нижней конечности по причине симптомного ЗПА, эффективность и безопасность применения ривароксабана 2,5 мг два раза в сутки изучались в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как ацетилсалициловая кислота или ацетилсалициловая кислота плюс кратковременный прием клопидогрела. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия с применением клопидогрела должна быть кратковременной. Следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Совместное применение с другими антитромбоцитарными средствами, такими как празугрел и тикагрелор, не изучалось и не рекомендуется.

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарива необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарива с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарива должен быть отменен (см. раздел «Передозировка»).

По результатам клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия отмечались чаще при длительном лечении ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Для некоторых подгрупп пациентов, описанных ниже, существует повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении Ксарива в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике ишемических событий. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста анти-Ха активности может оказаться полезным (см. раздел «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства»).

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышена (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения.

Необходимо с осторожностью применять Ксарива при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин. Применение Ксарива не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Необходимо с осторожностью применять Ксарива при лечении пациентов с почечной недостаточностью, получающих сопутствующее лечение другими лекарственными препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ксарива не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина P. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарива пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Пациенты, получающие терапию ривароксабаном в сочетании с АСК или ривароксабаном в сочетании с АСК плюс клопидогрел/тиклопидин, в качестве сопутствующего лечения должны получать длительную терапию НПВП только в том случае, если польза лечения превышает риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и другие антитромботические препараты, ривароксабан не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:

• в возрасте старше 75 лет при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с клопидогрелом/тиклопидином. Оценку соотношения «польза — риск» следует проводить в индивидуальном порядке на регулярной основе;
• с низкой массой тела (<60 кг) при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с клопидогрелом/тиклопидином;
• с ИБС с тяжелой симптомной сердечной недостаточностью. Данные исследования указывают на то, что такие пациенты в меньшей степени получают пользу от лечения ривароксабаном (см раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты со злокачественными новообразованиями

Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно иметь более высокий риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным злокачественным новообразованием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется применение Ксарива у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС)

Пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I).

Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе

Пациенты с ОКС

Прием Ксарива 2,5 мг противопоказан для лечения пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты не получают преимущества от лечения.

Пациенты с ИБС/ЗПА

Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт, или ишемический нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучались (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты, недавно перенесшие реваскуляризацию нижней конечности по поводу симптомного ЗПА, с инсультом или ТИА в анамнезе, не изучались. Этим пациентам, получающим двойную антитромбоцитарную терапию, следует избегать лечения Ксарива 2,5 мг.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции пациенты, принимающие антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может также повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты, или пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения ривароксабана 2,5 мг в сочетании с антитромбоцитарными средствами в таких ситуациях отсутствует. Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить в соответствии с инструкцией производителя.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и/или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как низкий (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарива 2,5 мг следует, по возможности, прекратить минимум за 12 часов до вмешательства, при этом следует принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом.

Если пациент с ОКС готовится к плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить в соответствии с инструкцией производителя.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства.

Прием Ксарива следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения надлежащего гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кожные реакции

В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS), связанные с применением ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (таких как распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить.

Вспомогательные вещества

Ксарива содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Ингибиторы СYP3А4 и гликопротеина Р

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней C_max ривароксабана в 1,7/1,6 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов, что способно привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ксарива не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина P (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина P — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P , вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин P, вызывал увеличение средней AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и C_max в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и C_max в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление ингибирования фактора Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарива совместно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем P -селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные лекарственные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина / серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших или небольших клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0 ) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время / MHO (реагент Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование фактора Ха и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение анти-Ха активности, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови C_trough (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому следует избегать назначения Ксарива совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина P), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Лабораторные параметры

Ожидается, что благодаря своему механизму действия ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через плаценту, беременным женщинам Ксарива противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Лактация

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому Ксарива противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении / воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились. В исследовании у самцов и самок крыс влияния на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ксарива обладает незначительным влиянием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения (часто) или обморочного состояния (нечасто) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. таблицу 1).

В 19 исследованиях фазы III участвовало 69 608 взрослых пациентов, получавших ривароксабан.

Таблица 1. Количество пациентов, принявших участие в исследовании, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения во время исследований III фазы

* Пациенты, принявшие хотя бы одну дозу ривароксабана.

** Данные исследования VOYAGER PAD.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Описание некоторых нежелательных реакций» ниже, таблица 2). Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2. Частота возникновения кровотечений* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан в исследовании III фазы

* Во всех исследованиях ривароксабана все данные о кровотечениях собирались, обрабатывались.

** В исследовании COMPASS отмечается низкая частота анемии, поскольку применялся избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям.

*** Применялся избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

# Данные исследования VOYAGER PAD.

Табличное резюме нежелательных реакций

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при применении ривароксабана, приведены в таблице 3 в соответствии с системно-органной классификацией.

Частота развития нежелательных реакций приведена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 3. Все возникшие на фоне лечения нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе клинических исследований III фазы или пострегистрационного применения*

А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава;

В: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин <55 лет;

C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

* В отобранных исследованиях III фазы применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и после анализа этих исследований никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, его применение может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»«Тактика при кровотечениях»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» «Риск кровотечений»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Тел./факс: +375 17 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: www.rceth.by

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13

Телефон: +7 7172 235 135

Адрес электронной почты: farm@dari.kz

Сайт: www.ndda.kz

Симптомы

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 1960 мг. В случае передозировки пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. раздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации ривароксабана без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение

Андексанет альфа является специфическим реверсивным агентом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного препарата андексанет альфа).

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием лекарственного препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратного действия, ингибирующего действие фактора Ха (андексанет альфа), который нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рVIIaф). Однако в настоящее время опыт применения данных лекарственных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение pVIIаф и титрование должно быть рассмотрено в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступности на местном уровне, в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулопатолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Xa.

Код АТХ: B01AF01

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.

Ингибирование Ха фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется реагент Neoplastin. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.

Протромбиновое время (ПВ) следует определять в секундах, поскольку MHO (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22) оценивались эффекты однократного введения (50ME/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы).

Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Neoplastin после введения ривароксабана здоровым взрослым субъектам (n=22), снижаются при введении 3 -факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4 -факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на анти-Ха активность (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности применения ривароксабана для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с недавно перенесенным ОКС (инфаркт миокарда без подъема или с подъемом сегмента ST на ЭКГ или нестабильная стенокардия). В двойное слепое пилотное исследование ATLAS ACS 2 TIMI 51 было включено 15 526 пациентов, которые были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из 3 групп терапии, получавших: ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки внутрь, ривароксабан 5 мг два раза в сутки внутрь либо плацебо 2 раза в сутки в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или АСК и тиенопиридином (клопидогрел или тиклопидин). Для включения пациентов с ОКС в возрасте до 55 лет также требовалось наличие у них сахарного диабета или ранее перенесенного инфаркта миокарда. Средняя продолжительность терапии (медиана) составила 13 месяцев, и общая продолжительность терапии была до 3 лет. 93,2% пациентов получали в качестве сопутствующей терапии АСК плюс тиенопиридин, а 6,8% пациентов получали только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрел, 0,9% тиклопидин и 0,3% получали празугрел. Первую дозу ривароксабана пациенты получали как минимум через 24 часа и максимум через 7 дней (в среднем через 4,7 дня) после поступления в стационар, но по возможности как можно раньше по достижении стабилизации состояния после ОКС, в том числе после реваскуляризации и после прекращения введения парентеральных антикоагулянтов согласно принятым схемам.

Оба режима приема ривароксабана, в дозе 2,5 мг два раза в сутки и 5 мг два раза в сутки, были эффективны в отношении дальнейшего снижения частоты сердечно-сосудистых событий на фоне стандартной антиагрегантной терапии.

Прием ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза в сутки приводил к снижению смертности, а также были получены доказательства, что прием низких доз ривароксабана ассоциируется с меньшим риском кровотечения, в связи с чем прием ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза в сутки в комбинации с АСК или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин рекомендован для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов после ОКС с повышением кардиоспецифических биомаркеров.

По сравнению с плацебо при приеме ривароксабана статистически значимо снижалась частота событий первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт. Преимущество было обусловлено снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда, проявлялось рано и было устойчивым на протяжении всего периода лечения (см. таблицу 4 и рисунок 1).

Кроме того, при приеме ривароксабана наблюдалось статистически значимое снижение частоты событий вторичной конечной точки (смерть от всех причин, инфаркт миокарда или инсульт). Дополнительный ретроспективный анализ показал номинальное значимое снижение частоты случаев тромбоза стента по сравнению с плацебо (см. таблицу 4).

Частота основного комбинированного показателя безопасности (больших кровотечений, не связанных с аортокоронарным шунтированием, по определению TIMI) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. таблицу 6). Однако частота отдельных исходов основного показателя безопасности, таких как частота фатальных кровотечений, либо гипотензии, потребовавшей лечения внутривенными инотропными средствами, либо хирургического вмешательства по поводу активного кровотечения была сопоставимой для ривароксабана и плацебо.

В таблице 5 представлены результаты анализа эффективности у пациентов, перенесших чрезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Результаты анализа безопасности у пациентов после ЧКВ были сопоставимы с результатами, полученными в общей популяции. Пациенты с повышенными биомаркерами (тропонин или КК-МВ) без предшествующего инсульта/ТИА составляли 80 % популяции исследования. Результаты анализа эффективности и безопасности, полученные для данной популяции пациентов, также были сопоставимы с результатами, полученными в общей популяции.

Таблица 4. Эффективность ривароксабана по данным клинических исследований III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

а) модифицированная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента);

b) в сравнении с плацебо; значение p для логрангового критерия.

* статистически значимо превосходит;

** номинально значимый.

Таблица 5. Эффективность ривароксабана у пациентов после ЧКВ по данным клинических исследований III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) модифицированная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента);

b) в сравнении с плацебо; значение p для логрангового критерия.

** номинально значимый.

Таблица 6. Безопасность ривароксабана по данным клинических исследований III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

а) популяция для оценки безопасности на фоне лечения;

b) в сравнении с плацебо; значение p для логрангового критерия.

* статистически значимый.

Рисунок 1. Время до первого появления события, соответствующего основному критерию оценки эффективности (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт)

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)/Заболевание периферических артерий (ЗПА)

В клиническом исследовании III фазы COMPASS (27 395 пациентов, 78 % мужчин, 22 % женщин) ривароксабан показал эффективность и безопасность для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с ИБС или симптомным ЗПА с высоким риском ишемических событий. Пациенты наблюдались в среднем 23 месяца и максимально 3,9 лет.

Пациенты, не получающие лечение ингибиторами протонной помпы, были рандомизированы на группы приема пантопразола или плацебо. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на группы, которые получали: ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки с АСК 100 мг один раз в сутки; ривароксабан 5 мг два раза в сутки с соответствующим аспирину плацебо один раз в сутки и АСК 100 мг один раз в сутки с соответствующим ривароксабану плацебо 2 раза в сутки.

Пациенты с ИБС имели мультисосудистое поражение коронарного русла и/или перенесенный инфаркт миокарда. У пациентов младше 65 лет атеросклероз вовлекал, по крайней мере, два сосудистых русла или, по крайней мере, имелось два дополнительных сердечно-сосудистых фактора риска.

У пациентов с ЗПА имелись ранее перенесенные вмешательства, такие как шунтирование, чрескожная транслюминальная ангиопластика или ампутация конечности или стопы при заболеваниях артериальных сосудов или перемежающаяся хромота с лодыжечно-плечевым индексом (соотношением наивысшего систолического артериального давления на нижней конечности к наивысшему систолическому артериальному давлению на плече) <0,90 и/или значительным стенозом периферических артерий либо с ранее проведенной реваскуляризацией сонных артерий либо с бессимптомным стенозом сонных артерии ≥50%.

Из исследования были исключены пациенты, нуждающиеся в двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) либо другой антиагрегантной терапии не АСК либо пероральной антикоагулянтной терапии, и пациенты с высоким риском кровотечения, а также пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью с фракцией выброса менее 30% (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA)), а также пациенты с перенесенным ишемическим нелакунарным инсультом давностью менее 1 месяца, с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе.

Комбинированная терапия ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с АСК 100 мг 1 раз в сутки превосходила монотерапию АСК 100 мг 1 раз в сутки и приводила к статистически значимому снижению событий комбинированной первичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт (см. таблицу 7 и рисунок 2).

При этом отмечалось значимое повышение частоты событий первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения по модифицированной шкале ISTH) у пациентов, принимавших ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с пациентами, принимавшими АСК 100 мг в сутки (см. таблицу 8).

Для первичного показателя эффективности результирующая польза (наблюдаемое снижение риска) от приема ривароксабана 2,5 мг два раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг один раз в сутки по сравнению с монотерапией АСК 100 мг один раз в сутки выражалась в показателе «отношение рисков» (ОР): ОР=0,89 (95 % ДИ 0,7-1,1) у пациентов 75 лет и старше (частота событий: 6,3% и 7,0% соответственно) и OP=0,70 (95% ДИ 0,6−0,8) у пациентов младше 75 лет (3,6% и 5,0% соответственно). Для больших кровотечений по модифицированной шкале ISTH наблюдаемое увеличение риска выражалось в OP=2,12 (95% ДИ 1,5−3,0) у пациентов 75 лет и старше (5,2% и 2,5% соответственно) и OP=1,53 (95% ДИ 1,2−1,9) у пациентов младше 75 лет (2,6% и 1,7% соответственно).

Применение пантопразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки в дополнение к исследуемому антитромботическому препарату у пациентов, у которых отсутствовала клиническая необходимость в назначении ингибитора протонной помпы, не показало пользы в предотвращении осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (таких как кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта, обструкции или перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота возникновения осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составила 0,39/100 пациенто-лет в группе, принимавшей пантопразол 40 мг 1 раз в сутки, и 0,44/100 пациенто-лет в группе, принимавшей плацебо 1 раз в сутки.

Таблица 7. Эффективность ривароксабана по данным клинического исследования III фазы COMPASS

a) выборка для анализа «по намеченному лечению», первичный анализ;

b) в сравнении с АСК 100 мг; значение p для лонгрангового критерия.

* снижение комбинированной первичной конечной точки было статистически значимо;

** номинально значимый.

ДИ: доверительный интервал.

КМ %: оценка по Каплан-Мейеру частоты событий комбинированной первичной конечной точки, рассчитанные за 900 дней;

ИМ: инфаркт миокарда.

OP: отношение рисков.

Таблица 8. Показатели безопасности по данным исследования III фазы COMPASS

a) выборка для анализа «по намеченному лечению», первичный анализ;

b) в сравнении с АСК 100 мг, значение р для лонгрангового критерия.

ДИ: доверительный интервал.

Кум. риск: кумулятивный риск заболеваемости (по оценкам Каплан-Мейера), рассчитанные за 30 месяцев.

OP: отношение рисков.

ISTH: Международное общество по тромбозам и гемостазу.

Рисунок 2. Время до первого появления события, соответствующего основному критерию оценки эффективности (инсульт, инфаркт миокарда, смерть по причине сердечно-сосудистой патологии) в исследовании COMPASS

Пациенты, недавно перенесшие реваскуляризацию нижней конечности по причине симптомного ЗПА

В опорном двойном слепом исследовании фазы III VOYAGER PAD 6564 пациента после недавней успешной реваскуляризации нижней конечности (открытого или эндоваскулярного вмешательства, включая гибридные виды) по причине симптомного ЗПА были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп антитромботической терапии: получающие ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки в комбинации с АСК по 100 мг один раз в сутки, либо получающие АСК по 100 мг один раз в сутки. Допускался дополнительный прием пациентами стандартной дозы клопидогрела один раз в сутки в срок до 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность ривароксабана в комбинации с АСК для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, острой ишемии конечностей или обширной ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляризации нижних конечностей по причине симптомномного ЗПА. В исследование включались пациенты в возрасте ≥50 лет с умеренным или тяжелым симптоматическим атеросклеротическим поражением нижних конечностей, подтвержденным: клиническими данными (функциональные ограничения), анатомически (визуализирующие доказательства ЗПА дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс [ABI] ≤0,80 или индекс пальца-плеча [TBI] ≤0,60 для пациентов без предшествующей реваскуляризации конечностей в анамнезе или ABI ≤0,85 или TBI ≤0,65 для пациентов с перенесенной реваскуляризации конечностей в анамнезе). Пациенты, нуждающиеся в двойной антитромбоцитарной терапии более 6 месяцев или в любой дополнительной антиагрегантной терапии, кроме АСК и клопидогреля, или в пероральной антикоагулянтной терапии, а также пациенты с внутричерепным кровотечением, инсультом или ТИА в анамнезе или  пациенты с рСКФ <15 мл/мин были исключены из исследования.

Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальная −4,1 года. Средний возраст включенных в исследование пациентов составлял 67 лет, а 17 % пациентов были старше 75 лет. Среднее время от реваскуляризации до начала исследуемой терапии составляло 5 дней в общей популяции (6 дней после хирургического вмешательства и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные виды). В целом 53,0% пациентов получали краткосрочную фоновую терапию клопидогрелом со средней продолжительностью 31 день. Согласно протоколу исследования, лечение можно было начать как можно раньше, но не позднее, чем через 10 дней после успешной реваскуляризации и после обеспечения гемостаза.

Ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг один раз в сутки превосходил по снижению первичного комбинированного исхода инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, острой ишемии конечностей и обширной ампутации сосудистой этиологии по сравнению со схемой лечения с применением только АСК (см. таблицу 9). Первичный исход безопасности больших кровотечений по ТІМІ был повышен у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения фатальных или внутричерепных кровотечений (см. таблицу 10). Вторичные исходы эффективности были протестированы в предварительно заданном иерархическом порядке (см. таблицу 9).

Таблица 9. Результаты исследования эффективности по данным исследования VOYAGER PAD

a) выборка для анализа «по намеченному лечению», первичный анализ, решение Независимого клинического арбитражного комитета (ICAC);

b) совокупность инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от неизвестных причин), острой ишемии конечности и обширной ампутации сосудистой этиологии;

с) учитывается только первое появление анализируемого конечного события в пределах объема данных от субъекта;

d) ОР (95% ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогрела с лечением в качестве единственной коварианты;

е) одностороннее значение p основано на логранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела в качестве фактора лечения;

f) острая ишемия конечности определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечности либо с новым дефицитом пульса, либо требующее терапевтического вмешательства (например, тромболизис или тромбэктомия, или срочная реваскуляризация), ведущее к госпитализации.

* Снижение результатов эффективности было статистически лучше.

Таблица 10. Результаты исследования безопасности по данным исследования VOYAGER PAD

a) популяция анализа безопасности (все рандомизированные субъекты, принимавшие хотя бы одну дозу исследуемого препарата), ICAC: Независимый клинический экспертный комитет;

b) n=количество субъектов с событиями, N=количество субъектов, имеющих факторы риска, %=100∗n/N, n/100 пац-лет = соотношение количества субъектов с событиями / совокупное время риска;

с) ОР (95% ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогрела с лечением в качестве единственной коварианты;

d) двустороннее значение p основано на логранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела в качестве фактора лечения.

ИБС с сердечной недостаточностью

Исследование COMMANDER HF было проведено у 5022 пациентов с сердечной недостаточностью (CH) и сопутствующей тяжелой формой ИБС, госпитализированных по поводу декомпенсации CH, которые были рандомизированы в одну из двух групп лечения, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки (N=2507) и плацебо два раза в сутки (N=2515), соответственно.

Средняя продолжительность терапии (медиана) составила 504 дня.

Критериями включения в исследование являлись наличие симптоматической CH в течение не менее 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40% в течение одного года после включения в исследование.

В начале исследования медиана ФВЛЖ составляла 34% (межквартильный интервал: 28−38%) и 53% у пациентов с CH класса III или IV по классификации NYHA.

Первичный анализ эффективности (анализ совокупного комбинированного показателя, включающего смертность от всех причин, инфаркт миокарда или инсульт) не выявил статистически значимых различий между группой, принимавшей ривароксабан 2,5 мг, и группой, принимавшей плацебо, с OP=0,94 (95% ДИ 0,84−1,05), p=0,270. При анализе смертности от всех причин не было выявлено различий между группами ривароксабана и плацебо по числу событий (частота событий 11,41 в сравнении с 11,63 на 100 пациенто-лет, ОР 0,98; 95% ДИ: 0,87−1,10; p=0,743). Кумулятивная частота инфаркта миокарда составляла 2,08 и 2,52 на 100 пациенто-лет (OP 0,83; 95% ДИ: 0,63−1,08; p=0,165) (ривароксабан и плацебо соответственно), а частота инсульта составляла 1,08 и 1,62 на 100 пациенто-лет (OP: 0,66; 95% ДИ: 0,47−0,95; p=0,023). События основной конечной точки безопасности, включавшей комбинацию кровотечений со смертельным исходом или кровотечений в критическом органе с вероятностью развития постоянной нетрудоспособности, отмечались у 18 (0,7%) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг два раза в сутки и у 23 (0,9%) пациентов в группе плацебо (OP=0,80; 95% ДИ 0,43−1,49; p=0,484). В группе пациентов, получавших ривароксабан, наблюдалось статистически значимое увеличение больших кровотечений по модифицированной шкале ISTH в сравнении с плацебо (частота случаев 2,04 и 1,21 на 100 пациенто-лет, соответственно: ОР 1,68; ДИ 95%: 1,18−2,39; p=0,003).

В исследовании COMPASS результаты лечения в подгруппе пациентов с легкой и умеренной формой CH были аналогичны результатам, полученным в общей популяции (см. раздел ИБС/ЗПА).

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого риска

В инициированном исследователем, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, с ослеплением, ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в исследование из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу принимающих ривароксабан в дозе 20 мг ( 15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин) и 61 пациент был включен в группу принимающих варфарин (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано тромбоэмболических осложнений. Большие кровотечения развились у четырех пациентов (7%) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина.

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (C_max) достигаются через 2−4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана почти полное, и биодоступность после приема таблеток в дозе 2,5 мг и 10 мг высокая (80−100%), независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или C_max (максимальная концентрация) ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг. Ривароксабан в дозах 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме доз до 15 мг один раз в сутки. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы лекарственного препарата. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 % до 40 %.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и
C_max на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие — снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего применимы к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92−95%) связывается с сывороточным альбумином — основным связывающим компонентом. Объем распределения — средний; Vss составляет приблизительно 50 л.

Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом путем активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана осуществляется посредством системы цитохрома CYP3A4, CYP2J2 и механизмами, не зависимыми от этой системы. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики. По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (гликопротеин P) и Всrp (белок устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, не имеющим значимых или активных циркулирующих метаболитов в плазме. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения ривароксабана 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет 5−9 часов у молодых лиц и 11-13 часов у пожилых лиц.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Оценка взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими ФД показателями (ингибирование Ха фактора, протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (AЧTB), HepTest) оценивалась после назначения широкого диапазона доз 5−30 мг 2 раза в сутки. Связь между концентрацией ривароксабана и активностью Ха фактора наилучшим образом описывается моделью E_max. В отношении ПВ линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемого реагента для определения ПВ, уклон кривой значительно различается. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составило около 13 секунд, а уклон составил 3−4 секунд/( 100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установленным у здоровых лиц.

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, принимающих ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки для профилактики атеротромботических осложнений после ОКС, средняя геометрическая концентраций (90% прогностический интервал) через 2−4 часа и через примерно 12 часов после приема препарата (максимальная и минимальная концентрации, приблизительно рассчитанные в период приема) составила 47 (13−123) и 9,2 (4,4−18) мкг/л, соответственно.

Особые группы пациентов

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Лица пожилого возраста

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; средняя AUC приблизительно в 1,5 раза больше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различная масса тела

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Коррекция дозы не требуется.

Этнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых субъектов.

Для пациентов с циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC значительно увеличилась в 2,3 раза, а свободная AUC — в 2,6 раза по сравнению со здоровыми субъектами. У этих пациентов так же отмечается снижение почечного выведения ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью. Данные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых субъектов. Протромбиновое время так же превышало показатели у здоровых субъектов в 2,1 раза.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50−80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5-, и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми субъектами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3 , 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять лекарственный препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Дети

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет при остром коронарном синдроме и ишемической болезни сердца / заболевании переферических артерий не установлены.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, цитотоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и исследованиях токсичности на неполовозрелых животных, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уровнях воздействия.

Не обнаружено влияния на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленную геморрагическими осложнениями). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдались эмбриофетальная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/ прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета) и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании перинатальной и постнатальной токсичности на крысах обнаружено снижение жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы.

• Лактозы моногидрат,
• кроскармеллоза натрия,
• гипромеллоза,
• магния стеарат,
• натрия лаурилсульфат,
• целлюлоза микрокристаллическая,

состав пленочной оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол, железа оксид желтый (E172).

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из двухслойной прозрачной пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По три или по шесть контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Особые требования отсутствуют.

Измельчение таблеток

Таблетки Ксарива могут быть измельчены, суспендированы в 50 мл воды и введены через назогастральный или желудочный зонд после подтверждения положения зонда в желудке. После этого необходимо промыть зонд водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После введения таблетки дозировкой 2,5 мг не требуется незамедлительный прием энтерального питания.

Лекарственный препарат относится к категории отпуска по рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Республика Беларусь

ООО «АмантисМед»

223141, Минская обл., Логойский р-н, г. Логойск, ул. Минская, д. 2И

Тел./факс: +375 1774 25 286

Адрес электронной почты: office@amantismed.by

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Республика Беларусь

ООО «АмантисМед»

223141, Минская обл., Логойский р-н, г. Логойск, ул. Минская, д. 2И

Тел./факс: +375 1774 25 286

Адрес электронной почты: office@amantismed.by

АмантисМед

Ксарива, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: ривароксабан.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (в виде моногидрата), апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е110) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Ксарива показан к применению у взрослых пациентов для:

• профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава;
• лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» для получения информации по гемодинамически нестабильным пациентам с ТЭЛА).

Режим дозирования

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетка Ксарива (10 мг) 1 раз в сутки. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.

• После большой операции на тазобедренном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.
• После большой операции на коленном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку Ксарива и на следующий день продолжить прием 1 раз в сутки, как до пропуска дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендуемая доза Ксарива для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарива 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими преходящими факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими преходящими факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии ривароксабаном в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы Ксарива 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально — после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема лекарственного препарата. Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1−21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарива для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарива в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием лекарственного препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме лекарственного препарата 1 раз в сутки пациенту следует немедленно принять Ксарива и на следующий день продолжить лечение в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина K (ABK) на Ксарива

У пациентов, проходящих лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактику рецидива ТГВ и ТЭЛА, прием АВК следует прекратить и при достижении МНО до ≤2,5 следует начать лечение ривароксабаном.

При переходе пациентов с АВК на Ксарива после приема Ксарива значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности ривароксабана и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с Ксарива на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарива на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарива может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ксарива на АВК Ксарива следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.

В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ксарива и АВК МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксарива. После прекращения приема Ксарива достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы лекарственного препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарива

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксарива за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарива на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема Ксарива.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови. Для лечения этой категории пациентов Ксарива следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять лекарственный препарат у пациентов с КК  <15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

• Для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью с КК 50−80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с КК 30-49 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью с КК 50−80 мл/мин (см. разделе «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (КК 30−49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) должны принимать ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация принимать 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

При рекомендованной ежедневной дозе ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки не требуется коррекция дозы лекарственного препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение Ксарива противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Ксарива не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Способ применения

Для приема внутрь. Ксарива можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Измельчение таблетки

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом.

Измельченная таблетка также может быть введена через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• Гиперчувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;
• активное клинически значимое кровотечение;
• нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такое как имеющаяся или недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга;
• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»);
• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарива необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарива с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарива должен быть отменен (см. раздел «Передозировка»).

По результатам клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия отмечались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Для некоторых подгрупп пациентов, описанных ниже, существует повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»). Для пациентов, получающих Ксарива 10 мг для профилактики ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава, это может обеспечиваться регулярным медицинским осмотром, тщательным наблюдением за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста анти-Ха активности может оказаться полезным (см. раздел «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства»).

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышена (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения.

Необходимо с осторожностью применять Ксарива при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин. Применение Ксарива не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Необходимо с осторожностью применять Ксарива при лечении пациентов с почечной недостаточностью, получающих сопутствующее лечение другими лекарственными препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ксарива не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина P. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарива пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и другие антитромботические препараты, ривароксабан не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты со злокачественными новообразованиями

Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно иметь более высокий риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным злокачественным новообразованием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется применение Ксарива у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС)

Пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I).

Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости

Оценка эффективности и безопасности ривароксабана не изучалась во время интервенционных клинических исследований с участием пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ксарива не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции пациенты, принимающие антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может также повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты, или пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и/или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как низкий (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Эпидуральный катетер извлекают не ранее, чем через 18 часов после приема последней дозы ривароксабана. Следующая доза ривароксабана может быть принята не ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматичной пункции прием ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Рекомендации по дозированию при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарива 10 мг следует, по возможности, прекратить минимум за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства.

Прием Ксарива следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения надлежащего гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кожные реакции

В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS), связанные с применением ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (таких как распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить.

Вспомогательные вещества

Ксарива содержит краситель апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е110). Может вызывать аллергические реакции.

Ксарива содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней C_max ривароксабана в 1,7/1,6 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов, что способно привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ксарива не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина P (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина P — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P , вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин P, вызывал увеличение средней AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и C_max в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и С_max в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол ( 400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление ингибирования фактора Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарива совместно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем P -селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные лекарственные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина / серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших или небольших клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время / MHO (реагент Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование фактора Ха и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение анти-Ха активности, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови C_trough (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому следует избегать назначения Ксарива совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина P), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Лабораторные параметры

Ожидается, что благодаря своему механизму действия ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через плаценту, беременным женщинам Ксарива противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Лактация

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому Ксарива противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении / воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились. В исследовании у самцов и самок крыс влияния на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ксарива обладает незначительным влиянием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения (часто) или обморочного состояния (нечасто) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. таблицу 1).

В 19 исследованиях фазы III участвовало 69 608 взрослых пациентов, получавших ривароксабан.

Таблица 1. Количество пациентов, принявших участие в исследовании, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения во время исследований III фазы

* Пациенты, принявшие хотя бы одну дозу ривароксабана.

** Данные исследования VOYAGER PAD.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Описание некоторых нежелательных реакций» ниже, таблица 2). Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2. Частота возникновения кровотечений* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан в исследовании III фазы

* Во всех исследованиях ривароксабана все данные о кровотечениях собирались, обрабатывались.

** В исследовании COMPASS отмечается низкая частота анемии, поскольку применялся избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям.

*** Применялся избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

# Данные исследования VOYAGER PAD.

Табличное резюме нежелательных реакций

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при применении ривароксабана, приведены в таблице 3 в соответствии с системно-органной классификацией.

Частота развития нежелательных реакций приведена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 3. Все возникшие на фоне лечения нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе клинических исследований III фазы или пострегистрационного применения*

А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава;

В: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин <55 лет;

С: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

*В отобранных исследованиях III фазы применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и после анализа этих исследований никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, его применение может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка» «Тактика при кровотечениях»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» «Риск кровотечений»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Тел./факс: +375 17 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: www.rceth.by

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13

Телефон: +7 7172 235 135

Адрес электронной почты: farm@dari.kz

Сайт: www.ndda.kz

Симптомы

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 1960 мг. В случае передозировки пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. раздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации ривароксабана без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение

Андексанет альфа является специфическим реверсивным агентом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного препарата андексанет альфа).

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием лекарственного препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратного действия, ингибирующего действие фактора Ха (андексанет альфа), который нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (pVIIаф). Однако в настоящее время опыт применения данных лекарственных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение pVIIаф и титрование должно быть рассмотрено в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступности на местном уровне, в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулопатолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Ожидаемо, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Xa.

Код ATX: B01AF01

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.

Ингибирование Ха фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется реагент Neoplastin. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.

Протромбиновое время (ПВ) следует определять в секундах, поскольку MHO (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, которым была сделана обширная ортопедическая операция, 5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 2−4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьировали от 13 до 25 с (базовые значения до операции — 12-15 с).

В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22) оценивались эффекты однократного введения (50 ME/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы).

Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Neoplastin после введения ривароксабана здоровым взрослым субъектам (n=22), снижаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4-факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на анти-Ха активность (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым планировалось провести обширные ортопедические операции на нижних конечностях. Более 9500 пациентов (7050 с тотальным эндопротезированием тазобедренного сустава, 2531 с тотальным эндопротезированием коленного сустава) приняли участие в серии контролируемых рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.

Ривароксабан в дозе 10 мг один раз в сутки, прием которого начинался не ранее чем через 6 часов после операции сравнивали с эноксапарином 40 мг подкожно один раз в сутки, применение которого начиналось за 12 часов до операции.

Во всех трех исследованиях фазы III (см. таблицу 4) при терапии ривароксабаном статистически значимо снижалась частота возникновения всех случаев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптомный ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть) и случаи тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и связанная с ВТЭ смерть), которые были заранее предопределенными первичными конечными точками и основными вторичными конечными точками эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота возникновения симптоматических случаев ВТЭ (симптомный ТГВ, нефатальная ТЭЛА, смерть, связанная с ВТЭ) была ниже среди пациентов, принимающих ривароксабан, чем среди пациентов, получавших эноксапарин.

Частота событий основной конечной точки безопасности (больших кровотечений) была сопоставимой у пациентов, получавших ривароксабан 10 мг, в сравнении с пациентами, получавшими эноксапарин 40 мг.

Таблица 4. Эффективность и безопасность в клинических исследованиях III фазы

Совокупный анализ результатов исследований фазы III подтверждает результаты, полученные в отдельных исследованиях, в отношении снижения общего количества случаев ВТЭ, случаев тяжелой ВТЭ и симптомной ВТЭ при приеме ривароксабана 10 мг один раз в сутки в сравнении с эноксапарином 40 мг один раз в сутки.

В дополнение к программе фазы III RECORD было проведено пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17 413 пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция на тазобедренном или коленном суставе, в котором ривароксабан сравнивали с другой стандартной фармакологической профилактикой тромбоза в условиях реальной клинической практики. Симптомная ВТЭ наблюдалась у 57 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=8778) и 88 (1,0%) пациентов в группе стандартного лечения (n=8635; ОР 0,63; 95% ДИ 0,43−0,91; популяция безопасности). Большие кровотечения наблюдались у 35 (0,4%) и 29 (0,3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения соответственно (ОР 1,10; 95% ДИ 0,67−1,80). Таким образом, полученные данные подтвердили результаты основных рандомизированных исследований.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана при первоначальном и последующем лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов.

Более 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был проведен сводный анализ данных, полученных в исследованиях Einstein DVT и Einstein PE. Общая совокупная продолжительность лечения во всех исследованиях была до 21 месяца.

В исследовании Einstein DVT приняли участие 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3,6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали ривароксабан 15 мг два раза в сутки, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В исследовании Einstein PE были изучены 4832 пациента с острой ТЭЛА для лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность терапии составляла 3,6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В начале терапии острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в сутки в течение трех недель, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE ривароксабан сравнивался со стандартной последовательной терапией эноксапарином, как минимум 5 дней, в комбинации с антагонистом витамина K до тех пор, пока ПВ/МНО не входили в терапевтический диапазон (≥2,0). Лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной дозе с целевыми значениями ПВ/МНО в пределах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0 ).

В исследовании Einstein Extension 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг один раз в сутки либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6−12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6-12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались заданные заранее одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ВТЭ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

В исследовании Einstein Choice 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли антикоагулянтное лечение в течение 6−12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг один раз в сутки и ривароксабан 10 мг один раз в сутки в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в сутки для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день).

Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ВТЭ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 5) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 0,680; 95% ДИ 0,443−1,042; p=0,076 (для гипотезы превосходства). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67; 95% ДИ 0,47−0,95, номинальное значение p=0,027. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% от средней продолжительности лечения в 189 дней и в 55,4%, 60,1% и 62,8% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0 ) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ВТЭ (p=0,932 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР применения ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69; 95% ДИ 0,35−1,35.

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения.

Таблица 5. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein DVT

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.
* p<0,0001 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0 ); ОР 0,680; 95% ДИ
0,443−1,042, p=0,076 (для гипотезы превосходства).

В исследовании Einstein PE (см. таблицу 6) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 1,123; 95% ДИ 0,749−1,684). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; (95% ДИ 0,633−1,139, номинальное значение p=0,275).

Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 63% от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57%, 62% и 65% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ВТЭ (p=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра OP ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95 % ДИ 0,277-1,484).

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана (10,3% (249/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11,4% (274/2405)). Частота событий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1% (26/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2,2% (52/2405)), ОР 0,493; 95% ДИ 0,308-0,789.

Таблица 6. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein PE

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.
* p<0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 2,0 ); ОР 1,123; 95% ДИ 0,749−1,684.

Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и РЕ (см. таблицу 7).

Таблица 7. Эффективность и безопасность в сводном анализе исследований III фазы Einstein DVT и Einstein PE

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.

* p<0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 1,75 ); ОР 0,886; 95% ДИ 0,661−1,186.

В результате сводного анализа заранее заданная чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) была в пользу ривароксабана с ОР 0,771 (95% ДИ 0,614−0,967, номинальное значение p=0,0244).

В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 8) ривароксабан превзошел плацебо по первичной и вторичной конечным точкам эффективности. По первичной конечной точке безопасности (случаи больших кровотечений) было зафиксировано статистически незначимо больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. По вторичной конечной точке безопасности (случаи больших или небольших клинически значимых кровотечений) было зафиксировано больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Таблица 8. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein Extension

a) Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.

* p<0,0001 (для тестирования гипотезы превосходства), ОР 0,185; 95% ДИ 0,087-0,393.

В исследовании Einstein Choice (см. таблицу 9) оба режима приема ривароксабана в дозе 20 мг и 10 мг превзошли прием 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичной конечной точке эффективности. Основная конечная точка безопасности (случаи больших кровотечений) была сопоставима у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг и 10 мг один раз в сутки по сравнению с пациентами, принимавшими по 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 9. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein Choice

* p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,34; 95% ДИ 0,20−0,59.

**p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,26; 95% ДИ 0,14−0,47.

+ Ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,44; 95% ДИ 0,27−0,71, p=0,0009 (номинальный).

++ Ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,32; 95% ДИ 0,18−0,55, p<0,0001 (номинальный).

В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией, в условиях реальной клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Отмечались отличия в базовых характеристиках пациентов, такие как разница в возрасте, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек. Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированные OP для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ 0,40−1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54−1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24−1,07), соответственно.

Полученные результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности при данных показаниях.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 40 000 пациентов из четырех стран без онкологических заболеваний в анамнезе получали ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптомных/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приводящих к госпитализации, варьировала от 0,64 (95% ДИ 0,40−0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11-2,51) в Германии. Кровотечения, приводящие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,31 (95% ДИ 0,23−0,42) для внутричерепных кровоизлияний, 0,89 (95% ДИ 0,67−1,17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26−0,74) для урогенитальных кровотечений и 0,41 (95% ДИ 0,31−0,54) для других кровотечений.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого риска

В инициированном исследователем, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, с ослеплением, ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в исследование из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин) и 61 пациент был включен в группу принимающих варфарин (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано тромбоэмболических осложнений. Большие кровотечения развились у четырех пациентов (7 %) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3 %) в группе варфарина.

Абсорбция Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (C_max) достигаются через 2−4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана почти полное, и биодоступность после приема таблеток в дозе 2,5 мг и 10 мг высокая (80−100%), независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или C_max (максимальная концентрация) ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг. Ривароксабан в дозах 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме доз до 15 мг один раз в сутки. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы лекарственного препарата. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения хирургической операции и следующего дня, когда изменчивость экспозиции высокая (70 %).

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и C_max на
29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие — снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего применимы к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %) связывается с сывороточным альбумином — основным связывающим компонентом. Объем распределения — средний; Vss составляет приблизительно 50 л.

Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом путем активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана осуществляется посредством системы цитохрома СYP3A4, CYP2J2 и механизмами, не зависимыми от этой системы. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики. По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (гликопротеин P) и Bcrp (белок устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, не имеющим значимых или активных циркулирующих метаболитов в плазме. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения ривароксабана 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет 5−9 часов у молодых лиц и 11-13 часов у пожилых лиц.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Оценка взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими ФД показателями (ингибирование Ха фактора, протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), HepTest) оценивалась после назначения широкого диапазона доз 5−30 мг 2 раза в сутки. Связь между концентрацией ривароксабана и активностью Ха фактора наилучшим образом описывается моделью E_max. В отношении ПВ линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемого реагента для определения ПВ, уклон кривой значительно различается. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составило около 13 секунд, а уклон составил 3−4 секунд/( 100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установленным у здоровых лиц. У пациентов хирургическое вмешательство оказывало влияние на исходные показатели уровня фактора Ха и ПВ, что приводило к разнице в наклоне кривой зависимости концентрация-ПВ на следующий день после операции и в стабильном состоянии.

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, принимающих ривароксабан в дозе 10 мг один раз в сутки для профилактики ВТЭ, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2−4 часа и около 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составила 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг/л, соответственно.

Особые группы пациентов

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Лица пожилого возраста

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; средняя AUC приблизительно в 1,5 раза больше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различная масса тела

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Коррекция дозы не требуется.

Этнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых субъектов.

Для пациентов с циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC значительно увеличилась в 2,3 раза, а свободная AUC — в 2,6 раза по сравнению со здоровыми субъектами. У этих пациентов так же отмечается снижение почечного выведения ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью. Данные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых субъектов. Протромбиновое время так же превышало показатели у здоровых субъектов в 2,1 раза.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50−80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5-, и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми субъектами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15  мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять лекарственный препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Дети

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, цитотоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и исследованиях токсичности на неполовозрелых животных, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уровнях воздействия.

Не обнаружено влияния на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленную геморрагическими осложнениями). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдались эмбриофетальная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка / прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета) и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании перинатальной и постнатальной токсичности на крысах обнаружено снижение жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы.

• Лактозы моногидрат,
• кроскармеллоза натрия,
• гипромеллоза,
• магния стеарат,
• натрия лаурилсульфат,
• целлюлоза микрокристаллическая,

состав пленочной оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол, железа оксид красный (Е172), апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е110), железа оксид желтый (E172).

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из двухслойной прозрачной пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По одной или по три контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.

Особые требования отсутствуют.

Измельчение таблеток

Таблетки Ксарива могут быть измельчены, суспендированы в 50 мл воды и введены через назогастральный или желудочный зонд после подтверждения положения зонда в желудке. После этого необходимо промыть зонд водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После введения таблетки дозировкой 10 мг не требуется незамедлительный прием энтерального питания.

Лекарственный препарат относится к категории отпуска по рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Республика Беларусь

ООО «АмантисМед»

223141, Минская обл., Логойский р-н, г. Логойск, ул. Минская, д. 2И

Тел./факс: +375 177425286

Адрес электронной почты: office@amantismed.by

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Республика Беларусь

ООО «АмантисМед»

223141, Минская обл., Логойский р-н, г. Логойск, ул. Минская, д. 2И

Тел./факс: +375 177425286

Адрес электронной почты: office@amantismed.by

АмантисМед