Пирроцет

Пирроцет 250 мг, 500 мг, 1000 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Международное непатентованное название: Леветирацетам / Levetiracetam.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• действующее вещество: леветирацетам — 250 мг или 500 мг, или 1000 мг.

Вспомогательные вещества, наличие которых необходимо учитывать:

Лекарственный препарат ПИРРОЦЕТ 500 мг содержит красители тартразин алюминиевый лак (E102) и сансет желтый FCF алюминиевый лак (E110) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

• Дозировка 250 мг: овальной формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с разделительной риской на одной стороне. Риска предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения таблетки на равные дозы.
• Дозировка 500 мг: овальной формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с разделительной риской на одной стороне. Риска предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения таблетки на равные дозы.
• Дозировка 1000 мг: овальной формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с разделительной риской на одной стороне. Риска предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения таблетки на равные дозы.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 лет, страдающих эпилепсией (для младенцев в возрасте от 1 месяца и детей до 6 лет с эпилепсией следует назначать раствор для приема внутрь);
• миоклонических приступов у взрослых и подростков с 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков с 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Режим дозирования

Пациенты с парциальными судорожными приступами

Рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии для пациентов в возрасте от 16 лет и старше одинакова, см. ниже.

Для всех показаний

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день. Можно начинать с этой дозы в первый же день лечения. Однако врач может принять решение о назначении более низкой начальной дозы — 250 мг два раза в день, исходя из оценки уменьшения приступов, по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Через 2 недели дозу можно увеличить до 500 мг два раза в день.

В зависимости от клинической реакции и переносимости, ежедневная доза может быть увеличена вплоть до 1500 мг два раза в день. Изменение дозы можно выполнять путем ее увеличения или уменьшения на 250 мг или 500 мг два раза в день каждые две-четыре недели.

Подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемым режимом дозирования (см. подраздел о дозировании для детей, основанном на массе тела).

Отмена препарата

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: уменьшать дозу по 500 мг два раза в день каждые 2−4 недели; у младенцев старше 6 месяцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг: уменьшение дозы не должно превышать 10 мг/кг в день каждые 2 недели.

У младенцев младше 6 месяцев уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг в день каждые 2 недели.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Рекомендуется коррекция дозы для пожилых пациентов с нарушением функции почек (см. ниже пункт «Пациенты с нарушением функции почек»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Ежедневная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Взрослые

Для взрослых пациентов нужно сверяться с приведенной ниже таблицей и соответственно корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей дозирования, необходимо оценить клиренс креатинина (CLcr) пациента в мл/мин. CLcr в мл/мин для взрослых и подростков с массой тела 50 кг или более можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле:

CLcr( мл/мин )=[140− возраст ( лет )]×масса тела (кг)/72⋅ креатинин сыворотки ( мг/дл )×( для женщин ⋅ 0,85)

Затем делается поправка CLcr с учетом площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:

CLcr (мл/мин /1,73м2)=CLcr( мл/мин )/ППТ пациента м2×1,73

Коррекция дозы для взрослых пациентов с нарушением функции почек:

⁽¹⁾В первый день лечения леветирацетамом рекомендуемая нагрузочная доза составляет 750 мг.

⁽²⁾После диализа рекомендуется дополнительная доза от 250 мг до 500 мг.

Дети и подростки

Для детей с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы леветирацетама в зависимости от состояния функции почек, так как клиренс леветирацетама зависит от функции почек. Эта рекомендация основана на исследовании взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Значение CLcr в мл/мин/1,73 м² для младших подростков, детей и младенцев можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле (формула Шварца /Schwartz/):

CLcr мл/мин /1,73 м2= рост (см)×ks/креатинин сыворотки ( мг/дл )

ks = 0,45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года;
ks = 0,55 для детей в возрасте менее 13 лет;
ks = 0,7 для подростков мужского пола.

Коррекция дозы для младенцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек (детям до 6 лет рекомендуется раствор для приема внутрь):

⁽¹⁾При дозировке менее 250 мг; в случаях, когда доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор леветирацетама для приема внутрь.

⁽²⁾В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15мл/кг).

⁽⁴⁾После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3,5 мг до 7 мг/кг (от 0,035 до 0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 мг до 10 мг/кг (от 0,05 до 0,10 мл/кг).

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени слабой — умеренной степени коррекция дозы не нужна.

Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может не отображать почечную недостаточность. Поэтому рекомендуется сокращение ежедневной поддерживающей дозы на 50% от рекомендуемой, когда клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73 м².

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Врач должен назначить наиболее приемлемую лекарственную форму и концентрацию в соответствии с массой тела и рекомендуемыми режимами дозирования.

Не рекомендуется использование твердых лекарственных форм для детей младше 6 лет. Кроме того, таблетками 250 мг, 500 мг и 1000 мг невозможно обеспечить адекватное дозирование леветирацетама у детей с массой тела менее 25 кг и у детей, неспособных глотать таблетки. В этих случаях рекомендуется применение раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков младше 16 лет не установлена. Такие данные отсутствуют.

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 1-23 месяцев и детей (2-5 лет)

Младенцам и детям до 6 лет леветирацетам следует назначать в форме раствора для приема внутрь.

Дополнительная терапия для детей в возрасте 6-11 лет и подростков в возрасте 12-17 лет с массой тела менее 50 кг

Детям в возрасте от 6 лет и старше следует назначать раствор для приема внутрь, если доза составляет менее 250 мг, а также, если доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, или если пациент не может проглотить таблетку.

Следует использовать наименьшую дозу лекарственного препарата. Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день. Максимальная доза составляет 750 мг два раза в день.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых для всех показаний (см. подраздел «Взрослые (с 18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более»).

Способ применения

Пирроцет принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Дневную дозу следует принимать в два приема, в двух одинаковых дозах. После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Нарушение функции почек

При применении леветирацетама у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени перед выбором дозировки рекомендуется выполнить оценку функции почек (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Острая почечная недостаточность

В очень редких случаях применение леветирацетама вызывало острую почечную недостаточность, которая развивалась через несколько дней или через несколько месяцев после начала приема препарата.

Клеточный состав крови

В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови.

Суицид

Сообщалось о случаях самоубийств, попыток самоубийств, суицидальных мыслей у пациентов, принимавших противоэпилептические лекарственные препараты (в том числе леветирацетам). Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

По этой причине пациентов необходимо наблюдать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и подобрать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать обращаться за медицинской помощью при появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения.

Ненормальное агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны находиться под наблюдением врача на предмет развития психических признаков, указывающие на важные изменения настроения и/или личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечение и подумать о возможности отмены препарата. В случае принятия решения об отменен препарата см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. У пациентов с удлиненным интервалом QTc, у лиц, совместно принимающих препараты, которые влияют на длительность интервала QTc, а также у пациентов с существующими и предшествующими заболеваниями сердца или с нарушением водно-электролитного баланса леветирацетам следует применять с осторожностью.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Леветирацетам в форме таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет.

Имеющиеся данные по применению у детей не предполагают влияния на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучаемость, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и репродуктивный потенциал у детей пока не изучены.

Важная информация о вспомогательных веществах

Лекарственный препарат ПИРРОЦЕТ 500 мг содержит красители тартразин алюминиевый лак (Е102) и сансет желтый FCF алюминиевый лак (E110), которые могут вызывать аллергические реакции.

Противоэпилептические лекарственные препараты

Данные дорегистрационных клинических испьгганий, проводившихся у взрослых, указывают на то, что леветирацетам не влияет на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных препаратов в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, отсутствуют какие-либо доказательства клинически значимых взаимодействий лекарственного препарата у пациентов детского возраста, получающих до 60 мг/кг/сутки леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что применение леветирацетама перорально в качестве дополнительной терапии, не влияло на равновесные концентрации карбамазепина и вальпроата в сыворотке крови. Однако данные свидетельствуют о том, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид

Выяснено, что пробенецид (500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат

При одновременном назначении леветирацетама и метотрексата может снижаться клиренс метотрексата, что приводит к увеличению его концентрации в крови до потенциально токсичных уровней. У пациентов, принимающих данную комбинацию, необходимо тщательно контролировать концентрации метотрексата и леветирацетама в крови.

Оральные контрацептивные препараты и прочие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не оказывает влияния на фармакокинетику оральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); параметры эндокринной системы (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись.

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не оказывает влияния фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись.

Совместный прием с дигоксином, оральными противозачаточными средствами и варфарин не оказывают влияния на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогол с леветирацетамом для приема внутрь. Поэтому макрогол не следует принимать внутрь в течение одного часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Полнота всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Дети

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Пирроцет не назначаются детям младше 6-ти лет. Для данной группы пациентов рекомендуется использовать леветирацетам в форме раствора для приема внутрь.

Женщины детородного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Следует пересмотреть необходимость лечения леветирацетамом у женщин, планирующих беременность. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, следует избегать внезапной отмены препарата, так как это может вызвать приступы судорог отмены, что может повлечь за собой серьезные последствия, как для матери, так и для не родившегося ребенка. Во всех случаях следует предпочитать монотерапию, так совместное применение различных противоэпилептических препаратов может сопровождаться повышенным риском развития врожденных аномалий в сравнении с монотерапией, в зависимости от применяемых противоэпилептических препаратов.

Беременность

Было собрано большое количество постмаркетинговых данных о беременных женщинах, получавших монотерапию леветирацетамом (более 1800 , из которых более 1500 случаев воздействия произошли в течение первого триместра беременности). Эти данные не указывают на увеличение риска серьезных врожденных пороков развития. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, подвергшихся монотерапии леветирацетамом внутриутробно. Однако имеющиеся на настоящее время эпидемиологические данные (около 100 детей) не указывают на повышение риска нарушения или задержки развития нервной системы детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности только, если после тщательного анализа его применение считается клинически необходимым. В данном случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Лактация

Леветирацетам выделяется в грудное молоко, поэтому кормление грудью при лечении лекарственным препаратом Пирроцет не рекомендуется. Тем не менее, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвешивать соотношение польза/риск лечения с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Экспериментальные данные не выявили влияния леветирацетама на фертильность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клинические данные отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, вождения транспортного средства или работы с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение.

Представленный ниже профиль неблагоприятных явлений основан на анализе совокупности плацебо-контролируемых клинических исследований для всех изучавшихся показаний к применению (всего: 3416 пациентов, получавших лечение леветирацетамом). Эти данные дополнены данными, полученными при использовании леветирацетама в соответствующих открытых исследованиях последующего наблюдения и в пострегистрационном периоде. Профиль безопасности леветирацетама был обычно сходным в различных возрастных группах (взрослые и пациенты детского возраста) и для различных утвержденных показаний к применению при эпилепсии.

Список нежелательных реакций

Нежелательные реакции, сообщавшиеся в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и в пострегистрационном периоде представлены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты определяются по следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии: очень часто — ринофарингит; редко — инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Нарушения метаболизма и питания: часто — анорексия; нечасто — снижение массы тела, повышение массы тела; редко — гипонатриемия.

Психические нарушения: часто — депрессия, враждебность/агрессия, тревожность, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто — попытки суицида и суицидальные мысли, психотические расстройства, нарушения поведения, спутанность сознания, галлюцинации, гневливость, паническая атака, лабильность перепады настроения, возбуждение; редко — завершенный суицид, расстройство личности, нарушение мышления, делирий.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, вялость, тремор; нечасто — амнезия, нарушение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, нарушение внимания; редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром*.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — двоение в глазах, нечеткое зрение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто — системное головокружение (вертиго).

Нарушения со стороны сердца: редко — удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; редко — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — отклонения показателей функции печени; редко — печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь; нечасто алопеция, экзема, кожный зуд; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: нечасто мышечная слабость, миалгия; редко — рабдомиолиз и повышение уровня креатин-фосфокиназы в крови*.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — астения/ утомляемость.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: нечасто — травма.

*Встречается значительно чаще у японцев в сравнении с неяпонскими пациентами. Данные также свидетельствуют о возможной предрасположенности населения Японии к злокачественному нейролептическому синдрому (ЗHC).

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях развития алопеции, наблюдалось улучшение после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении наблюдалось подавление функции костного мозга. Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и проходили после отмены лечения.

Дети

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4−16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом пострегистрационного применения леветирацетама.

Кроме того, в пострегистрационном периоде было проведено клиническое исследование безопасности препарата, в котором участвовал 101 пациент с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев. В этой возрастной группе не было выявлено новых факторов рисков с точки зрения безопасности.

Профиль неблагоприятных явлений леветирацетама, в целом, является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению с взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4 -16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто, 5,6%) и вялость (часто, 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) сообщались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали действие леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4−16 лет с парциальными приступами. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменения по показателям внимания и памяти по шкале Лейтер-P (Leiter-R) и по составной оценке скрининга памяти у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом.

Результаты анализа поведенческого и эмоционального статуса, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием прошедшего валидацию инструмента (опросник наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам. Однако участники, принимавшие леветирацетам в длительном открытом исследовании с последующим наблюдением, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2a;

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375(17)2420029; факс:+375(17)2420029;

Эл.почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by;

http://www.rceth.by.

Симптомы

Сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, дыхательная недостаточность, кома.

Лечение:

После острой передозировки: искусственный вызов рвоты и промывание желудка. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74%).

Противоэпилептические препараты, прочие противоэпилептические препараты.

Код ATX: N03AX14.

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер а-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим действующим веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo, позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам воздействует на внутринейрональную концентрацию Ca²⁺ путем частичного ингибирования потока ионов Ca²⁺ через каналы N-типа Ca²⁺ и сокращения высвобождения кальция из внутринейронных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и бета-карболинами. Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания — белок синаптических везикул 2A , который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A , которое коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2A , видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных приступов, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен.

У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фото-пароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равных дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50 % или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27, 7 %, 31,6 % и 41,3 % для групп, принимавших 1000, 2000 и 3000 мг леветирацетама соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети и подростки

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема). 44,6 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6 % пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50 % или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4 % пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7 ,2 % не имели приступов, по крайней мере, 1 год.

Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была выписана ежедневная доза орального раствора 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их- возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25 мг/кг/день с титрованием до 50 мг/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенная на два приема.

Первичным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥ 50 % от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6 % пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При долгосрочной терапии 8,6 % пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7 ,8 % не имели приступов, по крайней мере, на протяжении 1 года.

В плацебо-контролированных исследованиях участвовало 35 младенцев в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из них только 13 участников были младше 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были иметь только неспровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были рандомизированы к приему карбамазепина CR 400-1200 мг/день или леветирацетам 1000−3000 мг/день, продолжительность лечения достигала до 121 недели, в зависимости от реакции.

Отсутствие приступов в течение шести месяцев было достигнуто у 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; скорректированная абсолютная разница между видами лечения составила 0,2% (95% ДИ: −7,8±8,2). Более чем у половины пациентов не было приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% пациентов, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом ( 36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими приступами при различных синдромах. Большинство пациентов имело юношескую миоклоническую эпилепсию.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день, разделенные на 2 приема. У 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось как минимум 50 -процентное снижение количества дней с миоклоническими приступами в неделю. При продолжении длительного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 21,0% не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 1 года.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов y взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в ходе 24 -недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в которое были включены взрослые, подростки и ограниченное число детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами при различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, разделенных на 2 приема.

У 72,2 % пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение частоты приступов ПГТК на 50% и более в неделю. При продолжении длительного лечения 47,4% больных были свободны от тонико-клонических припадков не менее 6 месяцев и 31,5% — не менее 1 года.

При продолжении длительного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонических приступов в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 31,5% не имели тонико-клонических приступов в течение, по крайней мере, 1 год.

Леветирацетам — это соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль является линейным с низкой внутри- и межсубъектной вариабельностью. Изменение клиренса после многократного приема не происходит. Нет никаких доказательств какой-либо значимой гендерной, расовой или циркадной изменчивости. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полной и линейной абсорбции, уровни в плазме крови можно предсказать по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости контролировать уровень леветирацетама в плазме крови.

Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне и плазме колебалось от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблеток для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствора для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная оральная биодоступность близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через два дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (C_max) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию

Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Данные о распределении в тканях у человека отсутствуют.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы (<10%).

Объем распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0,5 до 0,7 л/кг, что близко к общему объему воды в организме.

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, происходит без участия изоферментов цитохрома печени P450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — при раскрытии пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие неидентифицированные компоненты составили всего лишь около 0,6% дозы.

Не выявлено энантиомерного взаимопревращения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2El и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал незначительно воздействие на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 7±1 час и не зависит ни от дозы, ни от способа приема, ни от повторного применения. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — почками, что составляет в среднем 95% дозы (приблизительно 93% дозы выводится в течение 48 часов). Выведение через кишечник составляет только 0,3% дозы.

Суммарное выведение леветирацетама и его первичного метаболита почками составляет 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые пациенты

У пожилых людей период полувыведения увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 часов). Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Пациенты с нарушением функции почек

Кажущийся клиренс как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период полувыведения составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51% во время стандартного 4 -часового сеанса диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

У испытуемых с нарушением функции печени слабой и умеренной степени тяжести не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Дети (от 4 до 12 лет)

После приема однократной пероральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Кажущийся клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых больных эпилепсией.

После многократного приема оральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0,5−1,0 час после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема пероральной дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что период полувыведения был короче ( 5,3 ч), чем у взрослых ( 7,2 ч), и явный клиренс был быстрее ( 1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых ( 0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с кажущимся клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с возрастом и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, при одновременном применении с фермент-индуцирующими противоэпилептическими лекарственными препаратами.

Доклинические данные не показали особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности.

Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и, в меньшей степени у мышей, при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению, представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме.

У крыс, получавших препарат в дозах, достигавших 1800 мг/кг/сутки (что превышает максимально рекомендуемую дозу для человека в 6 раз (x 6 MRHD)), не выявлялось побочного действия на-фертильность самцов и самок и репродукцию у родителей и потомства F1.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level — доза, не вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс ( x 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м²) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери и вызвала снижение массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых / скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/день для самок и 200 мг/кг/день для плода (равно MRHD, на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было вьшолнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и 1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери ( x 6 MRHD на основе мг/м²).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день (x 6−17 MRHD на основе мг/м²).

• Кремния диоксид коллоидный безводный;
• тальк;
• повидон К30;
• частично прежелатинизированный кукурузный крахмал;
• магния стеарат.

Пленочная оболочка:

• Для таблеток 250 мг (опадрай II 85F20400 синий): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол, титана диоксид, тальк, краситель индигокармин алюминиевый лак.
• Для таблеток 500 мг (опадрай II 85F220095 желтый): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол, титана диоксид, тальк, железа оксид желтый, краситель тартразин алюминиевый лак (E102), сансет желтый FCF алюминиевый лак (E110)
• Для таблеток 1000 мг (опадрай II 85F18422 белый): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол, титана диоксид, тальк.

Не применимо.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.

3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Нет особых требований.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать установленном порядке.

По рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма».

223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1,

тел./факс: (+375) 1724026 35,

e-mail:rebpharma@rebpharma.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ

Дата первой регистрации: 25.04.2018.

REB PHARMA

Пирроцет 250 мг, 500 мг, 1000 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Международное непатентованное название: Леветирацетам / Levetiracetam.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• действующее вещество: леветирацетам — 250 мг или 500 мг, или 1000 мг.

Вспомогательные вещества, наличие которых необходимо учитывать:

Лекарственный препарат ПИРРОЦЕТ 500 мг содержит красители тартразин алюминиевый лак (E102) и сансет желтый FCF алюминиевый лак (E110) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

• Дозировка 250 мг: овальной формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с разделительной риской на одной стороне. Риска предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения таблетки на равные дозы.
• Дозировка 500 мг: овальной формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с разделительной риской на одной стороне. Риска предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения таблетки на равные дозы.
• Дозировка 1000 мг: овальной формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с разделительной риской на одной стороне. Риска предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения таблетки на равные дозы.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 лет, страдающих эпилепсией (для младенцев в возрасте от 1 месяца и детей до 6 лет с эпилепсией следует назначать раствор для приема внутрь);
• миоклонических приступов у взрослых и подростков с 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков с 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Режим дозирования

Пациенты с парциальными судорожными приступами

Рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии для пациентов в возрасте от 16 лет и старше одинакова, см. ниже.

Для всех показаний

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день. Можно начинать с этой дозы в первый же день лечения. Однако врач может принять решение о назначении более низкой начальной дозы — 250 мг два раза в день, исходя из оценки уменьшения приступов, по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Через 2 недели дозу можно увеличить до 500 мг два раза в день.

В зависимости от клинической реакции и переносимости, ежедневная доза может быть увеличена вплоть до 1500 мг два раза в день. Изменение дозы можно выполнять путем ее увеличения или уменьшения на 250 мг или 500 мг два раза в день каждые две-четыре недели.

Подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемым режимом дозирования (см. подраздел о дозировании для детей, основанном на массе тела).

Отмена препарата

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: уменьшать дозу по 500 мг два раза в день каждые 2−4 недели; у младенцев старше 6 месяцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг: уменьшение дозы не должно превышать 10 мг/кг в день каждые 2 недели.

У младенцев младше 6 месяцев уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг в день каждые 2 недели.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Рекомендуется коррекция дозы для пожилых пациентов с нарушением функции почек (см. ниже пункт «Пациенты с нарушением функции почек»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Ежедневная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Взрослые

Для взрослых пациентов нужно сверяться с приведенной ниже таблицей и соответственно корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей дозирования, необходимо оценить клиренс креатинина (CLcr) пациента в мл/мин. CLcr в мл/мин для взрослых и подростков с массой тела 50 кг или более можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле:

CLcr( мл/мин )=[140− возраст ( лет )]×масса тела (кг)/72⋅ креатинин сыворотки ( мг/дл )×( для женщин ⋅ 0,85)

Затем делается поправка CLcr с учетом площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:

CLcr (мл/мин /1,73м2)=CLcr( мл/мин )/ППТ пациента м2×1,73

Коррекция дозы для взрослых пациентов с нарушением функции почек:

⁽¹⁾В первый день лечения леветирацетамом рекомендуемая нагрузочная доза составляет 750 мг.

⁽²⁾После диализа рекомендуется дополнительная доза от 250 мг до 500 мг.

Дети и подростки

Для детей с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы леветирацетама в зависимости от состояния функции почек, так как клиренс леветирацетама зависит от функции почек. Эта рекомендация основана на исследовании взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Значение CLcr в мл/мин/1,73 м² для младших подростков, детей и младенцев можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле (формула Шварца /Schwartz/):

CLcr мл/мин /1,73 м2= рост (см)×ks/креатинин сыворотки ( мг/дл )

ks = 0,45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года;
ks = 0,55 для детей в возрасте менее 13 лет;
ks = 0,7 для подростков мужского пола.

Коррекция дозы для младенцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек (детям до 6 лет рекомендуется раствор для приема внутрь):

⁽¹⁾При дозировке менее 250 мг; в случаях, когда доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор леветирацетама для приема внутрь.

⁽²⁾В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15мл/кг).

⁽⁴⁾После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3,5 мг до 7 мг/кг (от 0,035 до 0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 мг до 10 мг/кг (от 0,05 до 0,10 мл/кг).

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени слабой — умеренной степени коррекция дозы не нужна.

Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может не отображать почечную недостаточность. Поэтому рекомендуется сокращение ежедневной поддерживающей дозы на 50% от рекомендуемой, когда клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73 м².

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Врач должен назначить наиболее приемлемую лекарственную форму и концентрацию в соответствии с массой тела и рекомендуемыми режимами дозирования.

Не рекомендуется использование твердых лекарственных форм для детей младше 6 лет. Кроме того, таблетками 250 мг, 500 мг и 1000 мг невозможно обеспечить адекватное дозирование леветирацетама у детей с массой тела менее 25 кг и у детей, неспособных глотать таблетки. В этих случаях рекомендуется применение раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков младше 16 лет не установлена. Такие данные отсутствуют.

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 1-23 месяцев и детей (2-5 лет)

Младенцам и детям до 6 лет леветирацетам следует назначать в форме раствора для приема внутрь.

Дополнительная терапия для детей в возрасте 6-11 лет и подростков в возрасте 12-17 лет с массой тела менее 50 кг

Детям в возрасте от 6 лет и старше следует назначать раствор для приема внутрь, если доза составляет менее 250 мг, а также, если доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, или если пациент не может проглотить таблетку.

Следует использовать наименьшую дозу лекарственного препарата. Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день. Максимальная доза составляет 750 мг два раза в день.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых для всех показаний (см. подраздел «Взрослые (с 18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более»).

Способ применения

Пирроцет принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Дневную дозу следует принимать в два приема, в двух одинаковых дозах. После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Нарушение функции почек

При применении леветирацетама у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени перед выбором дозировки рекомендуется выполнить оценку функции почек (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Острая почечная недостаточность

В очень редких случаях применение леветирацетама вызывало острую почечную недостаточность, которая развивалась через несколько дней или через несколько месяцев после начала приема препарата.

Клеточный состав крови

В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови.

Суицид

Сообщалось о случаях самоубийств, попыток самоубийств, суицидальных мыслей у пациентов, принимавших противоэпилептические лекарственные препараты (в том числе леветирацетам). Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

По этой причине пациентов необходимо наблюдать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и подобрать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать обращаться за медицинской помощью при появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения.

Ненормальное агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны находиться под наблюдением врача на предмет развития психических признаков, указывающие на важные изменения настроения и/или личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечение и подумать о возможности отмены препарата. В случае принятия решения об отменен препарата см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. У пациентов с удлиненным интервалом QTc, у лиц, совместно принимающих препараты, которые влияют на длительность интервала QTc, а также у пациентов с существующими и предшествующими заболеваниями сердца или с нарушением водно-электролитного баланса леветирацетам следует применять с осторожностью.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Леветирацетам в форме таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет.

Имеющиеся данные по применению у детей не предполагают влияния на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучаемость, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и репродуктивный потенциал у детей пока не изучены.

Важная информация о вспомогательных веществах

Лекарственный препарат ПИРРОЦЕТ 500 мг содержит красители тартразин алюминиевый лак (Е102) и сансет желтый FCF алюминиевый лак (E110), которые могут вызывать аллергические реакции.

Противоэпилептические лекарственные препараты

Данные дорегистрационных клинических испьгганий, проводившихся у взрослых, указывают на то, что леветирацетам не влияет на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных препаратов в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, отсутствуют какие-либо доказательства клинически значимых взаимодействий лекарственного препарата у пациентов детского возраста, получающих до 60 мг/кг/сутки леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что применение леветирацетама перорально в качестве дополнительной терапии, не влияло на равновесные концентрации карбамазепина и вальпроата в сыворотке крови. Однако данные свидетельствуют о том, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид

Выяснено, что пробенецид (500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат

При одновременном назначении леветирацетама и метотрексата может снижаться клиренс метотрексата, что приводит к увеличению его концентрации в крови до потенциально токсичных уровней. У пациентов, принимающих данную комбинацию, необходимо тщательно контролировать концентрации метотрексата и леветирацетама в крови.

Оральные контрацептивные препараты и прочие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не оказывает влияния на фармакокинетику оральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); параметры эндокринной системы (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись.

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не оказывает влияния фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись.

Совместный прием с дигоксином, оральными противозачаточными средствами и варфарин не оказывают влияния на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогол с леветирацетамом для приема внутрь. Поэтому макрогол не следует принимать внутрь в течение одного часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Полнота всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Дети

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Пирроцет не назначаются детям младше 6-ти лет. Для данной группы пациентов рекомендуется использовать леветирацетам в форме раствора для приема внутрь.

Женщины детородного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Следует пересмотреть необходимость лечения леветирацетамом у женщин, планирующих беременность. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, следует избегать внезапной отмены препарата, так как это может вызвать приступы судорог отмены, что может повлечь за собой серьезные последствия, как для матери, так и для не родившегося ребенка. Во всех случаях следует предпочитать монотерапию, так совместное применение различных противоэпилептических препаратов может сопровождаться повышенным риском развития врожденных аномалий в сравнении с монотерапией, в зависимости от применяемых противоэпилептических препаратов.

Беременность

Было собрано большое количество постмаркетинговых данных о беременных женщинах, получавших монотерапию леветирацетамом (более 1800 , из которых более 1500 случаев воздействия произошли в течение первого триместра беременности). Эти данные не указывают на увеличение риска серьезных врожденных пороков развития. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, подвергшихся монотерапии леветирацетамом внутриутробно. Однако имеющиеся на настоящее время эпидемиологические данные (около 100 детей) не указывают на повышение риска нарушения или задержки развития нервной системы детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности только, если после тщательного анализа его применение считается клинически необходимым. В данном случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Лактация

Леветирацетам выделяется в грудное молоко, поэтому кормление грудью при лечении лекарственным препаратом Пирроцет не рекомендуется. Тем не менее, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвешивать соотношение польза/риск лечения с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Экспериментальные данные не выявили влияния леветирацетама на фертильность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клинические данные отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, вождения транспортного средства или работы с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение.

Представленный ниже профиль неблагоприятных явлений основан на анализе совокупности плацебо-контролируемых клинических исследований для всех изучавшихся показаний к применению (всего: 3416 пациентов, получавших лечение леветирацетамом). Эти данные дополнены данными, полученными при использовании леветирацетама в соответствующих открытых исследованиях последующего наблюдения и в пострегистрационном периоде. Профиль безопасности леветирацетама был обычно сходным в различных возрастных группах (взрослые и пациенты детского возраста) и для различных утвержденных показаний к применению при эпилепсии.

Список нежелательных реакций

Нежелательные реакции, сообщавшиеся в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и в пострегистрационном периоде представлены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты определяются по следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии: очень часто — ринофарингит; редко — инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Нарушения метаболизма и питания: часто — анорексия; нечасто — снижение массы тела, повышение массы тела; редко — гипонатриемия.

Психические нарушения: часто — депрессия, враждебность/агрессия, тревожность, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто — попытки суицида и суицидальные мысли, психотические расстройства, нарушения поведения, спутанность сознания, галлюцинации, гневливость, паническая атака, лабильность перепады настроения, возбуждение; редко — завершенный суицид, расстройство личности, нарушение мышления, делирий.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, вялость, тремор; нечасто — амнезия, нарушение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, нарушение внимания; редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром*.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — двоение в глазах, нечеткое зрение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто — системное головокружение (вертиго).

Нарушения со стороны сердца: редко — удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; редко — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — отклонения показателей функции печени; редко — печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь; нечасто алопеция, экзема, кожный зуд; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: нечасто мышечная слабость, миалгия; редко — рабдомиолиз и повышение уровня креатин-фосфокиназы в крови*.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — астения/ утомляемость.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: нечасто — травма.

*Встречается значительно чаще у японцев в сравнении с неяпонскими пациентами. Данные также свидетельствуют о возможной предрасположенности населения Японии к злокачественному нейролептическому синдрому (ЗHC).

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях развития алопеции, наблюдалось улучшение после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении наблюдалось подавление функции костного мозга. Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и проходили после отмены лечения.

Дети

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4−16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом пострегистрационного применения леветирацетама.

Кроме того, в пострегистрационном периоде было проведено клиническое исследование безопасности препарата, в котором участвовал 101 пациент с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев. В этой возрастной группе не было выявлено новых факторов рисков с точки зрения безопасности.

Профиль неблагоприятных явлений леветирацетама, в целом, является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению с взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4 -16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто, 5,6%) и вялость (часто, 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) сообщались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали действие леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4−16 лет с парциальными приступами. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменения по показателям внимания и памяти по шкале Лейтер-P (Leiter-R) и по составной оценке скрининга памяти у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом.

Результаты анализа поведенческого и эмоционального статуса, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием прошедшего валидацию инструмента (опросник наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам. Однако участники, принимавшие леветирацетам в длительном открытом исследовании с последующим наблюдением, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2a;

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375(17)2420029; факс:+375(17)2420029;

Эл.почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by;

http://www.rceth.by.

Симптомы

Сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, дыхательная недостаточность, кома.

Лечение:

После острой передозировки: искусственный вызов рвоты и промывание желудка. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74%).

Противоэпилептические препараты, прочие противоэпилептические препараты.

Код ATX: N03AX14.

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер а-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим действующим веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo, позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам воздействует на внутринейрональную концентрацию Ca²⁺ путем частичного ингибирования потока ионов Ca²⁺ через каналы N-типа Ca²⁺ и сокращения высвобождения кальция из внутринейронных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и бета-карболинами. Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания — белок синаптических везикул 2A , который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A , которое коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2A , видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных приступов, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен.

У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фото-пароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равных дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50 % или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27, 7 %, 31,6 % и 41,3 % для групп, принимавших 1000, 2000 и 3000 мг леветирацетама соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети и подростки

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема). 44,6 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6 % пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50 % или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4 % пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7 ,2 % не имели приступов, по крайней мере, 1 год.

Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была выписана ежедневная доза орального раствора 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их- возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25 мг/кг/день с титрованием до 50 мг/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенная на два приема.

Первичным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥ 50 % от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6 % пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При долгосрочной терапии 8,6 % пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7 ,8 % не имели приступов, по крайней мере, на протяжении 1 года.

В плацебо-контролированных исследованиях участвовало 35 младенцев в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из них только 13 участников были младше 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были иметь только неспровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были рандомизированы к приему карбамазепина CR 400-1200 мг/день или леветирацетам 1000−3000 мг/день, продолжительность лечения достигала до 121 недели, в зависимости от реакции.

Отсутствие приступов в течение шести месяцев было достигнуто у 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; скорректированная абсолютная разница между видами лечения составила 0,2% (95% ДИ: −7,8±8,2). Более чем у половины пациентов не было приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% пациентов, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом ( 36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими приступами при различных синдромах. Большинство пациентов имело юношескую миоклоническую эпилепсию.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день, разделенные на 2 приема. У 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось как минимум 50 -процентное снижение количества дней с миоклоническими приступами в неделю. При продолжении длительного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 21,0% не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 1 года.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов y взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в ходе 24 -недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в которое были включены взрослые, подростки и ограниченное число детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами при различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, разделенных на 2 приема.

У 72,2 % пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение частоты приступов ПГТК на 50% и более в неделю. При продолжении длительного лечения 47,4% больных были свободны от тонико-клонических припадков не менее 6 месяцев и 31,5% — не менее 1 года.

При продолжении длительного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонических приступов в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 31,5% не имели тонико-клонических приступов в течение, по крайней мере, 1 год.

Леветирацетам — это соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль является линейным с низкой внутри- и межсубъектной вариабельностью. Изменение клиренса после многократного приема не происходит. Нет никаких доказательств какой-либо значимой гендерной, расовой или циркадной изменчивости. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полной и линейной абсорбции, уровни в плазме крови можно предсказать по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости контролировать уровень леветирацетама в плазме крови.

Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне и плазме колебалось от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблеток для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствора для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная оральная биодоступность близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через два дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (C_max) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию

Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Данные о распределении в тканях у человека отсутствуют.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы (<10%).

Объем распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0,5 до 0,7 л/кг, что близко к общему объему воды в организме.

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, происходит без участия изоферментов цитохрома печени P450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — при раскрытии пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие неидентифицированные компоненты составили всего лишь около 0,6% дозы.

Не выявлено энантиомерного взаимопревращения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2El и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал незначительно воздействие на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 7±1 час и не зависит ни от дозы, ни от способа приема, ни от повторного применения. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — почками, что составляет в среднем 95% дозы (приблизительно 93% дозы выводится в течение 48 часов). Выведение через кишечник составляет только 0,3% дозы.

Суммарное выведение леветирацетама и его первичного метаболита почками составляет 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые пациенты

У пожилых людей период полувыведения увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 часов). Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Пациенты с нарушением функции почек

Кажущийся клиренс как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период полувыведения составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51% во время стандартного 4 -часового сеанса диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

У испытуемых с нарушением функции печени слабой и умеренной степени тяжести не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Дети (от 4 до 12 лет)

После приема однократной пероральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Кажущийся клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых больных эпилепсией.

После многократного приема оральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0,5−1,0 час после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема пероральной дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что период полувыведения был короче ( 5,3 ч), чем у взрослых ( 7,2 ч), и явный клиренс был быстрее ( 1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых ( 0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с кажущимся клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с возрастом и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, при одновременном применении с фермент-индуцирующими противоэпилептическими лекарственными препаратами.

Доклинические данные не показали особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности.

Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и, в меньшей степени у мышей, при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению, представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме.

У крыс, получавших препарат в дозах, достигавших 1800 мг/кг/сутки (что превышает максимально рекомендуемую дозу для человека в 6 раз (x 6 MRHD)), не выявлялось побочного действия на-фертильность самцов и самок и репродукцию у родителей и потомства F1.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level — доза, не вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс ( x 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м²) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери и вызвала снижение массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых / скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/день для самок и 200 мг/кг/день для плода (равно MRHD, на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было вьшолнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и 1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери ( x 6 MRHD на основе мг/м²).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день (x 6−17 MRHD на основе мг/м²).

• Кремния диоксид коллоидный безводный;
• тальк;
• повидон К30;
• частично прежелатинизированный кукурузный крахмал;
• магния стеарат.

Пленочная оболочка:

• Для таблеток 250 мг (опадрай II 85F20400 синий): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол, титана диоксид, тальк, краситель индигокармин алюминиевый лак.
• Для таблеток 500 мг (опадрай II 85F220095 желтый): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол, титана диоксид, тальк, железа оксид желтый, краситель тартразин алюминиевый лак (E102), сансет желтый FCF алюминиевый лак (E110)
• Для таблеток 1000 мг (опадрай II 85F18422 белый): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол, титана диоксид, тальк.

Не применимо.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.

3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Нет особых требований.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать установленном порядке.

По рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма».

223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1,

тел./факс: (+375) 1724026 35,

e-mail:rebpharma@rebpharma.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ

Дата первой регистрации: 25.04.2018.

REB PHARMA

Пирроцет 250 мг, 500 мг, 1000 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Международное непатентованное название: Леветирацетам / Levetiracetam.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• действующее вещество: леветирацетам — 250 мг или 500 мг, или 1000 мг.

Вспомогательные вещества, наличие которых необходимо учитывать:

Лекарственный препарат ПИРРОЦЕТ 500 мг содержит красители тартразин алюминиевый лак (E102) и сансет желтый FCF алюминиевый лак (E110) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

• Дозировка 250 мг: овальной формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с разделительной риской на одной стороне. Риска предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения таблетки на равные дозы.
• Дозировка 500 мг: овальной формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с разделительной риской на одной стороне. Риска предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения таблетки на равные дозы.
• Дозировка 1000 мг: овальной формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с разделительной риской на одной стороне. Риска предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения таблетки на равные дозы.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 лет, страдающих эпилепсией (для младенцев в возрасте от 1 месяца и детей до 6 лет с эпилепсией следует назначать раствор для приема внутрь);
• миоклонических приступов у взрослых и подростков с 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков с 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Режим дозирования

Пациенты с парциальными судорожными приступами

Рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии для пациентов в возрасте от 16 лет и старше одинакова, см. ниже.

Для всех показаний

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день. Можно начинать с этой дозы в первый же день лечения. Однако врач может принять решение о назначении более низкой начальной дозы — 250 мг два раза в день, исходя из оценки уменьшения приступов, по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Через 2 недели дозу можно увеличить до 500 мг два раза в день.

В зависимости от клинической реакции и переносимости, ежедневная доза может быть увеличена вплоть до 1500 мг два раза в день. Изменение дозы можно выполнять путем ее увеличения или уменьшения на 250 мг или 500 мг два раза в день каждые две-четыре недели.

Подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемым режимом дозирования (см. подраздел о дозировании для детей, основанном на массе тела).

Отмена препарата

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: уменьшать дозу по 500 мг два раза в день каждые 2−4 недели; у младенцев старше 6 месяцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг: уменьшение дозы не должно превышать 10 мг/кг в день каждые 2 недели.

У младенцев младше 6 месяцев уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг в день каждые 2 недели.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Рекомендуется коррекция дозы для пожилых пациентов с нарушением функции почек (см. ниже пункт «Пациенты с нарушением функции почек»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Ежедневная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Взрослые

Для взрослых пациентов нужно сверяться с приведенной ниже таблицей и соответственно корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей дозирования, необходимо оценить клиренс креатинина (CLcr) пациента в мл/мин. CLcr в мл/мин для взрослых и подростков с массой тела 50 кг или более можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле:

CLcr( мл/мин )=[140− возраст ( лет )]×масса тела (кг)/72⋅ креатинин сыворотки ( мг/дл )×( для женщин ⋅ 0,85)

Затем делается поправка CLcr с учетом площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:

CLcr (мл/мин /1,73м2)=CLcr( мл/мин )/ППТ пациента м2×1,73

Коррекция дозы для взрослых пациентов с нарушением функции почек:

⁽¹⁾В первый день лечения леветирацетамом рекомендуемая нагрузочная доза составляет 750 мг.

⁽²⁾После диализа рекомендуется дополнительная доза от 250 мг до 500 мг.

Дети и подростки

Для детей с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы леветирацетама в зависимости от состояния функции почек, так как клиренс леветирацетама зависит от функции почек. Эта рекомендация основана на исследовании взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Значение CLcr в мл/мин/1,73 м² для младших подростков, детей и младенцев можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле (формула Шварца /Schwartz/):

CLcr мл/мин /1,73 м2= рост (см)×ks/креатинин сыворотки ( мг/дл )

ks = 0,45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года;
ks = 0,55 для детей в возрасте менее 13 лет;
ks = 0,7 для подростков мужского пола.

Коррекция дозы для младенцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек (детям до 6 лет рекомендуется раствор для приема внутрь):

⁽¹⁾При дозировке менее 250 мг; в случаях, когда доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор леветирацетама для приема внутрь.

⁽²⁾В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15мл/кг).

⁽⁴⁾После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3,5 мг до 7 мг/кг (от 0,035 до 0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 мг до 10 мг/кг (от 0,05 до 0,10 мл/кг).

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени слабой — умеренной степени коррекция дозы не нужна.

Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может не отображать почечную недостаточность. Поэтому рекомендуется сокращение ежедневной поддерживающей дозы на 50% от рекомендуемой, когда клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73 м².

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Врач должен назначить наиболее приемлемую лекарственную форму и концентрацию в соответствии с массой тела и рекомендуемыми режимами дозирования.

Не рекомендуется использование твердых лекарственных форм для детей младше 6 лет. Кроме того, таблетками 250 мг, 500 мг и 1000 мг невозможно обеспечить адекватное дозирование леветирацетама у детей с массой тела менее 25 кг и у детей, неспособных глотать таблетки. В этих случаях рекомендуется применение раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков младше 16 лет не установлена. Такие данные отсутствуют.

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 1-23 месяцев и детей (2-5 лет)

Младенцам и детям до 6 лет леветирацетам следует назначать в форме раствора для приема внутрь.

Дополнительная терапия для детей в возрасте 6-11 лет и подростков в возрасте 12-17 лет с массой тела менее 50 кг

Детям в возрасте от 6 лет и старше следует назначать раствор для приема внутрь, если доза составляет менее 250 мг, а также, если доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, или если пациент не может проглотить таблетку.

Следует использовать наименьшую дозу лекарственного препарата. Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день. Максимальная доза составляет 750 мг два раза в день.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых для всех показаний (см. подраздел «Взрослые (с 18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более»).

Способ применения

Пирроцет принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Дневную дозу следует принимать в два приема, в двух одинаковых дозах. После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Нарушение функции почек

При применении леветирацетама у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени перед выбором дозировки рекомендуется выполнить оценку функции почек (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Острая почечная недостаточность

В очень редких случаях применение леветирацетама вызывало острую почечную недостаточность, которая развивалась через несколько дней или через несколько месяцев после начала приема препарата.

Клеточный состав крови

В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови.

Суицид

Сообщалось о случаях самоубийств, попыток самоубийств, суицидальных мыслей у пациентов, принимавших противоэпилептические лекарственные препараты (в том числе леветирацетам). Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

По этой причине пациентов необходимо наблюдать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и подобрать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать обращаться за медицинской помощью при появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения.

Ненормальное агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны находиться под наблюдением врача на предмет развития психических признаков, указывающие на важные изменения настроения и/или личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечение и подумать о возможности отмены препарата. В случае принятия решения об отменен препарата см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. У пациентов с удлиненным интервалом QTc, у лиц, совместно принимающих препараты, которые влияют на длительность интервала QTc, а также у пациентов с существующими и предшествующими заболеваниями сердца или с нарушением водно-электролитного баланса леветирацетам следует применять с осторожностью.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Леветирацетам в форме таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет.

Имеющиеся данные по применению у детей не предполагают влияния на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучаемость, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и репродуктивный потенциал у детей пока не изучены.

Важная информация о вспомогательных веществах

Лекарственный препарат ПИРРОЦЕТ 500 мг содержит красители тартразин алюминиевый лак (Е102) и сансет желтый FCF алюминиевый лак (E110), которые могут вызывать аллергические реакции.

Противоэпилептические лекарственные препараты

Данные дорегистрационных клинических испьгганий, проводившихся у взрослых, указывают на то, что леветирацетам не влияет на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных препаратов в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, отсутствуют какие-либо доказательства клинически значимых взаимодействий лекарственного препарата у пациентов детского возраста, получающих до 60 мг/кг/сутки леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что применение леветирацетама перорально в качестве дополнительной терапии, не влияло на равновесные концентрации карбамазепина и вальпроата в сыворотке крови. Однако данные свидетельствуют о том, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид

Выяснено, что пробенецид (500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат

При одновременном назначении леветирацетама и метотрексата может снижаться клиренс метотрексата, что приводит к увеличению его концентрации в крови до потенциально токсичных уровней. У пациентов, принимающих данную комбинацию, необходимо тщательно контролировать концентрации метотрексата и леветирацетама в крови.

Оральные контрацептивные препараты и прочие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не оказывает влияния на фармакокинетику оральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); параметры эндокринной системы (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись.

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не оказывает влияния фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись.

Совместный прием с дигоксином, оральными противозачаточными средствами и варфарин не оказывают влияния на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогол с леветирацетамом для приема внутрь. Поэтому макрогол не следует принимать внутрь в течение одного часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Полнота всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Дети

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Пирроцет не назначаются детям младше 6-ти лет. Для данной группы пациентов рекомендуется использовать леветирацетам в форме раствора для приема внутрь.

Женщины детородного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Следует пересмотреть необходимость лечения леветирацетамом у женщин, планирующих беременность. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, следует избегать внезапной отмены препарата, так как это может вызвать приступы судорог отмены, что может повлечь за собой серьезные последствия, как для матери, так и для не родившегося ребенка. Во всех случаях следует предпочитать монотерапию, так совместное применение различных противоэпилептических препаратов может сопровождаться повышенным риском развития врожденных аномалий в сравнении с монотерапией, в зависимости от применяемых противоэпилептических препаратов.

Беременность

Было собрано большое количество постмаркетинговых данных о беременных женщинах, получавших монотерапию леветирацетамом (более 1800 , из которых более 1500 случаев воздействия произошли в течение первого триместра беременности). Эти данные не указывают на увеличение риска серьезных врожденных пороков развития. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, подвергшихся монотерапии леветирацетамом внутриутробно. Однако имеющиеся на настоящее время эпидемиологические данные (около 100 детей) не указывают на повышение риска нарушения или задержки развития нервной системы детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности только, если после тщательного анализа его применение считается клинически необходимым. В данном случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Лактация

Леветирацетам выделяется в грудное молоко, поэтому кормление грудью при лечении лекарственным препаратом Пирроцет не рекомендуется. Тем не менее, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвешивать соотношение польза/риск лечения с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Экспериментальные данные не выявили влияния леветирацетама на фертильность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клинические данные отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, вождения транспортного средства или работы с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение.

Представленный ниже профиль неблагоприятных явлений основан на анализе совокупности плацебо-контролируемых клинических исследований для всех изучавшихся показаний к применению (всего: 3416 пациентов, получавших лечение леветирацетамом). Эти данные дополнены данными, полученными при использовании леветирацетама в соответствующих открытых исследованиях последующего наблюдения и в пострегистрационном периоде. Профиль безопасности леветирацетама был обычно сходным в различных возрастных группах (взрослые и пациенты детского возраста) и для различных утвержденных показаний к применению при эпилепсии.

Список нежелательных реакций

Нежелательные реакции, сообщавшиеся в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и в пострегистрационном периоде представлены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты определяются по следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии: очень часто — ринофарингит; редко — инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Нарушения метаболизма и питания: часто — анорексия; нечасто — снижение массы тела, повышение массы тела; редко — гипонатриемия.

Психические нарушения: часто — депрессия, враждебность/агрессия, тревожность, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто — попытки суицида и суицидальные мысли, психотические расстройства, нарушения поведения, спутанность сознания, галлюцинации, гневливость, паническая атака, лабильность перепады настроения, возбуждение; редко — завершенный суицид, расстройство личности, нарушение мышления, делирий.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, вялость, тремор; нечасто — амнезия, нарушение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, нарушение внимания; редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром*.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — двоение в глазах, нечеткое зрение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто — системное головокружение (вертиго).

Нарушения со стороны сердца: редко — удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; редко — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — отклонения показателей функции печени; редко — печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь; нечасто алопеция, экзема, кожный зуд; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: нечасто мышечная слабость, миалгия; редко — рабдомиолиз и повышение уровня креатин-фосфокиназы в крови*.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — астения/ утомляемость.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: нечасто — травма.

*Встречается значительно чаще у японцев в сравнении с неяпонскими пациентами. Данные также свидетельствуют о возможной предрасположенности населения Японии к злокачественному нейролептическому синдрому (ЗHC).

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях развития алопеции, наблюдалось улучшение после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении наблюдалось подавление функции костного мозга. Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и проходили после отмены лечения.

Дети

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4−16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом пострегистрационного применения леветирацетама.

Кроме того, в пострегистрационном периоде было проведено клиническое исследование безопасности препарата, в котором участвовал 101 пациент с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев. В этой возрастной группе не было выявлено новых факторов рисков с точки зрения безопасности.

Профиль неблагоприятных явлений леветирацетама, в целом, является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению с взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4 -16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто, 5,6%) и вялость (часто, 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) сообщались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали действие леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4−16 лет с парциальными приступами. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменения по показателям внимания и памяти по шкале Лейтер-P (Leiter-R) и по составной оценке скрининга памяти у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом.

Результаты анализа поведенческого и эмоционального статуса, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием прошедшего валидацию инструмента (опросник наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам. Однако участники, принимавшие леветирацетам в длительном открытом исследовании с последующим наблюдением, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2a;

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375(17)2420029; факс:+375(17)2420029;

Эл.почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by;

http://www.rceth.by.

Симптомы

Сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, дыхательная недостаточность, кома.

Лечение:

После острой передозировки: искусственный вызов рвоты и промывание желудка. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74%).

Противоэпилептические препараты, прочие противоэпилептические препараты.

Код ATX: N03AX14.

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер а-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим действующим веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo, позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам воздействует на внутринейрональную концентрацию Ca²⁺ путем частичного ингибирования потока ионов Ca²⁺ через каналы N-типа Ca²⁺ и сокращения высвобождения кальция из внутринейронных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и бета-карболинами. Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания — белок синаптических везикул 2A , который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A , которое коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2A , видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных приступов, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен.

У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фото-пароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равных дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50 % или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27, 7 %, 31,6 % и 41,3 % для групп, принимавших 1000, 2000 и 3000 мг леветирацетама соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети и подростки

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема). 44,6 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6 % пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50 % или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4 % пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7 ,2 % не имели приступов, по крайней мере, 1 год.

Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была выписана ежедневная доза орального раствора 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их- возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25 мг/кг/день с титрованием до 50 мг/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенная на два приема.

Первичным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥ 50 % от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6 % пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При долгосрочной терапии 8,6 % пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7 ,8 % не имели приступов, по крайней мере, на протяжении 1 года.

В плацебо-контролированных исследованиях участвовало 35 младенцев в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из них только 13 участников были младше 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были иметь только неспровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были рандомизированы к приему карбамазепина CR 400-1200 мг/день или леветирацетам 1000−3000 мг/день, продолжительность лечения достигала до 121 недели, в зависимости от реакции.

Отсутствие приступов в течение шести месяцев было достигнуто у 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; скорректированная абсолютная разница между видами лечения составила 0,2% (95% ДИ: −7,8±8,2). Более чем у половины пациентов не было приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% пациентов, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом ( 36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими приступами при различных синдромах. Большинство пациентов имело юношескую миоклоническую эпилепсию.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день, разделенные на 2 приема. У 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось как минимум 50 -процентное снижение количества дней с миоклоническими приступами в неделю. При продолжении длительного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 21,0% не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 1 года.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов y взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в ходе 24 -недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в которое были включены взрослые, подростки и ограниченное число детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами при различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, разделенных на 2 приема.

У 72,2 % пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение частоты приступов ПГТК на 50% и более в неделю. При продолжении длительного лечения 47,4% больных были свободны от тонико-клонических припадков не менее 6 месяцев и 31,5% — не менее 1 года.

При продолжении длительного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонических приступов в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 31,5% не имели тонико-клонических приступов в течение, по крайней мере, 1 год.

Леветирацетам — это соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль является линейным с низкой внутри- и межсубъектной вариабельностью. Изменение клиренса после многократного приема не происходит. Нет никаких доказательств какой-либо значимой гендерной, расовой или циркадной изменчивости. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полной и линейной абсорбции, уровни в плазме крови можно предсказать по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости контролировать уровень леветирацетама в плазме крови.

Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне и плазме колебалось от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблеток для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствора для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная оральная биодоступность близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через два дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (C_max) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию

Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Данные о распределении в тканях у человека отсутствуют.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы (<10%).

Объем распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0,5 до 0,7 л/кг, что близко к общему объему воды в организме.

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, происходит без участия изоферментов цитохрома печени P450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — при раскрытии пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие неидентифицированные компоненты составили всего лишь около 0,6% дозы.

Не выявлено энантиомерного взаимопревращения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2El и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал незначительно воздействие на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 7±1 час и не зависит ни от дозы, ни от способа приема, ни от повторного применения. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — почками, что составляет в среднем 95% дозы (приблизительно 93% дозы выводится в течение 48 часов). Выведение через кишечник составляет только 0,3% дозы.

Суммарное выведение леветирацетама и его первичного метаболита почками составляет 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые пациенты

У пожилых людей период полувыведения увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 часов). Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Пациенты с нарушением функции почек

Кажущийся клиренс как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период полувыведения составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51% во время стандартного 4 -часового сеанса диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

У испытуемых с нарушением функции печени слабой и умеренной степени тяжести не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Дети (от 4 до 12 лет)

После приема однократной пероральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Кажущийся клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых больных эпилепсией.

После многократного приема оральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0,5−1,0 час после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема пероральной дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что период полувыведения был короче ( 5,3 ч), чем у взрослых ( 7,2 ч), и явный клиренс был быстрее ( 1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых ( 0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с кажущимся клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с возрастом и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, при одновременном применении с фермент-индуцирующими противоэпилептическими лекарственными препаратами.

Доклинические данные не показали особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности.

Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и, в меньшей степени у мышей, при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению, представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме.

У крыс, получавших препарат в дозах, достигавших 1800 мг/кг/сутки (что превышает максимально рекомендуемую дозу для человека в 6 раз (x 6 MRHD)), не выявлялось побочного действия на-фертильность самцов и самок и репродукцию у родителей и потомства F1.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level — доза, не вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс ( x 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м²) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери и вызвала снижение массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых / скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/день для самок и 200 мг/кг/день для плода (равно MRHD, на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было вьшолнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и 1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери ( x 6 MRHD на основе мг/м²).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день (x 6−17 MRHD на основе мг/м²).

• Кремния диоксид коллоидный безводный;
• тальк;
• повидон К30;
• частично прежелатинизированный кукурузный крахмал;
• магния стеарат.

Пленочная оболочка:

• Для таблеток 250 мг (опадрай II 85F20400 синий): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол, титана диоксид, тальк, краситель индигокармин алюминиевый лак.
• Для таблеток 500 мг (опадрай II 85F220095 желтый): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол, титана диоксид, тальк, железа оксид желтый, краситель тартразин алюминиевый лак (E102), сансет желтый FCF алюминиевый лак (E110)
• Для таблеток 1000 мг (опадрай II 85F18422 белый): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол, титана диоксид, тальк.

Не применимо.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.

3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Нет особых требований.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать установленном порядке.

По рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма».

223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1,

тел./факс: (+375) 1724026 35,

e-mail:rebpharma@rebpharma.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ

Дата первой регистрации: 25.04.2018.

REB PHARMA