Летирам

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 750 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг.

Международное непатентованное название (МНН): леветирацетам.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 250 мг содержит 250 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 500 мг содержит 500 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 750 мг содержит 750 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000 мг содержит 1000 мг леветирацетама.

Вспомогательные вещества с известным эффектом:

Таблетки 750 мг: краситель сансет желтый 0,36 мг (E110)

Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Внешний вид:

• Летирам® 250 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 500 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 750 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 1000 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой белые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.

Препарат ЛЕТИРАМ® таблетки показан в качестве монотерапии при лечении парциальных приступов с или без вторичной генерализации у взрослых и подростков от 16 лет с впервые выявленным диагнозом эпилепсия.

Препарат ЛЕТИРАМ® таблетки показан в качестве дополнительной терапии:

• при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков и детей от 6 лет (для младенцев в возрасте от 1 месяца и детей до 6 лет с эпилепсией следует назначать раствор для приема внутрь);
• при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией;
• при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Режим дозирования
Пациенты с парциальными судорожными приступами

Рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии для пациентов в возрасте от 16 лет и старше одинакова, см. ниже.

Для всех показаний

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день. Можно начинать с этой дозы в первый же день лечения. Однако врач может принять решение о назначении более низкой начальной дозы — 250 мг два раза в день, исходя из оценки уменьшения приступов, по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Через 2 недели дозу можно повысить до 500 мг два раза в день.

В зависимости от клинической реакции и переносимости, ежедневная доза может быть увеличена вплоть до 1500 мг два раза в день. Изменение дозы можно выполнять путем ее увеличения или уменьшения на 250 мг или 500 мг два раза в день каждые две-четыре недели.

Подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемым режимом дозирования (см. подраздел о дозировании для детей, основанном на массе тела).

Отмена препарата

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (y взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: уменьшать дозу по 500 мг два раза в день каждые 2−4 недели; у младенцев старше 6 месяцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг: уменьшение дозы не должно превышать 10 мг/кг в день каждые 2 недели.

У младенцев младше 6 месяцев уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг в день каждые 2 недели.

Специальные группы пациентов

Лица пожилого возраста (65 лет и старше)

Рекомендуется коррекция дозы для пожилых пациентов с нарушением функции почек функцией (см. ниже пункт «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Ежедневная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Взрослые

Для взрослых пациентов нужно сверяться с приведенной ниже таблицей и соответственно корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей дозирования, необходимо выполнить оценить клиренса креатинина (CLcr) пациента в мл/мин. CLcr в мл/мин для взрослых и подростков с массой тела 50 кг или более можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле:

CLcr (мл/мин)=[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл) × (для женщин х 0,85)

Затем делается поправка CLcr с учетом площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:

CLcr (мл/мин/1,73 м2)=CLcr (мл/мин)/ППТ пациента (м2) × 1,73

Коррекция дозы для взрослых пациентов и подростков с нарушением функции почек с массой тела более 50 кг:

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 250 до 500 мг.

Дети и подростки

Для детей с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы леветирацетама в зависимости от состояния функции почек, так как клиренс леветирацетама зависит от функции почек. Эта рекомендация основана на исследовании среди взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Значение CLcr в мл/мин/1,73 м² для младших подростков, детей и младенцев можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле (формула Шварца/Schwartz/):

CLcr (мл/мин/1,73 м²) =Рост (см) x ks/креатинин сыворотки (мг/дл)

ks=0,45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года;

ks=0,55 для детей в возрасте менее 13 лет;

ks=0,7 для подростков мужского пола.

Коррекция дозы для младенцев, детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг.

(1) При дозировке менее 250 мг, в случаях, если доза препарата не кратна 250 мг, то есть, не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор леветирацетама для приема внутрь.

(2) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 10,5 мг/кг ( 0,105 мл/кг).

(3)В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15мл/кг).

(4) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3,5 до
7 мг/кг (от 0,035 до 0,07 мл/кг).

(5) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 до
10 мг/кг (от 0,05 до 0,10 мл/кг).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции печени от слабой до умеренной степени коррекция дозы не нужна.

Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может не отображать почечную недостаточность. Поэтому рекомендуется сокращение ежедневной поддерживающей дозы на 50% от рекомендуемой, когда клиренс креатинина <60мл/мин/1,73м².

Дети и подростки

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемыми режимами дозирования.

Не рекомендуются использование препарата в форме таблеток для детей младше 6 лет. Для таких пациентов рекомендуется применение леветирацетама в форме раствора для приема внутрь. Кроме того, с помощью таблеток 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг невозможно обеспечить адекватное начальное дозирование леветирацетама у детей с массой тела менее 25 кг, у пациентов, неспособных глотать таблетки и у пациентов, которым необходимы дозы менее 250 мг. В этих случаях рекомендуется применение леветирацетама в форме раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков младше 16 лет не установлена. Такие данные отсутствуют.

Подростки в возрасте 16-17 лет с массой тела 50 кг и более с парциальными судорожными приступами с вторичной генерализацией или без таковой, при впервые диагностированной эпилепсии.

См. приведенный выше подраздел «Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более».

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 1-23 месяцев и детей (2-5 лет)

Младенцам и детям до 6 лет леветирацетам следует назначать в форме раствора для приема внутрь.

Дополнительная терапия для детей 6-11 лет и подростков 12-17 лет с массой тела менее 50 кг

Детям в возрасте от 6 лет и старше следует назначать раствор для приема внутрь, если доза препарата ниже 250 мг, а также если доза препарата не кратна 250 мг, то есть, не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, или если пациент не может проглотить таблетку.

Следует использовать наиболее низкую эффективную дозу препарата для всех показаний.
Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день. Максимальная доза составляет 750 мг два раза в день.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых для всех показаний (см. подраздел «Взрослые (с 18 лет и старше) и подростки (12 -1 7 лет) с массой тела 50 кг или более»).

Способ применения

Для приема внутрь.
Таблетки можно принимать с пищей или натощак, запивая достаточным количеством жидкости. Дневную дозу следует принимать в два приема в двух равных дозах.

После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Гиперчувствительность к леветирацетаму, другим производным пирролидона или любому из вспомогательных веществ, приведенных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Нарушение функции почек

При применении леветирацетама у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени перед выбором дозировки рекомендуется выполнить оценку функции почек (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Острая почечная недостаточность

В очень редких случаях применение леветирацетама вызывало острую почечную недостаточность, которая развивалась через несколько дней или через несколько месяцев после начала приема препарата.

Клеточный состав крови

В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови.

Суицид

Сообщалось о случаях самоубийств, попыток самоубийств, суицидальных мыслей и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе леветирацетам). Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

По этой причине пациентов необходимо наблюдать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и подобрать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать обращаться за медицинской помощью при появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения.

Ненормальное агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациентов, получающих лечение леветирацетамом, необходимо мониторировать с точки зрения появления у них психических признаков, указывающих на серьезные изменения настроения и/или личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечения и подумать о возможности отмены препарата. В случае принятия решения об отменен препарата см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. У пациентов с удлиненным интервалом QTc, у лиц, совместно принимающих препараты, которые влияют на длительность интервала QTc, а также у пациентов с существующими заболеваниями сердца или с нарушением водно-электролитного баланса леветирацетам следует применять с осторожностью.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Леветирацетам в форме таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет.
Имеющиеся данные по применению у детей не предполагают влияния на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучаемость, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и репродуктивный потенциал у детей пока не изучены.

Таблетки Летирам® 750 мг содержат краситель сансет желтый (Е110), который может вызвать аллергические реакции.

Препараты, содержащие краситель сансет желтый, не рекомендуются детям от 2 до 11 лет.

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные дорегистрационных клинических испытаний, проводившихся у взрослых, указывают на то, что леветирацетам не влияет на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и для взрослых, нет данных о клинически значимом взаимодействии лекарственных продуктов у детей, принимающих леветирацетам до 60 мг/кг/день.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что применение леветирацетама перорально в качестве дополнительной терапии, не влияло на равновесную концентрацию в сыворотке карбамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Однако данные позволяют предположить повышение на 20% клиренса леветирацетама у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические лекарственные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробеницид

Выяснено, что пробенецид ( 500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат

Поступали сообщения, что при совместном применении леветирацетама и метотрексата понижается клиренс последнего, что приводит к длительному повышению концентрации метотрексата в плазме крови, с возможным достижением токсического уровня. У пациентов, совместно принимающих леветирацетам и метотрексат, следует тщательно контролировать концентрации леветирацетама и метотрексата в крови.

Оральные контрацептивные препараты и прочие фармакокинетические взаимодействия

Прием леветирацетама 1000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись. Прием леветирацетама 2000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись.

Совместный прием с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении активности леветирацетама при совместном применении осмотического слабительного макрогола с леветирацетамом для приема внутрь. Таким образом, макрогол не следует принимать внутрь в течение 1 часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Прием пищи не вызывал изменения степени всасывания леветирацетама, но скорость всасывания слегка уменьшалась.

Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Следует пересмотреть необходимость лечения леветирацетамом у женщин, планирующих беременность. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, следует избегать внезапной отмены препарата, так как это может вызвать приступы судорог отмены, что может повлечь за собой серьезные последствия, как для матери, так и для не родившегося ребенка. Во всех случаях следует предпочитать монотерапию, так совместное применение различных антиэпилептических препаратов может сопровождаться повышенным риском развития врожденных аномалий в сравнении с монотерапией, в зависимости от применяемых антиэпилептических средств.

Беременность

В пострегистрационном периоде были собраны данные более 1800 беременных (в 1500 случаев экспозиция пришлась на 1й триместр беременности), принимавших леветирацетам в качестве монотерапии. Эти данные не указывают на повышение риска тяжелых аномалий развития. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, чьи матери получали леветирацетам в период их внутриутробного развития. Однако имеющиеся на настоящее время эпидемиологические данные (около 100 детей) не указывают на повышение риска нарушения или торможение неврологического развития детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности только, если после тщательного анализа его применение считается клинически необходимым. В данном случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Период грудного вскармливания

Леветирацетам выделяется в грудное молоко человека. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвесить пользу и риск лечения с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Экспериментальные данные не выявили влияния леветирацетама на фертильность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клинические данные отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, вождения транспортного средства или работы с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение.

Представленный ниже профиль неблагоприятных явлений основан на анализе совокупности плацебо-контролируемых клинических исследований для всех изучавшихся показаний к применению (всего: 3416 пациентов, получавших лечение леветирацетамом). Эти данные дополнены данными, полученными при использовании леветирацетама в соответствующих открытых исследованиях последующего наблюдения и в пострегистрационном периоде. Профиль безопасности леветирацетама был обычно сходным в различных возрастных группах (взрослые и пациенты детского возраста) и для различных утвержденных показаний к применению при эпилепсии.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, сообщавшиеся в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и в пострегистрационном периоде перечислены в таблице ниже по системно-органным классам и частоте. Их частоту определяют следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но ≤1/100); редко (≥1/10000, но ≤1/1000) и очень редко (≤1/10000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях развития алопеции, наблюдали восстановление роста волос после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении наблюдалось подавление функции костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и проходили после отмены лечения.

Дети

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4−16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом пострегистрационного применения леветирацетама.

Кроме того, в пострегистрационном периоде было проведено клиническое исследование безопасности препарата, в котором участвовал 101 пациент с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев. В этой возрастной группе не было выявлено новых факторов рисков с точки зрения безопасности.

Профиль неблагоприятных явлений леветирацетама, в целом, является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению с взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто, 5,6%) и вялость (часто, 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) сообщались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали действие леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4−16 лет с парциальными приступами. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменения по показателям внимания и памяти по шкале Лейтер-P (LeiterR) и по составной оценке скрининга памяти у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом.

Результаты анализа поведенческого и эмоционального статуса, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием прошедшего валидацию инструмента (опросник наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам. Однако участники, принимавшие леветирацетам в длительном открытом исследовании с последующим наблюдением, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств членов Евразийского экономического союза. В Республике Беларусь рекомендуется сообщать о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты. включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь», https://www.rceth.by).

Симптомы

При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, тревожность, агрессивность, снижение уровня сознания, дыхательная недостаточность и кома.

Лечение

После острой передозировки можно очистить желудок, сделав промывание или вызвав рвоту. Специального антидота для леветирацетама нет. Меры, принимаемые при передозировке, должны быть симптоматическими и могут включать гемодиализ. Эффективность диализа равна 60% для леветирацетама и 74% для первичного метаболита.

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептические средства, прочие противоэпилептические препараты.

Код ATX: N03AX14.

Активное вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим активным веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo, позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам воздействует на внутринейрональную концентрацию Ca2+ путем частичного ингибирования потока ионов Ca2+ через каналы N-типа Ca2+ и сокращения высвобождения кальция из внутринейронных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами. Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания — белок синаптических везикул 2A, который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A , которое коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2A , видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных приступов, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен. У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фото-пароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равных дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27,7%,31,6% и 41,3% для групп, принимавших 1000,2000 и 3000 мг леветирацетама соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети и подростки

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема).

44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7,2% не имели приступов, по крайней мере, 1 год.

Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была выписана ежедневная доза орального раствора 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25мг/кг/день с титрованием до 50мг/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенной на два приема.

Первичным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥ 50% от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При долгосрочной терапии 8,6% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7,8% не имели приступов, по крайней мере, на протяжении 1 года.

В плацебо-контролированных исследованиях участвовало 35 младенцев в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из них только 13 участников были младше 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были иметь только неспровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были рандомизированы к приему карбамазепина CR 400-1200 мг/день или леветирацетам 1000-3000 мг/день, продолжительность лечения достигала 121 неделю, в зависимости от реакции.

Отсутствия приступов в течение шести месяцев достигли 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; скорректированная абсолютная разность между препаратами составила 0,2%(95% ДИ: −7,8 8,2). Больше половины испытуемых не имели приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% испытуемых, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующее противоэпилептическое лечение могло быть отменено у ограниченного числа пациентов, реагировавших на дополнительное лечение леветирацетамом ( 36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 16 недель, среди пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами в различных синдромах. Большинство пациентов имело юношескую миоклоническую эпилепсию.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день, разделенные на 2 приема. 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и 23,3% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения числа дней с миоклоническими судорогами, по крайней мере, на 50% в неделю. При непрерывном долгосрочном лечении 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и 21,0% не имели миоклонических судорог, по крайней мере, 1 год.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов y взрослых u подростков в возрасте от 12 лет c идиопатической генерализованной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 24 недели, в котором участвовали взрослые, подростки и ограниченное число детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами в различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, с разделением на 2 равные дозы.

72,2% пациентов, принимавших леветирацетам, и 45,2% пациентов, принимавших плацебо, достигли снижения частоты ПГТК приступов на 50% или более в неделю. При непрерывном долгосрочном лечении 47,4% пациентов не имели тонико-клонических приступов, по крайней мере, в течение 6 месяцев, и 31,5% не имели тонико-клонических приступов, по крайней мере, 1 год.

Леветирацетам — соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль линейный, с низкой внутри- и межсубъектной вариабельностью. После многократного приема не происходит изменения клиренса. Нет данных о какой-либо изменчивости в зависимости от пола, расы или циркадных ритмов. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровень содержания препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из оральной дозы леветирацетама выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости отслеживать уровень леветирацетама в плазме.

Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне/плазме было в интервале от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблеток для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствора для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная оральная биодоступность близка к 100 %. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через два дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (C_max) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно.

Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Нет данных о распределении в тканях у человека.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит существенно не связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет примерно от 0,5 до 0,7 л/кг — значение, близкое к общему объему воды в организме.

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, происходит без участия изоферментов цитохрома печени
Ρ450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — при раскрытии пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие неидентифицированные компоненты составили всего лишь около 0,6% дозы.

Не выявлено энантиомерного взаимопревращения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 AND UGT1A6]) и эпоксид гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал незначительно воздействие на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составил 7±1 час и не менялся в зависимости от дозы, способа приема или при многократном применении. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — выведение почками, составляющее в среднем 95% дозы (примерно 93 % дозы было выведено в течение 48 часов). Выведение через кишечник составило всего лишь 0,3 % дозы.

Суммарное выделение леветирацетама и его первичного метаболита почками составило 66 % и 24 % дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.

Это указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации.
Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Лица пожилого возраста

У пожилых людей период полувыведения увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 часов).
Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Почечная недостаточность

Кажущийся клиренс как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период полувыведения составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51 % во время стандартного 4-часового сеанса диализа.

Печеночная недостаточность

У испытуемых с нарушением функции печени слабой и умеренной степени тяжести не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50 % из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Дети (от 4 до 12 лет)

После приема однократной оральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Кажущийся клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30 % выше, чем у взрослых больных эпилепсией.

После многократного приема оральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 час после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема оральной дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что период полувыведения был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), и явный клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с кажущимся клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с возрастом и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, когда он применялся совместно с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами.

Доклинические данные не показали особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности. Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и в меньшей степени у мышей при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению, представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме.

У крыс, получавших препарат в дозах, достигавших 1800 мг/кг/сутки (что превышает максимально рекомендуемую дозу для человека в 6 раз (x 6 MRHD)), не выявлялось побочного действия на фертильность самцов и самок и репродукцию у родителей и потомства F1.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level — доза, не вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс (х 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м²) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери и вызвала снижение массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых/скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/день для самок и 200 мг/кг/день для плода (равно MRHD, на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было выполнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и 1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥ 1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери ( x 6 MRHD на основе мг/м²).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день (x6−17MRHD на основе мг/м²).

Ядро: Кросповидон (тип Б), повидон К30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

• Оболочка таблетки 250 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400, титана диоксид (Е171), тальк очищенный, индигокарминовый алюминиевый лак (Е132).
• Оболочка таблетки 500 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный, оксид железа желтый (E172).
• Оболочка таблетки 750 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный, краситель сансет желтый (E110), оксид железа красный (E172).
• Оболочка таблетки 1000 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный.

Не применимо.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Датой истечения срока годности считается последний день указанного месяца.

Данный лекарственный препарат не требует особых условий хранения.

Упаковка:

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из комбинированной пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий. 3 или 6 блистеров упакованы в картонную пачку с инструкцией по медицинскому применению препарата для пациентов.

Специальных требований нет.

Удаление любых количеств неиспользованного медицинского препарата или отходов следует выполнять в соответствии с местными требованиями.

Отпускается по рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38

Венгрия

Производство готовой лекарственной формы, первичная и вторичная упаковка:

Rontis Hellas S.A.

P.O. Box 3012, Larisa Industrial Area,

41004 Larisa

Греция

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» в Республике Беларусь

220053, г. Минск, пер. Ермака, д. 6А

Контактные телефоны: (017) 380-00-80, (017) 227-35-51(52), факс (017) 227-35-53

Электронная почта: info@egis.by

НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

№10498/16

ДАТА ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ / ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ

28.07.2016 г.

Egis

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 750 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг.

Международное непатентованное название (МНН): леветирацетам.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 250 мг содержит 250 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 500 мг содержит 500 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 750 мг содержит 750 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000 мг содержит 1000 мг леветирацетама.

Вспомогательные вещества с известным эффектом:

Таблетки 750 мг: краситель сансет желтый 0,36 мг (E110)

Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Внешний вид:

• Летирам® 250 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 500 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 750 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 1000 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой белые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.

Препарат ЛЕТИРАМ® таблетки показан в качестве монотерапии при лечении парциальных приступов с или без вторичной генерализации у взрослых и подростков от 16 лет с впервые выявленным диагнозом эпилепсия.

Препарат ЛЕТИРАМ® таблетки показан в качестве дополнительной терапии:

• при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков и детей от 6 лет (для младенцев в возрасте от 1 месяца и детей до 6 лет с эпилепсией следует назначать раствор для приема внутрь);
• при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией;
• при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Режим дозирования
Пациенты с парциальными судорожными приступами

Рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии для пациентов в возрасте от 16 лет и старше одинакова, см. ниже.

Для всех показаний

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день. Можно начинать с этой дозы в первый же день лечения. Однако врач может принять решение о назначении более низкой начальной дозы — 250 мг два раза в день, исходя из оценки уменьшения приступов, по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Через 2 недели дозу можно повысить до 500 мг два раза в день.

В зависимости от клинической реакции и переносимости, ежедневная доза может быть увеличена вплоть до 1500 мг два раза в день. Изменение дозы можно выполнять путем ее увеличения или уменьшения на 250 мг или 500 мг два раза в день каждые две-четыре недели.

Подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемым режимом дозирования (см. подраздел о дозировании для детей, основанном на массе тела).

Отмена препарата

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (y взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: уменьшать дозу по 500 мг два раза в день каждые 2−4 недели; у младенцев старше 6 месяцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг: уменьшение дозы не должно превышать 10 мг/кг в день каждые 2 недели.

У младенцев младше 6 месяцев уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг в день каждые 2 недели.

Специальные группы пациентов

Лица пожилого возраста (65 лет и старше)

Рекомендуется коррекция дозы для пожилых пациентов с нарушением функции почек функцией (см. ниже пункт «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Ежедневная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Взрослые

Для взрослых пациентов нужно сверяться с приведенной ниже таблицей и соответственно корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей дозирования, необходимо выполнить оценить клиренса креатинина (CLcr) пациента в мл/мин. CLcr в мл/мин для взрослых и подростков с массой тела 50 кг или более можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле:

CLcr (мл/мин)=[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл) × (для женщин х 0,85)

Затем делается поправка CLcr с учетом площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:

CLcr (мл/мин/1,73 м2)=CLcr (мл/мин)/ППТ пациента (м2) × 1,73

Коррекция дозы для взрослых пациентов и подростков с нарушением функции почек с массой тела более 50 кг:

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 250 до 500 мг.

Дети и подростки

Для детей с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы леветирацетама в зависимости от состояния функции почек, так как клиренс леветирацетама зависит от функции почек. Эта рекомендация основана на исследовании среди взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Значение CLcr в мл/мин/1,73 м² для младших подростков, детей и младенцев можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле (формула Шварца/Schwartz/):

CLcr (мл/мин/1,73 м²) =Рост (см) x ks/креатинин сыворотки (мг/дл)

ks=0,45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года;

ks=0,55 для детей в возрасте менее 13 лет;

ks=0,7 для подростков мужского пола.

Коррекция дозы для младенцев, детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг.

(1) При дозировке менее 250 мг, в случаях, если доза препарата не кратна 250 мг, то есть, не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор леветирацетама для приема внутрь.

(2) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 10,5 мг/кг ( 0,105 мл/кг).

(3)В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15мл/кг).

(4) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3,5 до
7 мг/кг (от 0,035 до 0,07 мл/кг).

(5) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 до
10 мг/кг (от 0,05 до 0,10 мл/кг).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции печени от слабой до умеренной степени коррекция дозы не нужна.

Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может не отображать почечную недостаточность. Поэтому рекомендуется сокращение ежедневной поддерживающей дозы на 50% от рекомендуемой, когда клиренс креатинина <60мл/мин/1,73м².

Дети и подростки

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемыми режимами дозирования.

Не рекомендуются использование препарата в форме таблеток для детей младше 6 лет. Для таких пациентов рекомендуется применение леветирацетама в форме раствора для приема внутрь. Кроме того, с помощью таблеток 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг невозможно обеспечить адекватное начальное дозирование леветирацетама у детей с массой тела менее 25 кг, у пациентов, неспособных глотать таблетки и у пациентов, которым необходимы дозы менее 250 мг. В этих случаях рекомендуется применение леветирацетама в форме раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков младше 16 лет не установлена. Такие данные отсутствуют.

Подростки в возрасте 16-17 лет с массой тела 50 кг и более с парциальными судорожными приступами с вторичной генерализацией или без таковой, при впервые диагностированной эпилепсии.

См. приведенный выше подраздел «Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более».

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 1-23 месяцев и детей (2-5 лет)

Младенцам и детям до 6 лет леветирацетам следует назначать в форме раствора для приема внутрь.

Дополнительная терапия для детей 6-11 лет и подростков 12-17 лет с массой тела менее 50 кг

Детям в возрасте от 6 лет и старше следует назначать раствор для приема внутрь, если доза препарата ниже 250 мг, а также если доза препарата не кратна 250 мг, то есть, не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, или если пациент не может проглотить таблетку.

Следует использовать наиболее низкую эффективную дозу препарата для всех показаний.
Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день. Максимальная доза составляет 750 мг два раза в день.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых для всех показаний (см. подраздел «Взрослые (с 18 лет и старше) и подростки (12 -1 7 лет) с массой тела 50 кг или более»).

Способ применения

Для приема внутрь.
Таблетки можно принимать с пищей или натощак, запивая достаточным количеством жидкости. Дневную дозу следует принимать в два приема в двух равных дозах.

После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Гиперчувствительность к леветирацетаму, другим производным пирролидона или любому из вспомогательных веществ, приведенных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Нарушение функции почек

При применении леветирацетама у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени перед выбором дозировки рекомендуется выполнить оценку функции почек (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Острая почечная недостаточность

В очень редких случаях применение леветирацетама вызывало острую почечную недостаточность, которая развивалась через несколько дней или через несколько месяцев после начала приема препарата.

Клеточный состав крови

В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови.

Суицид

Сообщалось о случаях самоубийств, попыток самоубийств, суицидальных мыслей и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе леветирацетам). Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

По этой причине пациентов необходимо наблюдать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и подобрать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать обращаться за медицинской помощью при появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения.

Ненормальное агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациентов, получающих лечение леветирацетамом, необходимо мониторировать с точки зрения появления у них психических признаков, указывающих на серьезные изменения настроения и/или личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечения и подумать о возможности отмены препарата. В случае принятия решения об отменен препарата см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. У пациентов с удлиненным интервалом QTc, у лиц, совместно принимающих препараты, которые влияют на длительность интервала QTc, а также у пациентов с существующими заболеваниями сердца или с нарушением водно-электролитного баланса леветирацетам следует применять с осторожностью.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Леветирацетам в форме таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет.
Имеющиеся данные по применению у детей не предполагают влияния на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучаемость, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и репродуктивный потенциал у детей пока не изучены.

Таблетки Летирам® 750 мг содержат краситель сансет желтый (Е110), который может вызвать аллергические реакции.

Препараты, содержащие краситель сансет желтый, не рекомендуются детям от 2 до 11 лет.

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные дорегистрационных клинических испытаний, проводившихся у взрослых, указывают на то, что леветирацетам не влияет на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и для взрослых, нет данных о клинически значимом взаимодействии лекарственных продуктов у детей, принимающих леветирацетам до 60 мг/кг/день.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что применение леветирацетама перорально в качестве дополнительной терапии, не влияло на равновесную концентрацию в сыворотке карбамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Однако данные позволяют предположить повышение на 20% клиренса леветирацетама у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические лекарственные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробеницид

Выяснено, что пробенецид ( 500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат

Поступали сообщения, что при совместном применении леветирацетама и метотрексата понижается клиренс последнего, что приводит к длительному повышению концентрации метотрексата в плазме крови, с возможным достижением токсического уровня. У пациентов, совместно принимающих леветирацетам и метотрексат, следует тщательно контролировать концентрации леветирацетама и метотрексата в крови.

Оральные контрацептивные препараты и прочие фармакокинетические взаимодействия

Прием леветирацетама 1000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись. Прием леветирацетама 2000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись.

Совместный прием с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении активности леветирацетама при совместном применении осмотического слабительного макрогола с леветирацетамом для приема внутрь. Таким образом, макрогол не следует принимать внутрь в течение 1 часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Прием пищи не вызывал изменения степени всасывания леветирацетама, но скорость всасывания слегка уменьшалась.

Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Следует пересмотреть необходимость лечения леветирацетамом у женщин, планирующих беременность. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, следует избегать внезапной отмены препарата, так как это может вызвать приступы судорог отмены, что может повлечь за собой серьезные последствия, как для матери, так и для не родившегося ребенка. Во всех случаях следует предпочитать монотерапию, так совместное применение различных антиэпилептических препаратов может сопровождаться повышенным риском развития врожденных аномалий в сравнении с монотерапией, в зависимости от применяемых антиэпилептических средств.

Беременность

В пострегистрационном периоде были собраны данные более 1800 беременных (в 1500 случаев экспозиция пришлась на 1й триместр беременности), принимавших леветирацетам в качестве монотерапии. Эти данные не указывают на повышение риска тяжелых аномалий развития. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, чьи матери получали леветирацетам в период их внутриутробного развития. Однако имеющиеся на настоящее время эпидемиологические данные (около 100 детей) не указывают на повышение риска нарушения или торможение неврологического развития детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности только, если после тщательного анализа его применение считается клинически необходимым. В данном случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Период грудного вскармливания

Леветирацетам выделяется в грудное молоко человека. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвесить пользу и риск лечения с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Экспериментальные данные не выявили влияния леветирацетама на фертильность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клинические данные отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, вождения транспортного средства или работы с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение.

Представленный ниже профиль неблагоприятных явлений основан на анализе совокупности плацебо-контролируемых клинических исследований для всех изучавшихся показаний к применению (всего: 3416 пациентов, получавших лечение леветирацетамом). Эти данные дополнены данными, полученными при использовании леветирацетама в соответствующих открытых исследованиях последующего наблюдения и в пострегистрационном периоде. Профиль безопасности леветирацетама был обычно сходным в различных возрастных группах (взрослые и пациенты детского возраста) и для различных утвержденных показаний к применению при эпилепсии.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, сообщавшиеся в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и в пострегистрационном периоде перечислены в таблице ниже по системно-органным классам и частоте. Их частоту определяют следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но ≤1/100); редко (≥1/10000, но ≤1/1000) и очень редко (≤1/10000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях развития алопеции, наблюдали восстановление роста волос после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении наблюдалось подавление функции костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и проходили после отмены лечения.

Дети

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4−16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом пострегистрационного применения леветирацетама.

Кроме того, в пострегистрационном периоде было проведено клиническое исследование безопасности препарата, в котором участвовал 101 пациент с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев. В этой возрастной группе не было выявлено новых факторов рисков с точки зрения безопасности.

Профиль неблагоприятных явлений леветирацетама, в целом, является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению с взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто, 5,6%) и вялость (часто, 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) сообщались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали действие леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4−16 лет с парциальными приступами. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменения по показателям внимания и памяти по шкале Лейтер-P (LeiterR) и по составной оценке скрининга памяти у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом.

Результаты анализа поведенческого и эмоционального статуса, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием прошедшего валидацию инструмента (опросник наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам. Однако участники, принимавшие леветирацетам в длительном открытом исследовании с последующим наблюдением, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств членов Евразийского экономического союза. В Республике Беларусь рекомендуется сообщать о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты. включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь», https://www.rceth.by).

Симптомы

При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, тревожность, агрессивность, снижение уровня сознания, дыхательная недостаточность и кома.

Лечение

После острой передозировки можно очистить желудок, сделав промывание или вызвав рвоту. Специального антидота для леветирацетама нет. Меры, принимаемые при передозировке, должны быть симптоматическими и могут включать гемодиализ. Эффективность диализа равна 60% для леветирацетама и 74% для первичного метаболита.

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептические средства, прочие противоэпилептические препараты.

Код ATX: N03AX14.

Активное вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим активным веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo, позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам воздействует на внутринейрональную концентрацию Ca2+ путем частичного ингибирования потока ионов Ca2+ через каналы N-типа Ca2+ и сокращения высвобождения кальция из внутринейронных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами. Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания — белок синаптических везикул 2A, который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A , которое коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2A , видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных приступов, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен. У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фото-пароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равных дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27,7%,31,6% и 41,3% для групп, принимавших 1000,2000 и 3000 мг леветирацетама соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети и подростки

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема).

44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7,2% не имели приступов, по крайней мере, 1 год.

Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была выписана ежедневная доза орального раствора 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25мг/кг/день с титрованием до 50мг/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенной на два приема.

Первичным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥ 50% от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При долгосрочной терапии 8,6% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7,8% не имели приступов, по крайней мере, на протяжении 1 года.

В плацебо-контролированных исследованиях участвовало 35 младенцев в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из них только 13 участников были младше 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были иметь только неспровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были рандомизированы к приему карбамазепина CR 400-1200 мг/день или леветирацетам 1000-3000 мг/день, продолжительность лечения достигала 121 неделю, в зависимости от реакции.

Отсутствия приступов в течение шести месяцев достигли 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; скорректированная абсолютная разность между препаратами составила 0,2%(95% ДИ: −7,8 8,2). Больше половины испытуемых не имели приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% испытуемых, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующее противоэпилептическое лечение могло быть отменено у ограниченного числа пациентов, реагировавших на дополнительное лечение леветирацетамом ( 36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 16 недель, среди пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами в различных синдромах. Большинство пациентов имело юношескую миоклоническую эпилепсию.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день, разделенные на 2 приема. 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и 23,3% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения числа дней с миоклоническими судорогами, по крайней мере, на 50% в неделю. При непрерывном долгосрочном лечении 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и 21,0% не имели миоклонических судорог, по крайней мере, 1 год.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов y взрослых u подростков в возрасте от 12 лет c идиопатической генерализованной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 24 недели, в котором участвовали взрослые, подростки и ограниченное число детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами в различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, с разделением на 2 равные дозы.

72,2% пациентов, принимавших леветирацетам, и 45,2% пациентов, принимавших плацебо, достигли снижения частоты ПГТК приступов на 50% или более в неделю. При непрерывном долгосрочном лечении 47,4% пациентов не имели тонико-клонических приступов, по крайней мере, в течение 6 месяцев, и 31,5% не имели тонико-клонических приступов, по крайней мере, 1 год.

Леветирацетам — соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль линейный, с низкой внутри- и межсубъектной вариабельностью. После многократного приема не происходит изменения клиренса. Нет данных о какой-либо изменчивости в зависимости от пола, расы или циркадных ритмов. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровень содержания препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из оральной дозы леветирацетама выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости отслеживать уровень леветирацетама в плазме.

Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне/плазме было в интервале от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблеток для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствора для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная оральная биодоступность близка к 100 %. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через два дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (C_max) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно.

Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Нет данных о распределении в тканях у человека.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит существенно не связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет примерно от 0,5 до 0,7 л/кг — значение, близкое к общему объему воды в организме.

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, происходит без участия изоферментов цитохрома печени
Ρ450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — при раскрытии пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие неидентифицированные компоненты составили всего лишь около 0,6% дозы.

Не выявлено энантиомерного взаимопревращения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 AND UGT1A6]) и эпоксид гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал незначительно воздействие на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составил 7±1 час и не менялся в зависимости от дозы, способа приема или при многократном применении. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — выведение почками, составляющее в среднем 95% дозы (примерно 93 % дозы было выведено в течение 48 часов). Выведение через кишечник составило всего лишь 0,3 % дозы.

Суммарное выделение леветирацетама и его первичного метаболита почками составило 66 % и 24 % дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.

Это указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации.
Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Лица пожилого возраста

У пожилых людей период полувыведения увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 часов).
Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Почечная недостаточность

Кажущийся клиренс как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период полувыведения составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51 % во время стандартного 4-часового сеанса диализа.

Печеночная недостаточность

У испытуемых с нарушением функции печени слабой и умеренной степени тяжести не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50 % из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Дети (от 4 до 12 лет)

После приема однократной оральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Кажущийся клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30 % выше, чем у взрослых больных эпилепсией.

После многократного приема оральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 час после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема оральной дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что период полувыведения был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), и явный клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с кажущимся клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с возрастом и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, когда он применялся совместно с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами.

Доклинические данные не показали особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности. Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и в меньшей степени у мышей при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению, представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме.

У крыс, получавших препарат в дозах, достигавших 1800 мг/кг/сутки (что превышает максимально рекомендуемую дозу для человека в 6 раз (x 6 MRHD)), не выявлялось побочного действия на фертильность самцов и самок и репродукцию у родителей и потомства F1.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level — доза, не вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс (х 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м²) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери и вызвала снижение массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых/скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/день для самок и 200 мг/кг/день для плода (равно MRHD, на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было выполнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и 1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥ 1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери ( x 6 MRHD на основе мг/м²).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день (x6−17MRHD на основе мг/м²).

Ядро: Кросповидон (тип Б), повидон К30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

• Оболочка таблетки 250 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400, титана диоксид (Е171), тальк очищенный, индигокарминовый алюминиевый лак (Е132).
• Оболочка таблетки 500 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный, оксид железа желтый (E172).
• Оболочка таблетки 750 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный, краситель сансет желтый (E110), оксид железа красный (E172).
• Оболочка таблетки 1000 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный.

Не применимо.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Датой истечения срока годности считается последний день указанного месяца.

Данный лекарственный препарат не требует особых условий хранения.

Упаковка:

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из комбинированной пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий. 3 или 6 блистеров упакованы в картонную пачку с инструкцией по медицинскому применению препарата для пациентов.

Специальных требований нет.

Удаление любых количеств неиспользованного медицинского препарата или отходов следует выполнять в соответствии с местными требованиями.

Отпускается по рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38

Венгрия

Производство готовой лекарственной формы, первичная и вторичная упаковка:

Rontis Hellas S.A.

P.O. Box 3012, Larisa Industrial Area,

41004 Larisa

Греция

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» в Республике Беларусь

220053, г. Минск, пер. Ермака, д. 6А

Контактные телефоны: (017) 380-00-80, (017) 227-35-51(52), факс (017) 227-35-53

Электронная почта: info@egis.by

НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

№10498/16

ДАТА ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ / ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ

28.07.2016 г.

Egis

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 750 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг.

Международное непатентованное название (МНН): леветирацетам.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 250 мг содержит 250 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 500 мг содержит 500 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 750 мг содержит 750 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000 мг содержит 1000 мг леветирацетама.

Вспомогательные вещества с известным эффектом:

Таблетки 750 мг: краситель сансет желтый 0,36 мг (E110)

Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Внешний вид:

• Летирам® 250 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 500 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 750 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 1000 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой белые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.

Препарат ЛЕТИРАМ® таблетки показан в качестве монотерапии при лечении парциальных приступов с или без вторичной генерализации у взрослых и подростков от 16 лет с впервые выявленным диагнозом эпилепсия.

Препарат ЛЕТИРАМ® таблетки показан в качестве дополнительной терапии:

• при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков и детей от 6 лет (для младенцев в возрасте от 1 месяца и детей до 6 лет с эпилепсией следует назначать раствор для приема внутрь);
• при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией;
• при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Режим дозирования
Пациенты с парциальными судорожными приступами

Рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии для пациентов в возрасте от 16 лет и старше одинакова, см. ниже.

Для всех показаний

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день. Можно начинать с этой дозы в первый же день лечения. Однако врач может принять решение о назначении более низкой начальной дозы — 250 мг два раза в день, исходя из оценки уменьшения приступов, по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Через 2 недели дозу можно повысить до 500 мг два раза в день.

В зависимости от клинической реакции и переносимости, ежедневная доза может быть увеличена вплоть до 1500 мг два раза в день. Изменение дозы можно выполнять путем ее увеличения или уменьшения на 250 мг или 500 мг два раза в день каждые две-четыре недели.

Подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемым режимом дозирования (см. подраздел о дозировании для детей, основанном на массе тела).

Отмена препарата

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (y взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: уменьшать дозу по 500 мг два раза в день каждые 2−4 недели; у младенцев старше 6 месяцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг: уменьшение дозы не должно превышать 10 мг/кг в день каждые 2 недели.

У младенцев младше 6 месяцев уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг в день каждые 2 недели.

Специальные группы пациентов

Лица пожилого возраста (65 лет и старше)

Рекомендуется коррекция дозы для пожилых пациентов с нарушением функции почек функцией (см. ниже пункт «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Ежедневная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Взрослые

Для взрослых пациентов нужно сверяться с приведенной ниже таблицей и соответственно корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей дозирования, необходимо выполнить оценить клиренса креатинина (CLcr) пациента в мл/мин. CLcr в мл/мин для взрослых и подростков с массой тела 50 кг или более можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле:

CLcr (мл/мин)=[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл) × (для женщин х 0,85)

Затем делается поправка CLcr с учетом площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:

CLcr (мл/мин/1,73 м2)=CLcr (мл/мин)/ППТ пациента (м2) × 1,73

Коррекция дозы для взрослых пациентов и подростков с нарушением функции почек с массой тела более 50 кг:

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 250 до 500 мг.

Дети и подростки

Для детей с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы леветирацетама в зависимости от состояния функции почек, так как клиренс леветирацетама зависит от функции почек. Эта рекомендация основана на исследовании среди взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Значение CLcr в мл/мин/1,73 м² для младших подростков, детей и младенцев можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле (формула Шварца/Schwartz/):

CLcr (мл/мин/1,73 м²) =Рост (см) x ks/креатинин сыворотки (мг/дл)

ks=0,45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года;

ks=0,55 для детей в возрасте менее 13 лет;

ks=0,7 для подростков мужского пола.

Коррекция дозы для младенцев, детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг.

(1) При дозировке менее 250 мг, в случаях, если доза препарата не кратна 250 мг, то есть, не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор леветирацетама для приема внутрь.

(2) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 10,5 мг/кг ( 0,105 мл/кг).

(3)В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15мл/кг).

(4) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3,5 до
7 мг/кг (от 0,035 до 0,07 мл/кг).

(5) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 до
10 мг/кг (от 0,05 до 0,10 мл/кг).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции печени от слабой до умеренной степени коррекция дозы не нужна.

Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может не отображать почечную недостаточность. Поэтому рекомендуется сокращение ежедневной поддерживающей дозы на 50% от рекомендуемой, когда клиренс креатинина <60мл/мин/1,73м².

Дети и подростки

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемыми режимами дозирования.

Не рекомендуются использование препарата в форме таблеток для детей младше 6 лет. Для таких пациентов рекомендуется применение леветирацетама в форме раствора для приема внутрь. Кроме того, с помощью таблеток 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг невозможно обеспечить адекватное начальное дозирование леветирацетама у детей с массой тела менее 25 кг, у пациентов, неспособных глотать таблетки и у пациентов, которым необходимы дозы менее 250 мг. В этих случаях рекомендуется применение леветирацетама в форме раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков младше 16 лет не установлена. Такие данные отсутствуют.

Подростки в возрасте 16-17 лет с массой тела 50 кг и более с парциальными судорожными приступами с вторичной генерализацией или без таковой, при впервые диагностированной эпилепсии.

См. приведенный выше подраздел «Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более».

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 1-23 месяцев и детей (2-5 лет)

Младенцам и детям до 6 лет леветирацетам следует назначать в форме раствора для приема внутрь.

Дополнительная терапия для детей 6-11 лет и подростков 12-17 лет с массой тела менее 50 кг

Детям в возрасте от 6 лет и старше следует назначать раствор для приема внутрь, если доза препарата ниже 250 мг, а также если доза препарата не кратна 250 мг, то есть, не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, или если пациент не может проглотить таблетку.

Следует использовать наиболее низкую эффективную дозу препарата для всех показаний.
Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день. Максимальная доза составляет 750 мг два раза в день.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых для всех показаний (см. подраздел «Взрослые (с 18 лет и старше) и подростки (12 -1 7 лет) с массой тела 50 кг или более»).

Способ применения

Для приема внутрь.
Таблетки можно принимать с пищей или натощак, запивая достаточным количеством жидкости. Дневную дозу следует принимать в два приема в двух равных дозах.

После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Гиперчувствительность к леветирацетаму, другим производным пирролидона или любому из вспомогательных веществ, приведенных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Нарушение функции почек

При применении леветирацетама у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени перед выбором дозировки рекомендуется выполнить оценку функции почек (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Острая почечная недостаточность

В очень редких случаях применение леветирацетама вызывало острую почечную недостаточность, которая развивалась через несколько дней или через несколько месяцев после начала приема препарата.

Клеточный состав крови

В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови.

Суицид

Сообщалось о случаях самоубийств, попыток самоубийств, суицидальных мыслей и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе леветирацетам). Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

По этой причине пациентов необходимо наблюдать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и подобрать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать обращаться за медицинской помощью при появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения.

Ненормальное агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациентов, получающих лечение леветирацетамом, необходимо мониторировать с точки зрения появления у них психических признаков, указывающих на серьезные изменения настроения и/или личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечения и подумать о возможности отмены препарата. В случае принятия решения об отменен препарата см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. У пациентов с удлиненным интервалом QTc, у лиц, совместно принимающих препараты, которые влияют на длительность интервала QTc, а также у пациентов с существующими заболеваниями сердца или с нарушением водно-электролитного баланса леветирацетам следует применять с осторожностью.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Леветирацетам в форме таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет.
Имеющиеся данные по применению у детей не предполагают влияния на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучаемость, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и репродуктивный потенциал у детей пока не изучены.

Таблетки Летирам® 750 мг содержат краситель сансет желтый (Е110), который может вызвать аллергические реакции.

Препараты, содержащие краситель сансет желтый, не рекомендуются детям от 2 до 11 лет.

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные дорегистрационных клинических испытаний, проводившихся у взрослых, указывают на то, что леветирацетам не влияет на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и для взрослых, нет данных о клинически значимом взаимодействии лекарственных продуктов у детей, принимающих леветирацетам до 60 мг/кг/день.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что применение леветирацетама перорально в качестве дополнительной терапии, не влияло на равновесную концентрацию в сыворотке карбамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Однако данные позволяют предположить повышение на 20% клиренса леветирацетама у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические лекарственные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробеницид

Выяснено, что пробенецид ( 500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат

Поступали сообщения, что при совместном применении леветирацетама и метотрексата понижается клиренс последнего, что приводит к длительному повышению концентрации метотрексата в плазме крови, с возможным достижением токсического уровня. У пациентов, совместно принимающих леветирацетам и метотрексат, следует тщательно контролировать концентрации леветирацетама и метотрексата в крови.

Оральные контрацептивные препараты и прочие фармакокинетические взаимодействия

Прием леветирацетама 1000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись. Прием леветирацетама 2000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись.

Совместный прием с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении активности леветирацетама при совместном применении осмотического слабительного макрогола с леветирацетамом для приема внутрь. Таким образом, макрогол не следует принимать внутрь в течение 1 часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Прием пищи не вызывал изменения степени всасывания леветирацетама, но скорость всасывания слегка уменьшалась.

Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Следует пересмотреть необходимость лечения леветирацетамом у женщин, планирующих беременность. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, следует избегать внезапной отмены препарата, так как это может вызвать приступы судорог отмены, что может повлечь за собой серьезные последствия, как для матери, так и для не родившегося ребенка. Во всех случаях следует предпочитать монотерапию, так совместное применение различных антиэпилептических препаратов может сопровождаться повышенным риском развития врожденных аномалий в сравнении с монотерапией, в зависимости от применяемых антиэпилептических средств.

Беременность

В пострегистрационном периоде были собраны данные более 1800 беременных (в 1500 случаев экспозиция пришлась на 1й триместр беременности), принимавших леветирацетам в качестве монотерапии. Эти данные не указывают на повышение риска тяжелых аномалий развития. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, чьи матери получали леветирацетам в период их внутриутробного развития. Однако имеющиеся на настоящее время эпидемиологические данные (около 100 детей) не указывают на повышение риска нарушения или торможение неврологического развития детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности только, если после тщательного анализа его применение считается клинически необходимым. В данном случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Период грудного вскармливания

Леветирацетам выделяется в грудное молоко человека. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвесить пользу и риск лечения с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Экспериментальные данные не выявили влияния леветирацетама на фертильность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клинические данные отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, вождения транспортного средства или работы с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение.

Представленный ниже профиль неблагоприятных явлений основан на анализе совокупности плацебо-контролируемых клинических исследований для всех изучавшихся показаний к применению (всего: 3416 пациентов, получавших лечение леветирацетамом). Эти данные дополнены данными, полученными при использовании леветирацетама в соответствующих открытых исследованиях последующего наблюдения и в пострегистрационном периоде. Профиль безопасности леветирацетама был обычно сходным в различных возрастных группах (взрослые и пациенты детского возраста) и для различных утвержденных показаний к применению при эпилепсии.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, сообщавшиеся в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и в пострегистрационном периоде перечислены в таблице ниже по системно-органным классам и частоте. Их частоту определяют следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но ≤1/100); редко (≥1/10000, но ≤1/1000) и очень редко (≤1/10000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях развития алопеции, наблюдали восстановление роста волос после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении наблюдалось подавление функции костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и проходили после отмены лечения.

Дети

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4−16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом пострегистрационного применения леветирацетама.

Кроме того, в пострегистрационном периоде было проведено клиническое исследование безопасности препарата, в котором участвовал 101 пациент с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев. В этой возрастной группе не было выявлено новых факторов рисков с точки зрения безопасности.

Профиль неблагоприятных явлений леветирацетама, в целом, является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению с взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто, 5,6%) и вялость (часто, 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) сообщались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали действие леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4−16 лет с парциальными приступами. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменения по показателям внимания и памяти по шкале Лейтер-P (LeiterR) и по составной оценке скрининга памяти у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом.

Результаты анализа поведенческого и эмоционального статуса, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием прошедшего валидацию инструмента (опросник наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам. Однако участники, принимавшие леветирацетам в длительном открытом исследовании с последующим наблюдением, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств членов Евразийского экономического союза. В Республике Беларусь рекомендуется сообщать о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты. включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь», https://www.rceth.by).

Симптомы

При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, тревожность, агрессивность, снижение уровня сознания, дыхательная недостаточность и кома.

Лечение

После острой передозировки можно очистить желудок, сделав промывание или вызвав рвоту. Специального антидота для леветирацетама нет. Меры, принимаемые при передозировке, должны быть симптоматическими и могут включать гемодиализ. Эффективность диализа равна 60% для леветирацетама и 74% для первичного метаболита.

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептические средства, прочие противоэпилептические препараты.

Код ATX: N03AX14.

Активное вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим активным веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo, позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам воздействует на внутринейрональную концентрацию Ca2+ путем частичного ингибирования потока ионов Ca2+ через каналы N-типа Ca2+ и сокращения высвобождения кальция из внутринейронных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами. Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания — белок синаптических везикул 2A, который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A , которое коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2A , видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных приступов, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен. У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фото-пароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равных дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27,7%,31,6% и 41,3% для групп, принимавших 1000,2000 и 3000 мг леветирацетама соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети и подростки

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема).

44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7,2% не имели приступов, по крайней мере, 1 год.

Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была выписана ежедневная доза орального раствора 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25мг/кг/день с титрованием до 50мг/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенной на два приема.

Первичным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥ 50% от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При долгосрочной терапии 8,6% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7,8% не имели приступов, по крайней мере, на протяжении 1 года.

В плацебо-контролированных исследованиях участвовало 35 младенцев в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из них только 13 участников были младше 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были иметь только неспровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были рандомизированы к приему карбамазепина CR 400-1200 мг/день или леветирацетам 1000-3000 мг/день, продолжительность лечения достигала 121 неделю, в зависимости от реакции.

Отсутствия приступов в течение шести месяцев достигли 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; скорректированная абсолютная разность между препаратами составила 0,2%(95% ДИ: −7,8 8,2). Больше половины испытуемых не имели приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% испытуемых, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующее противоэпилептическое лечение могло быть отменено у ограниченного числа пациентов, реагировавших на дополнительное лечение леветирацетамом ( 36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 16 недель, среди пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами в различных синдромах. Большинство пациентов имело юношескую миоклоническую эпилепсию.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день, разделенные на 2 приема. 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и 23,3% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения числа дней с миоклоническими судорогами, по крайней мере, на 50% в неделю. При непрерывном долгосрочном лечении 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и 21,0% не имели миоклонических судорог, по крайней мере, 1 год.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов y взрослых u подростков в возрасте от 12 лет c идиопатической генерализованной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 24 недели, в котором участвовали взрослые, подростки и ограниченное число детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами в различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, с разделением на 2 равные дозы.

72,2% пациентов, принимавших леветирацетам, и 45,2% пациентов, принимавших плацебо, достигли снижения частоты ПГТК приступов на 50% или более в неделю. При непрерывном долгосрочном лечении 47,4% пациентов не имели тонико-клонических приступов, по крайней мере, в течение 6 месяцев, и 31,5% не имели тонико-клонических приступов, по крайней мере, 1 год.

Леветирацетам — соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль линейный, с низкой внутри- и межсубъектной вариабельностью. После многократного приема не происходит изменения клиренса. Нет данных о какой-либо изменчивости в зависимости от пола, расы или циркадных ритмов. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровень содержания препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из оральной дозы леветирацетама выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости отслеживать уровень леветирацетама в плазме.

Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне/плазме было в интервале от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблеток для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствора для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная оральная биодоступность близка к 100 %. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через два дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (C_max) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно.

Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Нет данных о распределении в тканях у человека.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит существенно не связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет примерно от 0,5 до 0,7 л/кг — значение, близкое к общему объему воды в организме.

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, происходит без участия изоферментов цитохрома печени
Ρ450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — при раскрытии пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие неидентифицированные компоненты составили всего лишь около 0,6% дозы.

Не выявлено энантиомерного взаимопревращения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 AND UGT1A6]) и эпоксид гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал незначительно воздействие на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составил 7±1 час и не менялся в зависимости от дозы, способа приема или при многократном применении. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — выведение почками, составляющее в среднем 95% дозы (примерно 93 % дозы было выведено в течение 48 часов). Выведение через кишечник составило всего лишь 0,3 % дозы.

Суммарное выделение леветирацетама и его первичного метаболита почками составило 66 % и 24 % дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.

Это указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации.
Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Лица пожилого возраста

У пожилых людей период полувыведения увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 часов).
Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Почечная недостаточность

Кажущийся клиренс как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период полувыведения составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51 % во время стандартного 4-часового сеанса диализа.

Печеночная недостаточность

У испытуемых с нарушением функции печени слабой и умеренной степени тяжести не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50 % из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Дети (от 4 до 12 лет)

После приема однократной оральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Кажущийся клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30 % выше, чем у взрослых больных эпилепсией.

После многократного приема оральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 час после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема оральной дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что период полувыведения был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), и явный клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с кажущимся клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с возрастом и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, когда он применялся совместно с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами.

Доклинические данные не показали особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности. Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и в меньшей степени у мышей при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению, представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме.

У крыс, получавших препарат в дозах, достигавших 1800 мг/кг/сутки (что превышает максимально рекомендуемую дозу для человека в 6 раз (x 6 MRHD)), не выявлялось побочного действия на фертильность самцов и самок и репродукцию у родителей и потомства F1.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level — доза, не вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс (х 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м²) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери и вызвала снижение массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых/скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/день для самок и 200 мг/кг/день для плода (равно MRHD, на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было выполнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и 1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥ 1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери ( x 6 MRHD на основе мг/м²).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день (x6−17MRHD на основе мг/м²).

Ядро: Кросповидон (тип Б), повидон К30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

• Оболочка таблетки 250 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400, титана диоксид (Е171), тальк очищенный, индигокарминовый алюминиевый лак (Е132).
• Оболочка таблетки 500 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный, оксид железа желтый (E172).
• Оболочка таблетки 750 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный, краситель сансет желтый (E110), оксид железа красный (E172).
• Оболочка таблетки 1000 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный.

Не применимо.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Датой истечения срока годности считается последний день указанного месяца.

Данный лекарственный препарат не требует особых условий хранения.

Упаковка:

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из комбинированной пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий. 3 или 6 блистеров упакованы в картонную пачку с инструкцией по медицинскому применению препарата для пациентов.

Специальных требований нет.

Удаление любых количеств неиспользованного медицинского препарата или отходов следует выполнять в соответствии с местными требованиями.

Отпускается по рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38

Венгрия

Производство готовой лекарственной формы, первичная и вторичная упаковка:

Rontis Hellas S.A.

P.O. Box 3012, Larisa Industrial Area,

41004 Larisa

Греция

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» в Республике Беларусь

220053, г. Минск, пер. Ермака, д. 6А

Контактные телефоны: (017) 380-00-80, (017) 227-35-51(52), факс (017) 227-35-53

Электронная почта: info@egis.by

НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

№10498/16

ДАТА ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ / ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ

28.07.2016 г.

Egis

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 750 мг.

ЛЕТИРАМ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг.

Международное непатентованное название (МНН): леветирацетам.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 250 мг содержит 250 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 500 мг содержит 500 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 750 мг содержит 750 мг леветирацетама.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000 мг содержит 1000 мг леветирацетама.

Вспомогательные вещества с известным эффектом:

Таблетки 750 мг: краситель сансет желтый 0,36 мг (E110)

Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Внешний вид:

• Летирам® 250 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 500 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 750 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
• Летирам® 1000 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой белые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.

Препарат ЛЕТИРАМ® таблетки показан в качестве монотерапии при лечении парциальных приступов с или без вторичной генерализации у взрослых и подростков от 16 лет с впервые выявленным диагнозом эпилепсия.

Препарат ЛЕТИРАМ® таблетки показан в качестве дополнительной терапии:

• при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков и детей от 6 лет (для младенцев в возрасте от 1 месяца и детей до 6 лет с эпилепсией следует назначать раствор для приема внутрь);
• при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией;
• при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Режим дозирования
Пациенты с парциальными судорожными приступами

Рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии для пациентов в возрасте от 16 лет и старше одинакова, см. ниже.

Для всех показаний

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день. Можно начинать с этой дозы в первый же день лечения. Однако врач может принять решение о назначении более низкой начальной дозы — 250 мг два раза в день, исходя из оценки уменьшения приступов, по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Через 2 недели дозу можно повысить до 500 мг два раза в день.

В зависимости от клинической реакции и переносимости, ежедневная доза может быть увеличена вплоть до 1500 мг два раза в день. Изменение дозы можно выполнять путем ее увеличения или уменьшения на 250 мг или 500 мг два раза в день каждые две-четыре недели.

Подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемым режимом дозирования (см. подраздел о дозировании для детей, основанном на массе тела).

Отмена препарата

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (y взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: уменьшать дозу по 500 мг два раза в день каждые 2−4 недели; у младенцев старше 6 месяцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг: уменьшение дозы не должно превышать 10 мг/кг в день каждые 2 недели.

У младенцев младше 6 месяцев уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг в день каждые 2 недели.

Специальные группы пациентов

Лица пожилого возраста (65 лет и старше)

Рекомендуется коррекция дозы для пожилых пациентов с нарушением функции почек функцией (см. ниже пункт «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Ежедневная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Взрослые

Для взрослых пациентов нужно сверяться с приведенной ниже таблицей и соответственно корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей дозирования, необходимо выполнить оценить клиренса креатинина (CLcr) пациента в мл/мин. CLcr в мл/мин для взрослых и подростков с массой тела 50 кг или более можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле:

CLcr (мл/мин)=[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл) × (для женщин х 0,85)

Затем делается поправка CLcr с учетом площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:

CLcr (мл/мин/1,73 м2)=CLcr (мл/мин)/ППТ пациента (м2) × 1,73

Коррекция дозы для взрослых пациентов и подростков с нарушением функции почек с массой тела более 50 кг:

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 250 до 500 мг.

Дети и подростки

Для детей с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы леветирацетама в зависимости от состояния функции почек, так как клиренс леветирацетама зависит от функции почек. Эта рекомендация основана на исследовании среди взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Значение CLcr в мл/мин/1,73 м² для младших подростков, детей и младенцев можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле (формула Шварца/Schwartz/):

CLcr (мл/мин/1,73 м²) =Рост (см) x ks/креатинин сыворотки (мг/дл)

ks=0,45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года;

ks=0,55 для детей в возрасте менее 13 лет;

ks=0,7 для подростков мужского пола.

Коррекция дозы для младенцев, детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг.

(1) При дозировке менее 250 мг, в случаях, если доза препарата не кратна 250 мг, то есть, не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор леветирацетама для приема внутрь.

(2) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 10,5 мг/кг ( 0,105 мл/кг).

(3)В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15мл/кг).

(4) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3,5 до
7 мг/кг (от 0,035 до 0,07 мл/кг).

(5) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 до
10 мг/кг (от 0,05 до 0,10 мл/кг).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции печени от слабой до умеренной степени коррекция дозы не нужна.

Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может не отображать почечную недостаточность. Поэтому рекомендуется сокращение ежедневной поддерживающей дозы на 50% от рекомендуемой, когда клиренс креатинина <60мл/мин/1,73м².

Дети и подростки

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемыми режимами дозирования.

Не рекомендуются использование препарата в форме таблеток для детей младше 6 лет. Для таких пациентов рекомендуется применение леветирацетама в форме раствора для приема внутрь. Кроме того, с помощью таблеток 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг невозможно обеспечить адекватное начальное дозирование леветирацетама у детей с массой тела менее 25 кг, у пациентов, неспособных глотать таблетки и у пациентов, которым необходимы дозы менее 250 мг. В этих случаях рекомендуется применение леветирацетама в форме раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков младше 16 лет не установлена. Такие данные отсутствуют.

Подростки в возрасте 16-17 лет с массой тела 50 кг и более с парциальными судорожными приступами с вторичной генерализацией или без таковой, при впервые диагностированной эпилепсии.

См. приведенный выше подраздел «Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более».

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 1-23 месяцев и детей (2-5 лет)

Младенцам и детям до 6 лет леветирацетам следует назначать в форме раствора для приема внутрь.

Дополнительная терапия для детей 6-11 лет и подростков 12-17 лет с массой тела менее 50 кг

Детям в возрасте от 6 лет и старше следует назначать раствор для приема внутрь, если доза препарата ниже 250 мг, а также если доза препарата не кратна 250 мг, то есть, не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, или если пациент не может проглотить таблетку.

Следует использовать наиболее низкую эффективную дозу препарата для всех показаний.
Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день. Максимальная доза составляет 750 мг два раза в день.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых для всех показаний (см. подраздел «Взрослые (с 18 лет и старше) и подростки (12 -1 7 лет) с массой тела 50 кг или более»).

Способ применения

Для приема внутрь.
Таблетки можно принимать с пищей или натощак, запивая достаточным количеством жидкости. Дневную дозу следует принимать в два приема в двух равных дозах.

После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Гиперчувствительность к леветирацетаму, другим производным пирролидона или любому из вспомогательных веществ, приведенных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Нарушение функции почек

При применении леветирацетама у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени перед выбором дозировки рекомендуется выполнить оценку функции почек (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Острая почечная недостаточность

В очень редких случаях применение леветирацетама вызывало острую почечную недостаточность, которая развивалась через несколько дней или через несколько месяцев после начала приема препарата.

Клеточный состав крови

В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови.

Суицид

Сообщалось о случаях самоубийств, попыток самоубийств, суицидальных мыслей и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе леветирацетам). Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

По этой причине пациентов необходимо наблюдать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и подобрать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать обращаться за медицинской помощью при появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения.

Ненормальное агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациентов, получающих лечение леветирацетамом, необходимо мониторировать с точки зрения появления у них психических признаков, указывающих на серьезные изменения настроения и/или личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечения и подумать о возможности отмены препарата. В случае принятия решения об отменен препарата см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. У пациентов с удлиненным интервалом QTc, у лиц, совместно принимающих препараты, которые влияют на длительность интервала QTc, а также у пациентов с существующими заболеваниями сердца или с нарушением водно-электролитного баланса леветирацетам следует применять с осторожностью.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Леветирацетам в форме таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет.
Имеющиеся данные по применению у детей не предполагают влияния на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучаемость, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и репродуктивный потенциал у детей пока не изучены.

Таблетки Летирам® 750 мг содержат краситель сансет желтый (Е110), который может вызвать аллергические реакции.

Препараты, содержащие краситель сансет желтый, не рекомендуются детям от 2 до 11 лет.

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные дорегистрационных клинических испытаний, проводившихся у взрослых, указывают на то, что леветирацетам не влияет на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и для взрослых, нет данных о клинически значимом взаимодействии лекарственных продуктов у детей, принимающих леветирацетам до 60 мг/кг/день.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что применение леветирацетама перорально в качестве дополнительной терапии, не влияло на равновесную концентрацию в сыворотке карбамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Однако данные позволяют предположить повышение на 20% клиренса леветирацетама у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические лекарственные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробеницид

Выяснено, что пробенецид ( 500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат

Поступали сообщения, что при совместном применении леветирацетама и метотрексата понижается клиренс последнего, что приводит к длительному повышению концентрации метотрексата в плазме крови, с возможным достижением токсического уровня. У пациентов, совместно принимающих леветирацетам и метотрексат, следует тщательно контролировать концентрации леветирацетама и метотрексата в крови.

Оральные контрацептивные препараты и прочие фармакокинетические взаимодействия

Прием леветирацетама 1000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись. Прием леветирацетама 2000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись.

Совместный прием с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении активности леветирацетама при совместном применении осмотического слабительного макрогола с леветирацетамом для приема внутрь. Таким образом, макрогол не следует принимать внутрь в течение 1 часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Прием пищи не вызывал изменения степени всасывания леветирацетама, но скорость всасывания слегка уменьшалась.

Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Следует пересмотреть необходимость лечения леветирацетамом у женщин, планирующих беременность. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, следует избегать внезапной отмены препарата, так как это может вызвать приступы судорог отмены, что может повлечь за собой серьезные последствия, как для матери, так и для не родившегося ребенка. Во всех случаях следует предпочитать монотерапию, так совместное применение различных антиэпилептических препаратов может сопровождаться повышенным риском развития врожденных аномалий в сравнении с монотерапией, в зависимости от применяемых антиэпилептических средств.

Беременность

В пострегистрационном периоде были собраны данные более 1800 беременных (в 1500 случаев экспозиция пришлась на 1й триместр беременности), принимавших леветирацетам в качестве монотерапии. Эти данные не указывают на повышение риска тяжелых аномалий развития. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, чьи матери получали леветирацетам в период их внутриутробного развития. Однако имеющиеся на настоящее время эпидемиологические данные (около 100 детей) не указывают на повышение риска нарушения или торможение неврологического развития детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности только, если после тщательного анализа его применение считается клинически необходимым. В данном случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Период грудного вскармливания

Леветирацетам выделяется в грудное молоко человека. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвесить пользу и риск лечения с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Экспериментальные данные не выявили влияния леветирацетама на фертильность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клинические данные отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, вождения транспортного средства или работы с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение.

Представленный ниже профиль неблагоприятных явлений основан на анализе совокупности плацебо-контролируемых клинических исследований для всех изучавшихся показаний к применению (всего: 3416 пациентов, получавших лечение леветирацетамом). Эти данные дополнены данными, полученными при использовании леветирацетама в соответствующих открытых исследованиях последующего наблюдения и в пострегистрационном периоде. Профиль безопасности леветирацетама был обычно сходным в различных возрастных группах (взрослые и пациенты детского возраста) и для различных утвержденных показаний к применению при эпилепсии.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, сообщавшиеся в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и в пострегистрационном периоде перечислены в таблице ниже по системно-органным классам и частоте. Их частоту определяют следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но ≤1/100); редко (≥1/10000, но ≤1/1000) и очень редко (≤1/10000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях развития алопеции, наблюдали восстановление роста волос после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении наблюдалось подавление функции костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и проходили после отмены лечения.

Дети

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4−16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом пострегистрационного применения леветирацетама.

Кроме того, в пострегистрационном периоде было проведено клиническое исследование безопасности препарата, в котором участвовал 101 пациент с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев. В этой возрастной группе не было выявлено новых факторов рисков с точки зрения безопасности.

Профиль неблагоприятных явлений леветирацетама, в целом, является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению с взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто, 5,6%) и вялость (часто, 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) сообщались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали действие леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4−16 лет с парциальными приступами. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменения по показателям внимания и памяти по шкале Лейтер-P (LeiterR) и по составной оценке скрининга памяти у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом.

Результаты анализа поведенческого и эмоционального статуса, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием прошедшего валидацию инструмента (опросник наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам. Однако участники, принимавшие леветирацетам в длительном открытом исследовании с последующим наблюдением, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств членов Евразийского экономического союза. В Республике Беларусь рекомендуется сообщать о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты. включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь», https://www.rceth.by).

Симптомы

При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, тревожность, агрессивность, снижение уровня сознания, дыхательная недостаточность и кома.

Лечение

После острой передозировки можно очистить желудок, сделав промывание или вызвав рвоту. Специального антидота для леветирацетама нет. Меры, принимаемые при передозировке, должны быть симптоматическими и могут включать гемодиализ. Эффективность диализа равна 60% для леветирацетама и 74% для первичного метаболита.

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептические средства, прочие противоэпилептические препараты.

Код ATX: N03AX14.

Активное вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим активным веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo, позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам воздействует на внутринейрональную концентрацию Ca2+ путем частичного ингибирования потока ионов Ca2+ через каналы N-типа Ca2+ и сокращения высвобождения кальция из внутринейронных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами. Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания — белок синаптических везикул 2A, который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A , которое коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2A , видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных приступов, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен. У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фото-пароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равных дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27,7%,31,6% и 41,3% для групп, принимавших 1000,2000 и 3000 мг леветирацетама соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети и подростки

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема).

44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7,2% не имели приступов, по крайней мере, 1 год.

Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была выписана ежедневная доза орального раствора 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25мг/кг/день с титрованием до 50мг/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенной на два приема.

Первичным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥ 50% от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При долгосрочной терапии 8,6% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7,8% не имели приступов, по крайней мере, на протяжении 1 года.

В плацебо-контролированных исследованиях участвовало 35 младенцев в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из них только 13 участников были младше 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были иметь только неспровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были рандомизированы к приему карбамазепина CR 400-1200 мг/день или леветирацетам 1000-3000 мг/день, продолжительность лечения достигала 121 неделю, в зависимости от реакции.

Отсутствия приступов в течение шести месяцев достигли 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; скорректированная абсолютная разность между препаратами составила 0,2%(95% ДИ: −7,8 8,2). Больше половины испытуемых не имели приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% испытуемых, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующее противоэпилептическое лечение могло быть отменено у ограниченного числа пациентов, реагировавших на дополнительное лечение леветирацетамом ( 36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 16 недель, среди пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами в различных синдромах. Большинство пациентов имело юношескую миоклоническую эпилепсию.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день, разделенные на 2 приема. 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и 23,3% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения числа дней с миоклоническими судорогами, по крайней мере, на 50% в неделю. При непрерывном долгосрочном лечении 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и 21,0% не имели миоклонических судорог, по крайней мере, 1 год.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов y взрослых u подростков в возрасте от 12 лет c идиопатической генерализованной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 24 недели, в котором участвовали взрослые, подростки и ограниченное число детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами в различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, с разделением на 2 равные дозы.

72,2% пациентов, принимавших леветирацетам, и 45,2% пациентов, принимавших плацебо, достигли снижения частоты ПГТК приступов на 50% или более в неделю. При непрерывном долгосрочном лечении 47,4% пациентов не имели тонико-клонических приступов, по крайней мере, в течение 6 месяцев, и 31,5% не имели тонико-клонических приступов, по крайней мере, 1 год.

Леветирацетам — соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль линейный, с низкой внутри- и межсубъектной вариабельностью. После многократного приема не происходит изменения клиренса. Нет данных о какой-либо изменчивости в зависимости от пола, расы или циркадных ритмов. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровень содержания препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из оральной дозы леветирацетама выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости отслеживать уровень леветирацетама в плазме.

Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне/плазме было в интервале от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблеток для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствора для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная оральная биодоступность близка к 100 %. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через два дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (C_max) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно.

Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Нет данных о распределении в тканях у человека.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит существенно не связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет примерно от 0,5 до 0,7 л/кг — значение, близкое к общему объему воды в организме.

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, происходит без участия изоферментов цитохрома печени
Ρ450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — при раскрытии пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие неидентифицированные компоненты составили всего лишь около 0,6% дозы.

Не выявлено энантиомерного взаимопревращения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 AND UGT1A6]) и эпоксид гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал незначительно воздействие на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составил 7±1 час и не менялся в зависимости от дозы, способа приема или при многократном применении. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — выведение почками, составляющее в среднем 95% дозы (примерно 93 % дозы было выведено в течение 48 часов). Выведение через кишечник составило всего лишь 0,3 % дозы.

Суммарное выделение леветирацетама и его первичного метаболита почками составило 66 % и 24 % дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.

Это указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации.
Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Лица пожилого возраста

У пожилых людей период полувыведения увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 часов).
Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Почечная недостаточность

Кажущийся клиренс как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период полувыведения составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51 % во время стандартного 4-часового сеанса диализа.

Печеночная недостаточность

У испытуемых с нарушением функции печени слабой и умеренной степени тяжести не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50 % из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Дети (от 4 до 12 лет)

После приема однократной оральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Кажущийся клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30 % выше, чем у взрослых больных эпилепсией.

После многократного приема оральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 час после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема оральной дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что период полувыведения был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), и явный клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с кажущимся клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с возрастом и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, когда он применялся совместно с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами.

Доклинические данные не показали особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности. Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и в меньшей степени у мышей при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению, представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме.

У крыс, получавших препарат в дозах, достигавших 1800 мг/кг/сутки (что превышает максимально рекомендуемую дозу для человека в 6 раз (x 6 MRHD)), не выявлялось побочного действия на фертильность самцов и самок и репродукцию у родителей и потомства F1.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level — доза, не вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс (х 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м²) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери и вызвала снижение массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых/скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/день для самок и 200 мг/кг/день для плода (равно MRHD, на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было выполнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и 1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥ 1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери ( x 6 MRHD на основе мг/м²).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день (x6−17MRHD на основе мг/м²).

Ядро: Кросповидон (тип Б), повидон К30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

• Оболочка таблетки 250 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400, титана диоксид (Е171), тальк очищенный, индигокарминовый алюминиевый лак (Е132).
• Оболочка таблетки 500 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный, оксид железа желтый (E172).
• Оболочка таблетки 750 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный, краситель сансет желтый (E110), оксид железа красный (E172).
• Оболочка таблетки 1000 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400 , титана диоксид (Е171), тальк очищенный.

Не применимо.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Датой истечения срока годности считается последний день указанного месяца.

Данный лекарственный препарат не требует особых условий хранения.

Упаковка:

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из комбинированной пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий. 3 или 6 блистеров упакованы в картонную пачку с инструкцией по медицинскому применению препарата для пациентов.

Специальных требований нет.

Удаление любых количеств неиспользованного медицинского препарата или отходов следует выполнять в соответствии с местными требованиями.

Отпускается по рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38

Венгрия

Производство готовой лекарственной формы, первичная и вторичная упаковка:

Rontis Hellas S.A.

P.O. Box 3012, Larisa Industrial Area,

41004 Larisa

Греция

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» в Республике Беларусь

220053, г. Минск, пер. Ермака, д. 6А

Контактные телефоны: (017) 380-00-80, (017) 227-35-51(52), факс (017) 227-35-53

Электронная почта: info@egis.by

НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

№10498/16

ДАТА ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ / ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ

28.07.2016 г.

Egis