Амоксиклав®

Амоксиклав®, 500 мг/125 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• 500 мг амоксициллина в форме амоксициллина тригидрата и
• 125 мг клавулановой кислоты в форме калия клавуланата
• соотношение 4:1.

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки продолговатой формы двояковыпуклые от белого до слегка желтоватого цвета с тиснением «GG N6» с одной стороны, размером приблизительно 10×21 мм.

Амоксиклав показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к комбинации амоксициллин/клавулановая кислота штаммами:

• острый бактериальный синусит (адекватно диагностированный);
• острый средний отит;
• обострение хронического бронхита (адекватно диагностированное);
• внебольничная пневмония;
• цистит;
• пиелонефрит;
• инфекции кожи и мягких тканей, в частности воспаление подкожной клетчатки,
• раны от укусов животных,
• тяжелый абсцесс зуба с распространенной флегмоной;
• инфекции костей и суставов, в частности остеомиелит.

Следует учитывать официальные руководства по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.

Режим дозирования

Дозы отражают содержание амоксициллина и клавулановой кислоты.

При выборе дозы для лечения конкретных инфекций учитывают следующие факторы:

• предполагаемые возбудители и их возможная восприимчивость к антибактериальным препаратам;
• тяжесть и локализация инфекции;
• возраст, масса тела и функция почек, как указано далее.

Применение других лекарственных форм препарата (например, с более высокими дозами амоксициллина и (или) с другим соотношением доз амоксициллина/клавулановой кислоты) рассматривается по мере необходимости.

При приеме таблеток Амоксиклав в рекомендованных ниже дозах взрослые и дети с массой тела >40 кг будут получать общую суточную дозу 1500 мг амоксициллина/375 мг клавулановой кислоты.

Дети с массой тела < 40 кг будут получать дозу от 20 мг/5 мг/кг/сутки до 60 мг/15 мг/кг/сутки, при этом максимальная суточная доза составит 2400 мг амоксициллина/600 мг клавулановой кислоты.

При необходимости в более высокой суточной дозе амоксициллина рекомендуется выбрать другую лекарственную форму препарата во избежание приема чрезмерно высоких суточных доз клавулановой кислоты.

Продолжительность терапии должна определяться реакцией пациента. Некоторые инфекции (например, остеомиелит) требуют более длительного лечения. Продолжительность лечения не должна превышать 14 дней без пересмотра.

Взрослые и дети с массой тела >40 кг

Одна таблетка три раза в сутки.

Дети с массой тела <40 кг

Доза от 20 мг/5 мг/кг/сутки до 60 мг/15 мг/кг/сутки, разделенная на три приема.

Таблица, представленная ниже, отражает дозы (мг/кг массы тела) у детей с массой тела от 25 до 40 кг после приема одной таблетки.

Для лечения детей в возрасте до шести лет или с массой тела менее 25 кг предпочтительно использовать суспензию.

Поскольку таблетки нельзя разделить, препарат Амоксиклав 500 мг/125 мг не следует применять для лечения детей с массой тела менее 25 кг.

Клинические данные о применении лекарственных форм препарата с соотношением активных компонентов 4:1 в дозах выше 40 мг/10 мг/кг/сутки для лечения детей в возрасте до двух лет отсутствуют.

Способ применения

Для приема внутрь. Принимать непосредственно перед едой, чтобы свести к минимуму возможные нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение можно начинать с парентеральной формы препарата, следуя указаниям прилагаемой к ней инструкции, и продолжить лекарственной формой для приема внутрь.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Врач проведет коррекцию дозы в зависимости от клиренса креатинина. Пациентам с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Взрослые и дети с массой тела > 40 кг

Дети с массой тела <40 кг

Пациенты с нарушением функции печени

Применять с осторожностью. Регулярно контролировать функцию печени.

• Гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам препарата, а также к любым пенициллинам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (напр., анафилаксия) на другие бета-лактамные препараты (напр., цефалоспорины, карбапенемы или монобактамы) в анамнезе.
• Желтуха или другое поражение печени на фоне применения амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе

Перед назначением препарата следует собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие β-лактамные антибиотики.

Сообщалось о серьезных и иногда смертельных реакциях гиперчувствительности (включая анафилактоидные и тяжелые кожные реакции) у пациентов, получавших пенициллины. Реакции гиперчувствительности также могут прогрессировать до синдрома Коуниса (аллергического острого коронарного синдрома), серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом Амоксиклав и начать альтернативную терапию.

О синдроме лекарственного энтероколита сообщалось главным образом у детей, получавших амоксициллин/клавуланат. Это аллергическая реакция с ведущим симптомом повторяющейся рвоты, возникающей через 1-4 часа после приема препарата, при отсутствии кожных аллергических реакций или респираторных симптомов. Дополнительные симптомы могут включать боль в животе, диарею, гипотензию или лейкоцитоз с нейтрофилией. Были тяжелые случаи, включая прогрессирование до шока.

В случаях доказанной восприимчивости возбудителей инфекции к амоксициллину рассматривают переход с препарата Амоксиклав на амоксициллин в соответствии с официальными руководствами.

Данная лекарственная форма препарата непригодна для применения, если существует высокий риск того, что предполагаемые возбудители обладают резистентностью, обусловленной не продукцией бета-лактамаз, чувствительных к ингибированию клавулановой кислоты, а изменением пенициллинсвязывающих белков (в том числе резистентный S. pneumoniae).

У пациентов с нарушенной почечной функцией или получающих высокодозную терапию возможно развитие судорог.

Терапии препаратом Амоксиклав следует избегать при подозрении на инфекционный мононуклеоз, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Одновременное применение аллопуринола во время лечения амоксициллином может увеличить вероятность аллергических реакций кожи.

Длительное лечение препаратом Амоксиклав иногда приводит к чрезмерному росту нечувствительной микрофлоры.

Появление в начале лечения лихорадочной генерализованной эритемы с лихорадкой и образованием пустул в начале терапии является потенциальным симптомом острого генерализованного экзантемного пустулеза (ОГЭП). Эта реакция требует прекращения лечения препаратом Амоксиклав и является противопоказанием для любых последующих назначений амоксициллина.

С осторожностью назначают Амоксиклав пациентам с нарушениями функции печени.

Печеночная недостаточность, вызванная применением препарата, была отмечена преимущественно у мужчин и пожилых пациентов и может быть связана с длительной терапией. Данные явления очень редко отмечались у детей. У всех групп населения, признаки и симптомы обычно возникают во время или вскоре после лечения, но в некоторых случаях становятся очевидными только через несколько недель после прекращения лечения. Обычно они носят обратимый характер. Печеночная недостаточность может быть тяжелой и, в крайне редких случаях, заканчиваться летальным исходом. Она почти всегда наблюдается у больных с серьезным основным заболеванием или одновременно принимающих препараты с заранее известным потенциалом воздействия на печень.

Колиты, вызванные приемом антибиотиков, проявляются при употреблении практически всех антибактериальных препаратов и могут отличаться по серьезности от умеренных до угрожающих жизни. В связи с этим, важно распознать этот диагноз у пациентов с диареей, во время или после приема какого-либо антибиотика. При колите, вызванном антибиотиком, прием препарата Амоксиклав должен быть немедленно прекращен, должна быть проведена консультация врача и начата соответствующая терапия. В данной ситуации противопоказан прием средств, угнетающих перистальтику.

Во время длительной терапии рекомендована периодическая оценка функций различных систем органов, включая почки, печень и органы кроветворения.

В редких случаях на фоне приема препарата отмечалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении препарата Амоксиклав и антикоагулянтов необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов для достижения желаемого уровня антикоагуляции.

У пациентов с почечной недостаточностью доза должна быть скорректирована в соответствии со степенью тяжести недостаточности.

У пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия (включая острое повреждение почек), преимущественно при парентеральной терапии. Во время введения высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для снижения вероятности амоксициллин-ассоциированной кристаллурии. У пациентов с установленным в мочевом пузыре катетером обязательно регулярно контролировать его проходимость.

При необходимости оценки уровня глюкозы в моче во время лечения амоксициллином следует пользоваться ферментативными методами с глюкозооксидазой, так как неферментативные методы иногда дают ложноположительные результаты.

Наличие клавулановой кислоты в препарате Амоксиклав может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина мембран эритроцитов, что может привести к ложным положительным результатам пробы Кумбса.

Наблюдались случаи положительных результатов иммуноферментного анализа (ИФА) на Aspergillus у пациентов, получавших препарат, у которых в последующем определено отсутствие вызванных Aspergillus инфекций. Отмечались перекрестные реакции с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами в рамках теста ИФА на Aspergillus. Положительные результаты анализов у пациентов, принимающих Амоксиклав, должны интерпретироваться с осторожностью и подтверждаться другими диагностическими методами.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, лекарственного препарата Амксиклав содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть препарат по сути не содержит натрия.

Пероральные антикоагулянты

Описаны случаи повышения международного нормализованного отношения (MHO) у пациентов, получавших поддерживающую терапию аценокумаролом или варфарином на фоне назначенного курса амоксициллина. При необходимости одновременного назначения препаратов тщательно контролируют протромбиновое время или MHO в начале и после прекращения лечения амоксициллином. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Метотрексат

Пенициллины могут снижать экскрецию метотрексата, что может привести к повышению токсичности.

Пробенецид

Не рекомендуется применять одновременно пробенецид, который снижает секрецию амоксициллина почечными канальцами. Одновременное применение пробенецида с препаратом Амоксиклав может привести к повышению и к более длительному поддержанию уровня амоксициллина в крови.

Микофенолата мофетил

У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения перорального препарата амоксициллина и клавулановой кислоты наблюдалось примерно 50% снижение концентрации активного метаболита — микофеноловой кислоты (МФК) — перед приемом следующей дозы микофенолата мофетила. Такое изменение концентрации МФК перед приемом очередной дозы может не свидетельствовать об изменении общей экспозиции МФК. В связи с этим при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата обычно нет необходимости в изменении дозы микофенолата мофетила. Тем не менее, во время такой комбинированной терапии и некоторое время после окончания антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Беременность

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие.

Ограниченные данные по применению препарата в период беременности не указывают на повышенный риск врожденных аномалий. У женщин с досрочным преждевременным разрывом плодных оболочек выявлена потенциальная связь профилактического лечения амоксициллином/клавулановой кислотой с повышенным риском некротического энтероколита у новорожденных. Следует избегать применения препарата в период беременности, если врач не считает лечение необходимым.

Кормление грудью

Оба действующих вещества выделяются в грудное молоко (данные по влиянию клавулановой кислоты на детей, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют).

У детей на грудном вскармливании возможно развитие диареи и грибковых инфекций слизистых оболочек, что может потребовать прекращения грудного вскармливания. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Терапия препаратом в период грудного вскармливания возможна лишь после оценки соотношения пользы и риска лечащим врачом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не исследовалось. Однако возможно развитие нежелательных реакций (например, аллергических реакций, головокружения, судорог), потенциально влияющих на выполнение данных функций.

Резюме профиля безопасности

Самыми частыми нежелательными реакциями являются диарея, тошнота и рвота.

Перечень нежелательных реакций

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Для указания частоты развития нежелательных реакций использовались следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

• Часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек.
• Частота неизвестна: чрезмерное размножение невосприимчивых микроорганизмов.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

• Редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения.
• Частота неизвестна: обратимый агранулоцитоз, гемолитическая анемия, удлинение времени кровотечения и протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы

• Частота неизвестна: ангионевротический отек, анафилаксия, сывороточноподобный синдром, аллергический васкулит.

Нарушения со стороны нервной системы

• Нечасто: головокружение, головная боль.
• Частота неизвестна: обратимая гиперактивность, судороги, асептический менингит.

Нарушения со стороны сердца

• Частота неизвестна: синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром).

Желудочно-кишечные нарушения

• Очень частые: диарея.
• Часто: тошнота (чаще в связи с применением высоких доз препарата внутрь; желудочно-кишечные реакции можно свести к минимуму, если принимать препарат в начале приема пищи), рвота.
• Нечасто: диспепсия.
• Частота неизвестна: антибиотико-ассоциированный колит (включая псевдомембранозный и геморрагический колит), «черный» язык, синдром энтероколита, индуцированного лекарственным препаратом, острый панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

• Нечасто: повышение активности ACT и/или АЛТ (умеренное повышение отмечено у пациентов, получавших лечение антибиотиками класса бета-лактамов, однако значимость этих наблюдений неизвестна).
• Частота неизвестна: гепатит, холестатическая желтуха (эти нежелательные явления наблюдались на фоне применения других пенициллинов и цефалоспоринов).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В случае развития любой кожной аллергической реакции лечение прекращают.

• Нечасто: кожная сыпь, зуд, крапивница.
• Редко: многоформная эритема.
• Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), IgA зависимый линейный дерматоз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

• Частота неизвестна: интерстициальный нефрит, кристаллурия (включая острое повреждение почек).

Симптомы и признаки передозировки

Возможно развитие желудочно-кишечных симптомов и нарушение водно-электролитного баланса. Наблюдались случаи амоксициллин-ассоциированной кристаллурии, иногда приводящей к почечной недостаточности.

У пациентов с нарушенной функцией почек или у получающих высокодозную терапию могут наблюдаться судороги.

Амоксициллин осаждается в мочевых катетерах, преимущественно после внутривенного введения больших доз. Необходимо регулярно контролировать проходимость катетеров.

Лечение

По поводу желудочно-кишечных симптомов может проводиться симптоматическое лечение наряду с восстановлением водно-электролитного баланса.

Амоксициллин и клавулановая кислота могут выводиться из организма путем гемодиализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные препараты системного действия. Бета-лактамные антибактериальные препараты,  пенициллины.  Комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

Механизм действия

Амоксициллин является полусинтетическим пенициллином, бета-лактамным антибиотиком, который ингибирует один или более фермент (часто называемый пенициллин-связывающим белком) в процессе биосинтеза пептидогликана — интегрального компонента клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к потере прочности клеточной стенки, что обычно обуславливает лизис и гибель клеток.

Амоксициллин разрушается под действием бета-лактамаз, производимых резистентными бактериями, поэтому он неактивен в отношении микроорганизмов, вырабатывающих данные ферменты.

Клавулановая кислота является бета-лактамом, структурно схожим с пенициллинами. Она подавляет некоторые бета-лактамазы и, тем самым, предотвращает инактивацию амоксициллина. Сама по себе клавулановая кислота не оказывает клинически полезного антибактериального эффекта.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Время поддержания концентрации выше минимальной подавляющей (Т > МПК) признано основной детерминантой эффективности амоксициллина.

Механизмы резистентности

Существуют два основных механизма резистентности бактерий к амоксициллину/клавулановой кислоте:

• инактивация бактериальными бета-лактамазами, нечувствительными к ингибирующему действию клавулановой кислоты, включая бета-лактамазы классов В, C и D;
• изменение пенициллинсвязывающих белков, в результате которого снижается сродство антибактериальных препаратов к целевым структурам.

Непроницаемость бактерий или механизмы активного транспорта препарата из клетки бактерии могут стать непосредственной причиной резистентности или способствовать ее возникновению, особенно у грамотрицательных бактерий.

Пределы чувствительности

Контрольные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для амоксициллина/клавулановой кислоты, установленные Европейским комитетом по тестированию  антимикробной чувствительности (EUCAST) представлены в таблице.

¹Для определения чувствительности используется фиксированная концентрация клавулановой кислоты — 2 мг/л.

²Полученные значения соответствуют концентрациям оксациллина. Большинство стафилококков продуцируют пенициллиназу, а некоторые являются метициллинорезистентными. Оба механизма обеспечивают резистентность к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину,  пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки,    чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, оцениваются как чувствительные ко всем пенициллинам. Изоляты, резистентные к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, являются чувствительными к ингибиторозащищенным бета-лактамам. Для препаратов, назначаемых перорально, следует учитывать возможность достижения необходимой экспозиции в очаге инфекции. Изоляты, резистентные к цефокситину, являются резистентными ко всем пенициллинам. Чувствительные к ампициллину S. saprophytics являются mecA-отрицательными и чувствительны к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (без или с ингибитором бета-лактамазы).

³Предельные значения в таблице основаны на пределах чувствительности к ампициллину.

⁴Пограничные значения аминопенициллинов для Enterobacterales установлены для внутривенного применения. Пограничные значения для оценки эффективности пероральной терапии действительны только при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей. Пограничные значения для других типов инфекций находятся в процессе пересмотра.

⁵Предельные значения в таблице основаны на пределах чувствительности к бензилпенициллину. Стрептококки групп А, В, С и G не продуцируют бета-лактамазы. Назначение ингибиторо-защищенных бета-лактамов не имеет клинических преимуществ.

⁶Для исключения механизмов резистентности к β-лактамам следует использовать скрининг с диском с бензилпенициллином 1ЕД. При отрицательном результате скрининга (зона подавления роста >12 мм) изоляты оцениваются как чувствительные. При положительном результате скрининга (зона подавления роста <12 мм) — провести определение продукции бета-лактамаз. β-лактамаз отрицательный оценить в соответствии с пограничными значениями исследуемого препарата. β-лактамаз положительный — как резистентный.

⁷Пограничные значения аминопенициллинов для энтерококков установлены для внутривенного применения. Пероральная терапия имеет значение только при неосложненных инфекциях мочевых путей. Резистентность к ампициллину у Е. faecalis встречается редко (необходимо подтверждение МПК), но часто встречается у Е. faecium.

⁸Для исключения механизмов резистентности к бета-лактамам следует использовать скрининг с диском с оксациллином 1 мкг или определение МПК бензилпенициллина. При отрицательном результате скрининга (зона подавления роста >20 мм или МПК бензилпенициллина <0,06 мг/л) изоляты оцениваются как чувствительные без дальнейшего тестирования. При положительном результате скрининга (зона подавления роста <20 мм или МПК бензилпенициллина >0,06 мг/л), если диаметр зоны >8 мм, микроорганизм считается чувствительным. Если диаметр зоны <8 мм, чувствительность к амоксициллину для перорального назначения (в комбинации с ингибиторами и без) оценить в соответствии с рекомендованными пограничными значениями. Пограничные значения применимы для изолятов, выделенных при всех типах инфекций, кроме менингита. Streptococcus pneumoniae не продуцирует бета-лактамазы. Добавление ингибиторов бета-лактамаз не обеспечивает клинического преимущества.

* Обновленные данные EUCAST см. по адресу www.eucast.org

Распространенность резистентности отдельных видов характеризуется географической и временной зависимостью, в связи с чем до начала терапии желательно получить местную информацию по антибиотикорезистентности, особенно в случае тяжелых инфекций. Если местные показатели антибиотикорезистентности ставят под сомнение эффективность препарата как минимум при некоторых типах инфекций, следует обратиться за помощью к соответствующим специалистам-экспертам.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные)^£, Коагулазо-негативные стафилококки (метициллин-чувствительные)^£, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae¹, Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки, группа Streptococcus viridians.

Грамотрицательные аэробы: Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae², Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida.

Анаэробы: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Виды с возможным развитием приобретенной резистентности

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium§

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Виды с естественной резистентностью

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganela morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumonia.

§Естественная промежуточная чувствительность в отсутствие приобретенного механизма резистентности.

^£Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к амоксициллину/клавулановой кислоте.

¹ Инфекции, вызванные микроорганизмами, обладающими резистентностью любой степени к пенициллину, не следует лечить препаратом с данным составом.

² В некоторых странах ЕС выявлены штаммы со сниженной чувствительностью, встречающиеся с частотой выше 10%.

Амоксициллин и клавулановая кислота полностью растворяются в воде при физиологическом уровне рН. Оба компонента быстро и хорошо всасываются после приема внутрь. Их всасывание улучшается, если принимать препарат непосредственно в начале приема пищи. При приеме внутрь биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты достигает приблизительно 70%. Профили концентраций обоих компонентов в плазме аналогичны, и время достижения пиковой концентрации (Тmax) для каждого вещества составляет примерно один час.

Ниже приведены результаты фармакокинетического исследования, в котором таблетки амоксициллин/клавулановая кислота в дозировке 500 мг/125 мг принимались здоровыми добровольц и 3 раза в сутки натощак.

Концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке, достигаемые при приеме внутрь комбинированного препарата, аналогичны концентрациям, получаемым в результате приема внутрь эквивалентных доз амоксициллина или клавулановой кислоты по отдельности.

Примерно 25% от общего содержания клавулановой кислоты и 18% от общего содержания амоксициллина в плазме находится в связанном с белками состоянии. Кажущийся объем распределения составляет около 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и около 0,2 л/кг для клавулановой кислоты.

После внутривенного введения амоксициллин и клавулановая кислота обнаруживаются в желчном пузыре, тканях брюшной стенки, коже, жировой ткани, мышечной ткани, синовиальных и перитонеальных жидкостях, желчи и гное. Амоксициллин плохо (не в достаточной степени) проникает в спинномозговую жидкость.

Амоксициллин, подобно большинству пенициллинов, попадает в грудное молоко. Следовые количества клавулановой кислоты также определяются в грудном молоке.

Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер.

Амоксициллин частично выводится с мочой в форме неактивной пеницилловой кислоты в количествах, эквивалентных не более 10-25% от исходной дозы. Клавулановая кислота интенсивно метаболизируется, выводится с мочой и калом, а также в форме углекислого газа с выдыхаемым воздухом.

Амоксициллин выводится главным образом почками, в то время как клавулановая кислота выводится из организма с помощью как почечных, так и внепочечных механизмов.

Комбинация амоксициллин/клавулановая кислота характеризуется средним периодом полувыведения около одного часа и средним общим клиренсом около 25 л/ч у здоровых лиц. Примерно 60-70% амоксициллина и примерно 40-65% клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде с мочой в первые 6 ч после однократного приема таблеток 500 мг/125 мг. Уровень выведения с мочой в рамках 24-часового периода составляет 50-85% для амоксициллина и 27-60% для клавулановой кислоты. Максимальное количество клавулановой кислоты выводится в первые два часа после приема препарата.

Возраст

Период полувыведения амоксициллина у детей в возрасте от трех месяцев до двух лет, детей более старшего возраста и взрослых лиц аналогичен. Пожилым лицам дозу подбирают с осторожностью ввиду возможного снижения функции почек и при необходимости регулярно проверяют работу почек.

Пол

Фармакокинетика амоксициллина или клавулановой кислоты не зависит от пола пациента.

Нарушение функции почек

Общий плазменный клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты снижается пропорционально снижению функции почек. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина, чем для клавулановой кислоты, так как доля амоксициллина, выводимая почками, выше. При почечной недостаточности дозы подбирают таким образом, чтобы избежать чрезмерного накопления амоксициллина при поддержании адекватных уровней клавулановой кислоты.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью препарат назначают с осторожностью и регулярно контролируют функцию печени.

Доклинические данные не выявили опасности для человека на основе фармакологических исследований безопасности, исследований генотоксичности и репродуктивной токсичности. В исследовании токсичности повторных доз комбинации амоксициллин/клавулановая кислота на собаках наблюдали раздражение желудка, рвоту и изменение цвета языка. Исследования канцерогенности комбинации амоксициллин/клавулановая кислота или компонентов по отдельности не проводились.

Ядро таблетки:

• кремния диоксид коллоидный безводный;
• магния стеарат;
• натрия крахмалгликолят (Тип А);
• микрокристаллическая целлюлоза.

Пленочная оболочка таблетки:

• триэтилцитрат;
• гипромеллоза 2910;
• тальк;
• диоксид титана;
• этилцеллюлоза;
• натрия лаурилсульфат;
• цетиловый спирт.

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в оригинальной упаковке (блистере) с целью защиты от света и влаги.

По 5 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистерах из алюминиевой фольги, по 3 блистера вместе листком-вкладышем в картонной пачке.

Оставшийся неиспользованным лекарственный препарат и отходы упаковки следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Без рецепта.

Словения,

Сандоз Фармасьютикалз д.д., Веровшкова 57, Любляна.

Sandoz

Амоксиклав®, (125 мг + 31,25 мг)/5 мл, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.

Амоксиклав®, (250 мг + 62,5 мг)/5 мл, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.

Амоксиклав (125 мг + 31.25 мг)/5 мл

5 мл суспензии для приема внутрь содержат 125 мг амоксициллина в виде амоксициллина тригидрата и 31,25 мг клавулановой кислоты в виде калия клавуланата.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:

1 мл готовой суспензии содержит 1,7 мг аспартама, 1,35 мг калия, а также следовые количества натрия, бензилового спирта и этанола (содержатся в клубничном ароматизаторе).

Амоксиклав (250 мг + 62.5 мг)/5 мл

5 мл суспензии для приема внутрь содержат 250 мг амоксициллина в виде амоксициллина тригидрата и 62,5 мг клавулановой кислоты в виде калия клавуланата.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:

1 мл готовой суспензии содержит 3,3 мг аспартама, 2,7 мг калия, а также следовые количества натрия, бензилового спирта и этанола (содержатся в клубничном ароматизаторе).

Узнать больше о действующем веществе

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.

Описание:

Порошок от белого до почти белого цвета.

После приготовления готовая суспензия имеет цвет от белого до почти белого.

Амоксиклав показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей:

• острый бактериальный синусит (адекватно диагностированный);
• острый средний отит;
• острый бронхит, обострение хронического бронхита (адекватно диагностированные);
• внебольничная пневмония;
• цистит;
• пиелонефрит;
• инфекции кожи и мягких тканей, в частности воспаление подкожной клетчатки, раны от укусов животных, тяжелый абсцесс зуба с распространенной флегмоной;
• инфекции костей и суставов, в частности остеомиелит.

Следует учитывать официальные руководства по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

Режим дозирования

Дозы отражают содержание амоксициллина/клавулановой кислоты, если не указано, что доза соответствует содержанию отдельного компонента.

При выборе дозы для лечения конкретных инфекций необходимо учитывать следующие факторы:

• предполагаемые возбудители и их возможная восприимчивость к антибактериальным препаратам;
• тяжесть и локализация инфекции;
• возраст, масса тела и функция почек, как указано далее.

Применение других лекарственных форм препарата Амоксиклав (например, с более высокими дозами амоксициллина и/или с другим соотношением доз амоксициллина/клавулановой кислоты) может быть рассмотрено при необходимости.

При приеме препарата Амоксиклав в соответствии с нижеприведенными рекомендациями общая суточная доза для взрослых и детей с массой тела >40 кг составит 1500 мг амоксициллина/375 мг клавулановой кислоты;

Дети с массой тела <40 кг будут получать дозу от 20 мг/5 мг/кг/сутки до 60 мг/15 мг/кг/сутки, при этом максимальная суточная доза составит 2400 мг амоксициллина/600 мг клавулановой кислоты.

При необходимости применения более высокой суточной дозы амоксициллина рекомендовано использовать другую форму препарата во избежание приема чрезмерно высокой суточной дозы клавулановой кислоты. Длительность терапии определяется эффективностью лечения. Некоторые инфекции (например, остеомиелит) требуют более длительной терапии. Продолжительность лечения не должна составлять более 14 дней без пересмотра.

Взрослые и дети с массой тела >40 кг

По 500 мг/125 мг три раза в день.

Дети с массой тела <40 кг

Дети могут принимать препарат в виде суспензии или таблеток.

Доза от 20 мг/5 мг/кг/день до 60 мг/15 мг/кг/день, разделенная на три приема.

Для лечения детей можно использовать препарат в виде суспензии или таблеток. Для лечения детей в возрасте 6 лет и младше предпочтительно использовать суспензию.

Клинические данные о применении лекарственных форм препарата с соотношением активных компонентов 4:1 в дозах свыше 40 мг/10 мг/кг/день для лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствуют.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Дозу следует корректировать, исходя из максимальной рекомендуемой дозы амоксициллина. Пациентам с клиренсом креатинина (КК) выше 30 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Взрослые и дети с массой тела > 40 кг

Дети с массой тела <40 кг

Пациенты с нарушением функции печени

Применять с осторожностью. Необходимо регулярно контролировать функцию печени.

Способ применения

Для приема внутрь. Принимать непосредственно перед едой, чтобы свести к минимуму возможные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение можно начинать с парентеральных форм препарата, следуя указаниям прилагаемых к ним инструкций, и продолжить лекарственной формой для приема внутрь.

Встряхните флакон, чтобы порошок разрыхлился, добавьте воды, как указано, переверните и встряхните. Перед каждым приемом встряхивайте флакон.

Инструкции по восстановлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата».

• Гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам препарата, а также к любым пенициллинам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (напр., анафилаксия) на другие бета-лактамные препараты (напр., цефалоспорины, карбапенемы или монобактамы) в анамнезе.
• Желтуха или другое поражение печени на фоне применения амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе

Перед назначением препарата следует собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие β-лактамные антибиотики.

Сообщалось о серьезных и иногда смертельных реакциях гиперчувствительности (включая анафилактоидные и тяжелые кожные реакции) у пациентов, получавших пенициллины. Реакции гиперчувствительности также могут прогрессировать до синдрома Коуниса (аллергического острого коронарного синдрома), серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом Амоксиклав и начать альтернативную терапию.

О синдроме лекарственного энтероколита сообщалось главным образом у детей, получавших амоксициллин/клавуланат. Это аллергическая реакция с ведущим симптомом повторяющейся рвоты, возникающей через 1-4 часа после приема препарата, при отсутствии кожных аллергических реакций или респираторных симптомов. Дополнительные симптомы могут включать боль в животе, диарею, гипотензию или лейкоцитоз с нейтрофилией. Были тяжелые случаи, включая прогрессирование до шока.

В случаях доказанной восприимчивости возбудителей инфекции к амоксициллину рассматривают переход с препарата Амоксиклав на амоксициллин в соответствии с официальными руководствами.

Данная лекарственная форма препарата непригодна для применения, если существует высокий риск того, что предполагаемые возбудители обладают резистентностью, обусловленной не продукцией бета-лактамаз, чувствительных к ингибированию клавулановой кислоты, а изменением пенициллинсвязывающих белков (в том числе резистентный S. pneumoniae).

У пациентов с нарушенной почечной функцией или получающих высокодозную терапию возможно развитие судорог.

Терапии препаратом Амоксиклав следует избегать при подозрении на инфекционный мононуклеоз, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Одновременное применение аллопуринола во время лечения амоксициллином может увеличить вероятность аллергических реакций кожи.

Длительное лечение препаратом Амоксиклав иногда приводит к чрезмерному росту нечувствительной микрофлоры.

Появление в начале лечения лихорадочной генерализованной эритемы с лихорадкой и образованием пустул в начале терапии является потенциальным симптомом острого генерализованного экзантемного пустулеза (ОГЭП). Эта реакция требует прекращения лечения препаратом Амоксиклав и является противопоказанием для любых последующих назначений амоксициллина.

С осторожностью назначают Амоксиклав пациентам с нарушениями функции печени.

Печеночная недостаточность, вызванная применением препарата, была отмечена преимущественно у мужчин и пожилых пациентов и может быть связана с длительной терапией. Данные явления очень редко отмечались у детей. У всех групп населения, признаки и симптомы обычно возникают во время или вскоре после лечения, но в некоторых случаях становятся очевидными только через несколько недель после прекращения лечения. Обычно они носят обратимый характер. Печеночная недостаточность может быть тяжелой и, в крайне редких случаях, заканчиваться летальным исходом. Она почти всегда наблюдается у больных с серьезным основным заболеванием или одновременно принимающих препараты с заранее известным потенциалом воздействия на печень.

Колиты, вызванные приемом антибиотиков, проявляются при употреблении практически всех антибактериальных препаратов и могут отличаться по серьезности от умеренных до угрожающих жизни. В связи с этим, важно распознать этот диагноз у пациентов с диареей, во время или после приема какого-либо антибиотика. При колите, вызванном антибиотиком, прием препарата Амоксиклав должен быть немедленно прекращен, должна быть проведена консультация врача и начата соответствующая терапия. В данной ситуации противопоказан прием средств, угнетающих перистальтику.

Во время длительной терапии рекомендована периодическая оценка функций различных систем органов, включая почки, печень и органы кроветворения.

В редких случаях на фоне приема препарата отмечалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении препарата Амоксиклав и антикоагулянтов необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов для достижения желаемого уровня антикоагуляции.

У пациентов с почечной недостаточностью доза должна быть скорректирована в соответствии со степенью тяжести недостаточности.

У пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия (включая острое повреждение почек), преимущественно при парентеральной терапии. Во время введения высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для снижения вероятности амоксициллин-ассоциированной кристаллурии. У пациентов с установленным в мочевом пузыре катетером обязательно регулярно контролировать его проходимость.

При необходимости оценки уровня глюкозы в моче во время лечения амоксициллином следует пользоваться ферментативными методами с глюкозооксидазой, так как неферментативные методы иногда дают ложноположительные результаты.

Наличие клавулановой кислоты в препарате Амоксиклав может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина мембран эритроцитов, что может привести к ложным положительным результатам пробы Кумбса.

Наблюдались случаи положительных результатов иммуноферментного анализа (ИФА) на Aspergillus у пациентов, получавших препарат, у которых в последующем определено отсутствие вызванных Aspergillus инфекций. Отмечались перекрестные реакции с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами в рамках теста ИФА на Aspergillus. Положительные результаты анализов у пациентов, принимающих Амоксиклав, должны интерпретироваться с осторожностью и подтверждаться другими диагностическими методами.

Вспомогательные вещества

Препарат Амоксиклав (125 мг + 31,25) мг/5 мл и (250 мг + 62,5 мг)/5 мл содержит аспартам, калий, натрий, бензиловый спирт и этанол.

Амоксиклав (125 мг + 31.25) мг/5 мл

Препарат содержит 1,7 мг аспартама в 1 мл приготовленной суспензии. Аспартам является источником фенилаланина. Препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с фенилкетонурией. Для оценки использования аспартама у младенцев в возрасте до 12 недель нет ни доклинических, ни клинических данных.

Препарат содержит 6,6 мг калия в 5 мл приготовленной суспензии. Это следует учитывать, если у пациента нарушена функция почек или если ему необходимо соблюдать диету с контролем поступления калия (диету с низким содержанием калия).

Препарат содержит менее 1 ммоль (1,9 мг) натрия в 5 мл приготовленной суспензии, то есть, по сути, не содержит натрия.

Препарат содержит следовые количества бензилового спирта (содержится в клубничном ароматизаторе). Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции. Бензиловый спирт был связан с риском серьезных нежелательных реакций, включая -проблемы с дыханием (так называемый гаспинг-синдром), у маленьких детей. Применение данного препарата у новорожденного ребенка (младше 4 недель) может проводиться только по назначению врача. Минимальное количество бензилового спирта, при котором возникает токсичность, неизвестно.

Дети младшего возраста подвергаются повышенному риску из-за накопления бензилового спирта. Большие количества препарата следует использовать с осторожностью и при крайней необходимости из-за риска накопления и токсичности («метаболический ацидоз»), особенно у людей с нарушенной функцией печени или почек.

Препарат содержит 0,00065 мг спирта (этанола) в 5 мл приготовленной суспензии. Содержание этанола в 5 мл приготовленной суспензии менее, чем в 1 мл пива или 1 мл вина. Незначительное количество спирта в данном препарате не оказывает значимого влияния.

Амоксиклав (250 мг + 62,5 мг)/5 мл

Препарат содержит 3,3 мг аспартама в 1 мл приготовленной суспензии. Аспартам является источником фенилаланина. Препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с фенилкетонурией. Для оценки использования аспартама у младенцев в возрасте до 12 недель нет ни доклинических, ни клинических данных.

Препарат содержит 13,1 мг калия в 5 мл приготовленной суспензии. Это следует учитывать, если у пациента нарушена функция почек или если ему необходимо соблюдать диету с контролем поступления калия (диету с низким содержанием калия).

Препарат содержит менее 1 ммоль (3,8 мг) натрия в 5 мл приготовленной суспензии, то есть, по сути, не содержит натрия.

Препарат содержит следовые количества бензилового спирта (содержится в клубничном ароматизаторе). Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции. Бензиловый спирт был связан с риском серьезных нежелательных реакций, включая -проблемы с дыханием (так называемый гаспинг-синдром), у маленьких детей. Применение данного препарата у новорожденного ребенка (младше 4 недель) может проводиться только по назначению врача. Минимальное количество бензилового спирта, при котором возникает токсичность, неизвестно.

Дети младшего возраста подвергаются повышенному риску из-за накопления бензилового спирта. Большие количества препарата следует использовать с осторожностью и при крайней необходимости из-за риска накопления и токсичности («метаболический ацидоз»), особенно у людей с нарушенной функцией печени или почек.

Препарат содержит 0,0013 мг спирта (этанола) в 5 мл приготовленной суспензии. Содержание этанола в 5 мл приготовленной суспензии менее, чем в 1 мл пива или 1 мл вина. Незначительное количество спирта в данном препарате не оказывает значимого влияния.

Пероральные антикоагулянты

Описаны случаи повышения международного нормализованного отношения (MHO) у пациентов, получавших поддерживающую терапию аценокумаролом или варфарином на фоне назначенного курса амоксициллина. При необходимости одновременного назначения препаратов тщательно контролируют протромбиновое время или MHO в начале и после прекращения лечения амоксициллином. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Метотрексат

Пенициллины могут снижать экскрецию метотрексата, что может привести к повышению токсичности.

Пробенецид

Не рекомендуется применять одновременно пробенецид, который снижает секрецию амоксициллина почечными канальцами. Одновременное применение пробенецида с препаратом Амоксиклав может привести к повышению и к более длительному поддержанию уровня амоксициллина в крови.

Микофенолата мофетил

У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения перорального препарата амоксициллина и клавулановой кислоты наблюдалось примерно 50% снижение концентрации активного метаболита — микофеноловой кислоты (МФК) — перед приемом следующей дозы микофенолата мофетила. Такое изменение концентрации МФК перед приемом очередной дозы может не свидетельствовать об изменении общей экспозиции МФК. В связи с этим при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата обычно нет необходимости в изменении дозы микофенолата мофетила. Тем не менее, во время такой комбинированной терапии и некоторое время после окончания антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Беременность

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие.

Ограниченные данные по применению препарата в период беременности не указывают на повышенный риск врожденных аномалий. У женщин с досрочным преждевременным разрывом плодных оболочек выявлена потенциальная связь профилактического лечения амоксициллином/клавулановой кислотой с повышенным риском некротического энтероколита у новорожденных. Следует избегать применения препарата в период беременности, если врач не считает лечение необходимым.

Кормление грудью

Оба действующих вещества выделяются в грудное молоко (данные по влиянию клавулановой кислоты на детей, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют).

У детей на грудном вскармливании возможно развитие диареи и грибковых инфекций слизистых оболочек, что может потребовать прекращения грудного вскармливания. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Терапия препаратом в период грудного вскармливания возможна лишь после оценки соотношения пользы и риска лечащим врачом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не исследовалось. Однако возможно развитие нежелательных реакций (например, аллергических реакций, головокружения, судорог), потенциально влияющих на выполнение данных функций.

Резюме профиля безопасности

Самыми частыми нежелательными реакциями являются диарея, тошнота и рвота.

Перечень нежелательных реакций

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Для указания частоты развития нежелательных реакций использовались следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

• Часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек.
• Частота неизвестна: чрезмерное размножение невосприимчивых микроорганизмов.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

• Редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения.
• Частота неизвестна: обратимый агранулоцитоз, гемолитическая анемия, удлинение времени кровотечения и протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы

• Частота неизвестна: ангионевротический отек, анафилаксия, сывороточноподобный синдром, аллергический васкулит.

Нарушения со стороны нервной системы

• Нечасто: головокружение, головная боль.
• Частота неизвестна: обратимая гиперактивность, судороги, асептический менингит.

Нарушения со стороны сердца

• Частота неизвестна: синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром).

Желудочно-кишечные нарушения

• Очень частые: диарея.
• Часто: тошнота (чаще в связи с применением высоких доз препарата внутрь; желудочно-кишечные реакции можно свести к минимуму, если принимать препарат в начале приема пищи), рвота.
• Нечасто: диспепсия.
• Частота неизвестна: антибиотико-ассоциированный колит (включая псевдомембранозный и геморрагический колит), «черный» язык, синдром энтероколита, индуцированного лекарственным препаратом, острый панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

• Нечасто: повышение активности ACT и/или АЛТ (умеренное повышение отмечено у пациентов, получавших лечение антибиотиками класса бета-лактамов, однако значимость этих наблюдений неизвестна).
• Частота неизвестна: гепатит, холестатическая желтуха (эти нежелательные явления наблюдались на фоне применения других пенициллинов и цефалоспоринов).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В случае развития любой кожной аллергической реакции лечение прекращают.

• Нечасто: кожная сыпь, зуд, крапивница.
• Редко: многоформная эритема.
• Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), IgA зависимый линейный дерматоз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

• Частота неизвестна: интерстициальный нефрит, кристаллурия (включая острое повреждение почек).

Симптомы и признаки передозировки

Возможно развитие желудочно-кишечных симптомов и нарушение водно-электролитного баланса. Наблюдались случаи амоксициллин-ассоциированной кристаллурии, иногда приводящей к почечной недостаточности.

У пациентов с нарушенной функцией почек или у получающих высокодозную терапию могут наблюдаться судороги.

Амоксициллин осаждается в мочевых катетерах, преимущественно после внутривенного введения больших доз. Необходимо регулярно контролировать проходимость катетеров.

Лечение

По поводу желудочно-кишечных симптомов может проводиться симптоматическое лечение наряду с восстановлением водно-электролитного баланса.

Амоксициллин и клавулановая кислота могут выводиться из организма путем гемодиализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные препараты системного действия. Бета-лактамные антибактериальные препараты,  пенициллины.  Комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

Механизм действия

Амоксициллин является полусинтетическим пенициллином, бета-лактамным антибиотиком, который ингибирует один или более фермент (часто называемый пенициллин-связывающим белком) в процессе биосинтеза пептидогликана — интегрального компонента клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к потере прочности клеточной стенки, что обычно обуславливает лизис и гибель клеток.

Амоксициллин разрушается под действием бета-лактамаз, производимых резистентными бактериями, поэтому он неактивен в отношении микроорганизмов, вырабатывающих данные ферменты.

Клавулановая кислота является бета-лактамом, структурно схожим с пенициллинами. Она подавляет некоторые бета-лактамазы и, тем самым, предотвращает инактивацию амоксициллина. Сама по себе клавулановая кислота не оказывает клинически полезного антибактериального эффекта.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Время поддержания концентрации выше минимальной подавляющей (Т > МПК) признано основной детерминантой эффективности амоксициллина.

Механизмы резистентности

Существуют два основных механизма резистентности бактерий к амоксициллину/клавулановой кислоте:

• инактивация бактериальными бета-лактамазами, нечувствительными к ингибирующему действию клавулановой кислоты, включая бета-лактамазы классов В, C и D;
• изменение пенициллинсвязывающих белков, в результате которого снижается сродство антибактериальных препаратов к целевым структурам.

Непроницаемость бактерий или механизмы активного транспорта препарата из клетки бактерии могут стать непосредственной причиной резистентности или способствовать ее возникновению, особенно у грамотрицательных бактерий.

Пределы чувствительности

Контрольные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для амоксициллина/клавулановой кислоты, установленные Европейским комитетом по тестированию  антимикробной чувствительности  (EUCAST)  представлены в таблице.

¹Для определения чувствительности используется фиксированная концентрация клавулановой кислоты — 2 мг/л.

²Полученные значения соответствуют концентрациям оксациллина. Большинство стафилококков продуцируют пенициллиназу, а некоторые являются метициллинорезистентными. Оба механизма обеспечивают резистентность к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, оцениваются как чувствительные ко всем пенициллинам. Изоляты, резистентные к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, являются чувствительными к ингибиторозащищенным бета-лактамам. Для препаратов, назначаемых перорально, следует учитывать возможность достижения необходимой экспозиции в очаге инфекции. Изоляты, резистентные к цефокситину, являются резистентными ко всем пенициллинам. Чувствительные к ампициллину S. saprophytics являются mecA-отрицательными и чувствительны к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (без или с ингибитором бета-лактамазы).

³Предельные значения в таблице основаны на пределах чувствительности к ампициллину.

⁴Пограничные значения аминопенициллинов для Enterobacterales установлены для внутривенного применения. Пограничные значения для оценки эффективности пероральной терапии действительны только при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей. Пограничные значения для других типов инфекций находятся в процессе пересмотра.

⁵Предельные значения в таблице основаны на пределах чувствительности к бензилпенициллину. Стрептококки групп А, В, С и G не продуцируют бета-лактамазы. Назначение ингибиторо-защищенных бета-лактамов не имеет клинических преимуществ.

⁶Для исключения механизмов резистентности к β-лактамам следует использовать скрининг с диском с бензилпенициллином 1ЕД. При отрицательном результате скрининга (зона подавления роста >12 мм) изоляты оцениваются как чувствительные. При положительном результате скрининга (зона подавления роста <12 мм) — провести определение продукции бета-лактамаз. β-лактамаз отрицательный оценить в соответствии с пограничными значениями исследуемого препарата. β-лактамаз положительный — как резистентный.

⁷Пограничные значения аминопенициллинов для энтерококков установлены для внутривенного применения. Пероральная терапия имеет значение только при неосложненных инфекциях мочевых путей. Резистентность к ампициллину у Е. faecalis встречается редко (необходимо подтверждение МПК), но часто встречается у Е. faecium.

⁸Для исключения механизмов резистентности к бета-лактамам следует использовать скрининг с диском с оксациллином 1 мкг или определение МПК бензилпенициллина. При отрицательном результате скрининга (зона подавления роста >20 мм или МПК бензилпенициллина <0,06 мг/л) изоляты оцениваются как чувствительные без дальнейшего тестирования. При положительном результате скрининга (зона подавления роста <20 мм или МПК бензилпенициллина >0,06 мг/л), если диаметр зоны >8 мм, микроорганизм считается чувствительным. Если диаметр зоны <8 мм, чувствительность к амоксициллину для перорального назначения (в комбинации с ингибиторами и без) оценить в соответствии с рекомендованными пограничными значениями. Пограничные значения применимы для изолятов, выделенных при всех типах инфекций, кроме менингита. Streptococcus pneumoniae не продуцирует бета-лактамазы. Добавление ингибиторов бета-лактамаз не обеспечивает клинического преимущества.

* Обновленные данные EUCAST см. по адресу www.eucast.org

Распространенность резистентности отдельных видов характеризуется географической и временной зависимостью, в связи с чем до начала терапии желательно получить местную информацию по антибиотикорезистентности, особенно в случае тяжелых инфекций. Если местные показатели антибиотикорезистентности ставят под сомнение эффективность препарата как минимум при некоторых типах инфекций, следует обратиться за помощью к соответствующим специалистам-экспертам.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные)^£, Коагулазо-негативные стафилококки (метициллин-чувствительные)^£, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae¹, Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки, группа Streptococcus viridians.

Грамотрицательные аэробы: Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae², Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida.

Анаэробы: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Виды с возможным развитием приобретенной резистентности

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium§

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Виды с естественной резистентностью

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganela morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumonia.

§Естественная промежуточная чувствительность в отсутствие приобретенного механизма резистентности.

^£Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к амоксициллину/клавулановой кислоте.

¹ Инфекции, вызванные микроорганизмами, обладающими резистентностью любой степени к пенициллину, не следует лечить препаратом с данным составом.

² В некоторых странах ЕС выявлены штаммы со сниженной чувствительностью, встречающиеся с частотой выше 10%.

Амоксициллин и клавулановая кислота полностью растворяются в воде при физиологическом уровне рН. Оба компонента быстро и хорошо всасываются после приема внутрь. Их всасывание улучшается, если принимать препарат непосредственно в начале приема пищи. При приеме внутрь биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты достигает приблизительно 70%. Профили концентраций обоих компонентов в плазме аналогичны, и время достижения пиковой концентрации (Тmax) для каждого вещества составляет примерно один час.

Концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке, достигаемые при приеме внутрь комбинированного препарата, аналогичны концентрациям, получаемым в результате приема внутрь эквивалентных доз амоксициллина или клавулановой кислоты по отдельности.

Примерно 25% от общего содержания клавулановой кислоты и 18% от общего содержания амоксициллина в плазме находится в связанном с белками состоянии. Кажущийся объем распределения составляет около 0,3 — 0,4 л/кг для амоксициллина и около 0,2 л/кг для клавулановой кислоты.

После внутривенного введения амоксициллин и клавулановая кислота обнаруживаются в желчном пузыре, тканях брюшной стенки, коже, жировой ткани, мышечной ткани, синовиальных и перитонеальных жидкостях, желчи и гное. Амоксициллин плохо (не в достаточной степени) проникает в спинномозговую жидкость.

Амоксициллин, подобно большинству пенициллинов, попадает в грудное молоко. Следовые количества клавулановой кислоты также определяются в грудном молоке.

Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер.

Амоксициллин частично выводится с мочой в форме неактивной пеницилловой кислоты в количествах, эквивалентных не более 10-25% от исходной дозы. Клавулановая кислота интенсивно метаболизируется, выводится с мочой и калом, а также в форме углекислого газа с выдыхаемым воздухом.

Амоксициллин выводится главным образом почками, в то время как клавулановая кислота выводится из организма с помощью как почечных, так и внепочечных механизмов.

Комбинация амоксициллин/клавулановая кислота характеризуется средним периодом полувыведения около одного часа и средним общим клиренсом около 25 л/ч у здоровых лиц. Примерно 60-70% амоксициллина и примерно 40-65% клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде с мочой в первые 6 ч после однократного приема таблеток 500 мг/125 мг. Уровень выведения с мочой в рамках 24-часового периода составляет 50-85% для амоксициллина и 27-60% для клавулановой кислоты. Максимальное количество клавулановой кислоты выводится в первые два часа после приема препарата.

Возраст

Период полувыведения амоксициллина у детей в возрасте от трех месяцев до двух лет, детей более старшего возраста и взрослых лиц аналогичен. Пожилым лицам дозу подбирают с осторожностью ввиду возможного снижения функции почек и при необходимости регулярно проверяют работу почек.

Пол

Фармакокинетика амоксициллина или клавулановой кислоты не зависит от пола пациента.

Нарушение функции почек

Общий плазменный клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты снижается пропорционально снижению функции почек. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина, чем для клавулановой кислоты, так как доля амоксициллина, выводимая почками, выше. При почечной недостаточности дозы подбирают таким образом, чтобы избежать чрезмерного накопления амоксициллина при поддержании адекватных уровней клавулановой кислоты.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью препарат назначают с осторожностью и регулярно контролируют функцию печени.

Доклинические данные не выявили опасности для человека на основе фармакологических исследований безопасности, исследований генотоксичности и репродуктивной токсичности. В исследовании токсичности повторных доз комбинации амоксициллин/клавулановая кислота на собаках наблюдали раздражение желудка, рвоту и изменение цвета языка. Исследования канцерогенности комбинации амоксициллин/клавулановая кислота или компонентов по отдельности не проводились.

• кремния диоксид коллоидный безводный,
• ксантановая камедь,
• ароматизатор клубничный*,
• кросповидон, аспартам,
• кармеллоза натрия,
• кремния диоксид (безводный).

* Состав клубничного ароматизатора: кукурузный мальтодекстрин, триэтилцитрат, ароматизирующие вещества, пропиленгликоль, ароматическая композиция.

Не применимо

3 года.

Хранить при температуре ниже 30°С.

Готовую суспензию хранить при температуре 2 — 8 °С не более 7 дней.

Флакон из темного стекла с герметизирующей прокладкой, с навинчивающейся крышкой из полиэтилена/полипропилена с контролем первого вскрытия.

1 флакон в комплекте с дозирующим шприцом объемом 5 мл (с градуировкой 0,1 мл) из полиэтилена/полипропилена с адаптером из полиэтилена и листком-вкладышем в картонной пачке.

Приготовление суспензии

После открытия навинчивающейся крышки проверяют целостность герметизирующей прокладки и ее контакт с горлышком флакона.

Встряхивают флакон, чтобы разрыхлить порошок. Препарат нельзя использовать, если перед приготовлением суспензии во флаконе видны комочки порошка.

Добавляют во флакон воду:

• 98 мл — для препарата Амоксиклав (125 мг + 31,25 мг)/5 мл,
• 94 мл — для препарата Амоксиклав (250 мг + 62,5 мг)/5 мл.

После добавления воды флакон закрывают, переворачивают и хорошо встряхивают.

Альтернативный способ: добавляют во флакон воду таким образом, чтобы ее уровень был немного ниже отметки, указанной на этикетке флакона, флакон закрывают, переворачивают и хорошо встряхивают. Затем доливают воду до этой отметки, флакон закрывают, переворачивают и еще раз хорошо встряхивают.

Перед каждым применением суспензию взбалтывают!

Оставшийся неиспользованным лекарственный препарат и отходы упаковки следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Без рецепта

Slovenia,

Sandoz Pharmaceuticals d.d., Verovskova 57, Ljubljana

Sandoz

Амоксиклав®, (125 мг + 31,25 мг)/5 мл, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.

Амоксиклав®, (250 мг + 62,5 мг)/5 мл, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.

Амоксиклав (125 мг + 31.25 мг)/5 мл

5 мл суспензии для приема внутрь содержат 125 мг амоксициллина в виде амоксициллина тригидрата и 31,25 мг клавулановой кислоты в виде калия клавуланата.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:

1 мл готовой суспензии содержит 1,7 мг аспартама, 1,35 мг калия, а также следовые количества натрия, бензилового спирта и этанола (содержатся в клубничном ароматизаторе).

Амоксиклав (250 мг + 62.5 мг)/5 мл

5 мл суспензии для приема внутрь содержат 250 мг амоксициллина в виде амоксициллина тригидрата и 62,5 мг клавулановой кислоты в виде калия клавуланата.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:

1 мл готовой суспензии содержит 3,3 мг аспартама, 2,7 мг калия, а также следовые количества натрия, бензилового спирта и этанола (содержатся в клубничном ароматизаторе).

Узнать больше о действующем веществе

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.

Описание:

Порошок от белого до почти белого цвета.

После приготовления готовая суспензия имеет цвет от белого до почти белого.

Амоксиклав показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей:

• острый бактериальный синусит (адекватно диагностированный);
• острый средний отит;
• острый бронхит, обострение хронического бронхита (адекватно диагностированные);
• внебольничная пневмония;
• цистит;
• пиелонефрит;
• инфекции кожи и мягких тканей, в частности воспаление подкожной клетчатки, раны от укусов животных, тяжелый абсцесс зуба с распространенной флегмоной;
• инфекции костей и суставов, в частности остеомиелит.

Следует учитывать официальные руководства по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

Режим дозирования

Дозы отражают содержание амоксициллина/клавулановой кислоты, если не указано, что доза соответствует содержанию отдельного компонента.

При выборе дозы для лечения конкретных инфекций необходимо учитывать следующие факторы:

• предполагаемые возбудители и их возможная восприимчивость к антибактериальным препаратам;
• тяжесть и локализация инфекции;
• возраст, масса тела и функция почек, как указано далее.

Применение других лекарственных форм препарата Амоксиклав (например, с более высокими дозами амоксициллина и/или с другим соотношением доз амоксициллина/клавулановой кислоты) может быть рассмотрено при необходимости.

При приеме препарата Амоксиклав в соответствии с нижеприведенными рекомендациями общая суточная доза для взрослых и детей с массой тела >40 кг составит 1500 мг амоксициллина/375 мг клавулановой кислоты;

Дети с массой тела <40 кг будут получать дозу от 20 мг/5 мг/кг/сутки до 60 мг/15 мг/кг/сутки, при этом максимальная суточная доза составит 2400 мг амоксициллина/600 мг клавулановой кислоты.

При необходимости применения более высокой суточной дозы амоксициллина рекомендовано использовать другую форму препарата во избежание приема чрезмерно высокой суточной дозы клавулановой кислоты. Длительность терапии определяется эффективностью лечения. Некоторые инфекции (например, остеомиелит) требуют более длительной терапии. Продолжительность лечения не должна составлять более 14 дней без пересмотра.

Взрослые и дети с массой тела >40 кг

По 500 мг/125 мг три раза в день.

Дети с массой тела <40 кг

Дети могут принимать препарат в виде суспензии или таблеток.

Доза от 20 мг/5 мг/кг/день до 60 мг/15 мг/кг/день, разделенная на три приема.

Для лечения детей можно использовать препарат в виде суспензии или таблеток. Для лечения детей в возрасте 6 лет и младше предпочтительно использовать суспензию.

Клинические данные о применении лекарственных форм препарата с соотношением активных компонентов 4:1 в дозах свыше 40 мг/10 мг/кг/день для лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствуют.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Дозу следует корректировать, исходя из максимальной рекомендуемой дозы амоксициллина. Пациентам с клиренсом креатинина (КК) выше 30 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Взрослые и дети с массой тела > 40 кг

Дети с массой тела <40 кг

Пациенты с нарушением функции печени

Применять с осторожностью. Необходимо регулярно контролировать функцию печени.

Способ применения

Для приема внутрь. Принимать непосредственно перед едой, чтобы свести к минимуму возможные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение можно начинать с парентеральных форм препарата, следуя указаниям прилагаемых к ним инструкций, и продолжить лекарственной формой для приема внутрь.

Встряхните флакон, чтобы порошок разрыхлился, добавьте воды, как указано, переверните и встряхните. Перед каждым приемом встряхивайте флакон.

Инструкции по восстановлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата».

• Гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам препарата, а также к любым пенициллинам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (напр., анафилаксия) на другие бета-лактамные препараты (напр., цефалоспорины, карбапенемы или монобактамы) в анамнезе.
• Желтуха или другое поражение печени на фоне применения амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе

Перед назначением препарата следует собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие β-лактамные антибиотики.

Сообщалось о серьезных и иногда смертельных реакциях гиперчувствительности (включая анафилактоидные и тяжелые кожные реакции) у пациентов, получавших пенициллины. Реакции гиперчувствительности также могут прогрессировать до синдрома Коуниса (аллергического острого коронарного синдрома), серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом Амоксиклав и начать альтернативную терапию.

О синдроме лекарственного энтероколита сообщалось главным образом у детей, получавших амоксициллин/клавуланат. Это аллергическая реакция с ведущим симптомом повторяющейся рвоты, возникающей через 1-4 часа после приема препарата, при отсутствии кожных аллергических реакций или респираторных симптомов. Дополнительные симптомы могут включать боль в животе, диарею, гипотензию или лейкоцитоз с нейтрофилией. Были тяжелые случаи, включая прогрессирование до шока.

В случаях доказанной восприимчивости возбудителей инфекции к амоксициллину рассматривают переход с препарата Амоксиклав на амоксициллин в соответствии с официальными руководствами.

Данная лекарственная форма препарата непригодна для применения, если существует высокий риск того, что предполагаемые возбудители обладают резистентностью, обусловленной не продукцией бета-лактамаз, чувствительных к ингибированию клавулановой кислоты, а изменением пенициллинсвязывающих белков (в том числе резистентный S. pneumoniae).

У пациентов с нарушенной почечной функцией или получающих высокодозную терапию возможно развитие судорог.

Терапии препаратом Амоксиклав следует избегать при подозрении на инфекционный мононуклеоз, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Одновременное применение аллопуринола во время лечения амоксициллином может увеличить вероятность аллергических реакций кожи.

Длительное лечение препаратом Амоксиклав иногда приводит к чрезмерному росту нечувствительной микрофлоры.

Появление в начале лечения лихорадочной генерализованной эритемы с лихорадкой и образованием пустул в начале терапии является потенциальным симптомом острого генерализованного экзантемного пустулеза (ОГЭП). Эта реакция требует прекращения лечения препаратом Амоксиклав и является противопоказанием для любых последующих назначений амоксициллина.

С осторожностью назначают Амоксиклав пациентам с нарушениями функции печени.

Печеночная недостаточность, вызванная применением препарата, была отмечена преимущественно у мужчин и пожилых пациентов и может быть связана с длительной терапией. Данные явления очень редко отмечались у детей. У всех групп населения, признаки и симптомы обычно возникают во время или вскоре после лечения, но в некоторых случаях становятся очевидными только через несколько недель после прекращения лечения. Обычно они носят обратимый характер. Печеночная недостаточность может быть тяжелой и, в крайне редких случаях, заканчиваться летальным исходом. Она почти всегда наблюдается у больных с серьезным основным заболеванием или одновременно принимающих препараты с заранее известным потенциалом воздействия на печень.

Колиты, вызванные приемом антибиотиков, проявляются при употреблении практически всех антибактериальных препаратов и могут отличаться по серьезности от умеренных до угрожающих жизни. В связи с этим, важно распознать этот диагноз у пациентов с диареей, во время или после приема какого-либо антибиотика. При колите, вызванном антибиотиком, прием препарата Амоксиклав должен быть немедленно прекращен, должна быть проведена консультация врача и начата соответствующая терапия. В данной ситуации противопоказан прием средств, угнетающих перистальтику.

Во время длительной терапии рекомендована периодическая оценка функций различных систем органов, включая почки, печень и органы кроветворения.

В редких случаях на фоне приема препарата отмечалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении препарата Амоксиклав и антикоагулянтов необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов для достижения желаемого уровня антикоагуляции.

У пациентов с почечной недостаточностью доза должна быть скорректирована в соответствии со степенью тяжести недостаточности.

У пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия (включая острое повреждение почек), преимущественно при парентеральной терапии. Во время введения высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для снижения вероятности амоксициллин-ассоциированной кристаллурии. У пациентов с установленным в мочевом пузыре катетером обязательно регулярно контролировать его проходимость.

При необходимости оценки уровня глюкозы в моче во время лечения амоксициллином следует пользоваться ферментативными методами с глюкозооксидазой, так как неферментативные методы иногда дают ложноположительные результаты.

Наличие клавулановой кислоты в препарате Амоксиклав может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина мембран эритроцитов, что может привести к ложным положительным результатам пробы Кумбса.

Наблюдались случаи положительных результатов иммуноферментного анализа (ИФА) на Aspergillus у пациентов, получавших препарат, у которых в последующем определено отсутствие вызванных Aspergillus инфекций. Отмечались перекрестные реакции с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами в рамках теста ИФА на Aspergillus. Положительные результаты анализов у пациентов, принимающих Амоксиклав, должны интерпретироваться с осторожностью и подтверждаться другими диагностическими методами.

Вспомогательные вещества

Препарат Амоксиклав (125 мг + 31,25) мг/5 мл и (250 мг + 62,5 мг)/5 мл содержит аспартам, калий, натрий, бензиловый спирт и этанол.

Амоксиклав (125 мг + 31.25) мг/5 мл

Препарат содержит 1,7 мг аспартама в 1 мл приготовленной суспензии. Аспартам является источником фенилаланина. Препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с фенилкетонурией. Для оценки использования аспартама у младенцев в возрасте до 12 недель нет ни доклинических, ни клинических данных.

Препарат содержит 6,6 мг калия в 5 мл приготовленной суспензии. Это следует учитывать, если у пациента нарушена функция почек или если ему необходимо соблюдать диету с контролем поступления калия (диету с низким содержанием калия).

Препарат содержит менее 1 ммоль (1,9 мг) натрия в 5 мл приготовленной суспензии, то есть, по сути, не содержит натрия.

Препарат содержит следовые количества бензилового спирта (содержится в клубничном ароматизаторе). Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции. Бензиловый спирт был связан с риском серьезных нежелательных реакций, включая -проблемы с дыханием (так называемый гаспинг-синдром), у маленьких детей. Применение данного препарата у новорожденного ребенка (младше 4 недель) может проводиться только по назначению врача. Минимальное количество бензилового спирта, при котором возникает токсичность, неизвестно.

Дети младшего возраста подвергаются повышенному риску из-за накопления бензилового спирта. Большие количества препарата следует использовать с осторожностью и при крайней необходимости из-за риска накопления и токсичности («метаболический ацидоз»), особенно у людей с нарушенной функцией печени или почек.

Препарат содержит 0,00065 мг спирта (этанола) в 5 мл приготовленной суспензии. Содержание этанола в 5 мл приготовленной суспензии менее, чем в 1 мл пива или 1 мл вина. Незначительное количество спирта в данном препарате не оказывает значимого влияния.

Амоксиклав (250 мг + 62,5 мг)/5 мл

Препарат содержит 3,3 мг аспартама в 1 мл приготовленной суспензии. Аспартам является источником фенилаланина. Препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с фенилкетонурией. Для оценки использования аспартама у младенцев в возрасте до 12 недель нет ни доклинических, ни клинических данных.

Препарат содержит 13,1 мг калия в 5 мл приготовленной суспензии. Это следует учитывать, если у пациента нарушена функция почек или если ему необходимо соблюдать диету с контролем поступления калия (диету с низким содержанием калия).

Препарат содержит менее 1 ммоль (3,8 мг) натрия в 5 мл приготовленной суспензии, то есть, по сути, не содержит натрия.

Препарат содержит следовые количества бензилового спирта (содержится в клубничном ароматизаторе). Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции. Бензиловый спирт был связан с риском серьезных нежелательных реакций, включая -проблемы с дыханием (так называемый гаспинг-синдром), у маленьких детей. Применение данного препарата у новорожденного ребенка (младше 4 недель) может проводиться только по назначению врача. Минимальное количество бензилового спирта, при котором возникает токсичность, неизвестно.

Дети младшего возраста подвергаются повышенному риску из-за накопления бензилового спирта. Большие количества препарата следует использовать с осторожностью и при крайней необходимости из-за риска накопления и токсичности («метаболический ацидоз»), особенно у людей с нарушенной функцией печени или почек.

Препарат содержит 0,0013 мг спирта (этанола) в 5 мл приготовленной суспензии. Содержание этанола в 5 мл приготовленной суспензии менее, чем в 1 мл пива или 1 мл вина. Незначительное количество спирта в данном препарате не оказывает значимого влияния.

Пероральные антикоагулянты

Описаны случаи повышения международного нормализованного отношения (MHO) у пациентов, получавших поддерживающую терапию аценокумаролом или варфарином на фоне назначенного курса амоксициллина. При необходимости одновременного назначения препаратов тщательно контролируют протромбиновое время или MHO в начале и после прекращения лечения амоксициллином. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Метотрексат

Пенициллины могут снижать экскрецию метотрексата, что может привести к повышению токсичности.

Пробенецид

Не рекомендуется применять одновременно пробенецид, который снижает секрецию амоксициллина почечными канальцами. Одновременное применение пробенецида с препаратом Амоксиклав может привести к повышению и к более длительному поддержанию уровня амоксициллина в крови.

Микофенолата мофетил

У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения перорального препарата амоксициллина и клавулановой кислоты наблюдалось примерно 50% снижение концентрации активного метаболита — микофеноловой кислоты (МФК) — перед приемом следующей дозы микофенолата мофетила. Такое изменение концентрации МФК перед приемом очередной дозы может не свидетельствовать об изменении общей экспозиции МФК. В связи с этим при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата обычно нет необходимости в изменении дозы микофенолата мофетила. Тем не менее, во время такой комбинированной терапии и некоторое время после окончания антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Беременность

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие.

Ограниченные данные по применению препарата в период беременности не указывают на повышенный риск врожденных аномалий. У женщин с досрочным преждевременным разрывом плодных оболочек выявлена потенциальная связь профилактического лечения амоксициллином/клавулановой кислотой с повышенным риском некротического энтероколита у новорожденных. Следует избегать применения препарата в период беременности, если врач не считает лечение необходимым.

Кормление грудью

Оба действующих вещества выделяются в грудное молоко (данные по влиянию клавулановой кислоты на детей, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют).

У детей на грудном вскармливании возможно развитие диареи и грибковых инфекций слизистых оболочек, что может потребовать прекращения грудного вскармливания. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Терапия препаратом в период грудного вскармливания возможна лишь после оценки соотношения пользы и риска лечащим врачом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не исследовалось. Однако возможно развитие нежелательных реакций (например, аллергических реакций, головокружения, судорог), потенциально влияющих на выполнение данных функций.

Резюме профиля безопасности

Самыми частыми нежелательными реакциями являются диарея, тошнота и рвота.

Перечень нежелательных реакций

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Для указания частоты развития нежелательных реакций использовались следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

• Часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек.
• Частота неизвестна: чрезмерное размножение невосприимчивых микроорганизмов.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

• Редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения.
• Частота неизвестна: обратимый агранулоцитоз, гемолитическая анемия, удлинение времени кровотечения и протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы

• Частота неизвестна: ангионевротический отек, анафилаксия, сывороточноподобный синдром, аллергический васкулит.

Нарушения со стороны нервной системы

• Нечасто: головокружение, головная боль.
• Частота неизвестна: обратимая гиперактивность, судороги, асептический менингит.

Нарушения со стороны сердца

• Частота неизвестна: синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром).

Желудочно-кишечные нарушения

• Очень частые: диарея.
• Часто: тошнота (чаще в связи с применением высоких доз препарата внутрь; желудочно-кишечные реакции можно свести к минимуму, если принимать препарат в начале приема пищи), рвота.
• Нечасто: диспепсия.
• Частота неизвестна: антибиотико-ассоциированный колит (включая псевдомембранозный и геморрагический колит), «черный» язык, синдром энтероколита, индуцированного лекарственным препаратом, острый панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

• Нечасто: повышение активности ACT и/или АЛТ (умеренное повышение отмечено у пациентов, получавших лечение антибиотиками класса бета-лактамов, однако значимость этих наблюдений неизвестна).
• Частота неизвестна: гепатит, холестатическая желтуха (эти нежелательные явления наблюдались на фоне применения других пенициллинов и цефалоспоринов).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В случае развития любой кожной аллергической реакции лечение прекращают.

• Нечасто: кожная сыпь, зуд, крапивница.
• Редко: многоформная эритема.
• Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), IgA зависимый линейный дерматоз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

• Частота неизвестна: интерстициальный нефрит, кристаллурия (включая острое повреждение почек).

Симптомы и признаки передозировки

Возможно развитие желудочно-кишечных симптомов и нарушение водно-электролитного баланса. Наблюдались случаи амоксициллин-ассоциированной кристаллурии, иногда приводящей к почечной недостаточности.

У пациентов с нарушенной функцией почек или у получающих высокодозную терапию могут наблюдаться судороги.

Амоксициллин осаждается в мочевых катетерах, преимущественно после внутривенного введения больших доз. Необходимо регулярно контролировать проходимость катетеров.

Лечение

По поводу желудочно-кишечных симптомов может проводиться симптоматическое лечение наряду с восстановлением водно-электролитного баланса.

Амоксициллин и клавулановая кислота могут выводиться из организма путем гемодиализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные препараты системного действия. Бета-лактамные антибактериальные препараты,  пенициллины.  Комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

Механизм действия

Амоксициллин является полусинтетическим пенициллином, бета-лактамным антибиотиком, который ингибирует один или более фермент (часто называемый пенициллин-связывающим белком) в процессе биосинтеза пептидогликана — интегрального компонента клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к потере прочности клеточной стенки, что обычно обуславливает лизис и гибель клеток.

Амоксициллин разрушается под действием бета-лактамаз, производимых резистентными бактериями, поэтому он неактивен в отношении микроорганизмов, вырабатывающих данные ферменты.

Клавулановая кислота является бета-лактамом, структурно схожим с пенициллинами. Она подавляет некоторые бета-лактамазы и, тем самым, предотвращает инактивацию амоксициллина. Сама по себе клавулановая кислота не оказывает клинически полезного антибактериального эффекта.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Время поддержания концентрации выше минимальной подавляющей (Т > МПК) признано основной детерминантой эффективности амоксициллина.

Механизмы резистентности

Существуют два основных механизма резистентности бактерий к амоксициллину/клавулановой кислоте:

• инактивация бактериальными бета-лактамазами, нечувствительными к ингибирующему действию клавулановой кислоты, включая бета-лактамазы классов В, C и D;
• изменение пенициллинсвязывающих белков, в результате которого снижается сродство антибактериальных препаратов к целевым структурам.

Непроницаемость бактерий или механизмы активного транспорта препарата из клетки бактерии могут стать непосредственной причиной резистентности или способствовать ее возникновению, особенно у грамотрицательных бактерий.

Пределы чувствительности

Контрольные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для амоксициллина/клавулановой кислоты, установленные Европейским комитетом по тестированию  антимикробной чувствительности  (EUCAST)  представлены в таблице.

¹Для определения чувствительности используется фиксированная концентрация клавулановой кислоты — 2 мг/л.

²Полученные значения соответствуют концентрациям оксациллина. Большинство стафилококков продуцируют пенициллиназу, а некоторые являются метициллинорезистентными. Оба механизма обеспечивают резистентность к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, оцениваются как чувствительные ко всем пенициллинам. Изоляты, резистентные к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, являются чувствительными к ингибиторозащищенным бета-лактамам. Для препаратов, назначаемых перорально, следует учитывать возможность достижения необходимой экспозиции в очаге инфекции. Изоляты, резистентные к цефокситину, являются резистентными ко всем пенициллинам. Чувствительные к ампициллину S. saprophytics являются mecA-отрицательными и чувствительны к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (без или с ингибитором бета-лактамазы).

³Предельные значения в таблице основаны на пределах чувствительности к ампициллину.

⁴Пограничные значения аминопенициллинов для Enterobacterales установлены для внутривенного применения. Пограничные значения для оценки эффективности пероральной терапии действительны только при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей. Пограничные значения для других типов инфекций находятся в процессе пересмотра.

⁵Предельные значения в таблице основаны на пределах чувствительности к бензилпенициллину. Стрептококки групп А, В, С и G не продуцируют бета-лактамазы. Назначение ингибиторо-защищенных бета-лактамов не имеет клинических преимуществ.

⁶Для исключения механизмов резистентности к β-лактамам следует использовать скрининг с диском с бензилпенициллином 1ЕД. При отрицательном результате скрининга (зона подавления роста >12 мм) изоляты оцениваются как чувствительные. При положительном результате скрининга (зона подавления роста <12 мм) — провести определение продукции бета-лактамаз. β-лактамаз отрицательный оценить в соответствии с пограничными значениями исследуемого препарата. β-лактамаз положительный — как резистентный.

⁷Пограничные значения аминопенициллинов для энтерококков установлены для внутривенного применения. Пероральная терапия имеет значение только при неосложненных инфекциях мочевых путей. Резистентность к ампициллину у Е. faecalis встречается редко (необходимо подтверждение МПК), но часто встречается у Е. faecium.

⁸Для исключения механизмов резистентности к бета-лактамам следует использовать скрининг с диском с оксациллином 1 мкг или определение МПК бензилпенициллина. При отрицательном результате скрининга (зона подавления роста >20 мм или МПК бензилпенициллина <0,06 мг/л) изоляты оцениваются как чувствительные без дальнейшего тестирования. При положительном результате скрининга (зона подавления роста <20 мм или МПК бензилпенициллина >0,06 мг/л), если диаметр зоны >8 мм, микроорганизм считается чувствительным. Если диаметр зоны <8 мм, чувствительность к амоксициллину для перорального назначения (в комбинации с ингибиторами и без) оценить в соответствии с рекомендованными пограничными значениями. Пограничные значения применимы для изолятов, выделенных при всех типах инфекций, кроме менингита. Streptococcus pneumoniae не продуцирует бета-лактамазы. Добавление ингибиторов бета-лактамаз не обеспечивает клинического преимущества.

* Обновленные данные EUCAST см. по адресу www.eucast.org

Распространенность резистентности отдельных видов характеризуется географической и временной зависимостью, в связи с чем до начала терапии желательно получить местную информацию по антибиотикорезистентности, особенно в случае тяжелых инфекций. Если местные показатели антибиотикорезистентности ставят под сомнение эффективность препарата как минимум при некоторых типах инфекций, следует обратиться за помощью к соответствующим специалистам-экспертам.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные)^£, Коагулазо-негативные стафилококки (метициллин-чувствительные)^£, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae¹, Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки, группа Streptococcus viridians.

Грамотрицательные аэробы: Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae², Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida.

Анаэробы: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Виды с возможным развитием приобретенной резистентности

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium§

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Виды с естественной резистентностью

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganela morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumonia.

§Естественная промежуточная чувствительность в отсутствие приобретенного механизма резистентности.

^£Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к амоксициллину/клавулановой кислоте.

¹ Инфекции, вызванные микроорганизмами, обладающими резистентностью любой степени к пенициллину, не следует лечить препаратом с данным составом.

² В некоторых странах ЕС выявлены штаммы со сниженной чувствительностью, встречающиеся с частотой выше 10%.

Амоксициллин и клавулановая кислота полностью растворяются в воде при физиологическом уровне рН. Оба компонента быстро и хорошо всасываются после приема внутрь. Их всасывание улучшается, если принимать препарат непосредственно в начале приема пищи. При приеме внутрь биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты достигает приблизительно 70%. Профили концентраций обоих компонентов в плазме аналогичны, и время достижения пиковой концентрации (Тmax) для каждого вещества составляет примерно один час.

Концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке, достигаемые при приеме внутрь комбинированного препарата, аналогичны концентрациям, получаемым в результате приема внутрь эквивалентных доз амоксициллина или клавулановой кислоты по отдельности.

Примерно 25% от общего содержания клавулановой кислоты и 18% от общего содержания амоксициллина в плазме находится в связанном с белками состоянии. Кажущийся объем распределения составляет около 0,3 — 0,4 л/кг для амоксициллина и около 0,2 л/кг для клавулановой кислоты.

После внутривенного введения амоксициллин и клавулановая кислота обнаруживаются в желчном пузыре, тканях брюшной стенки, коже, жировой ткани, мышечной ткани, синовиальных и перитонеальных жидкостях, желчи и гное. Амоксициллин плохо (не в достаточной степени) проникает в спинномозговую жидкость.

Амоксициллин, подобно большинству пенициллинов, попадает в грудное молоко. Следовые количества клавулановой кислоты также определяются в грудном молоке.

Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер.

Амоксициллин частично выводится с мочой в форме неактивной пеницилловой кислоты в количествах, эквивалентных не более 10-25% от исходной дозы. Клавулановая кислота интенсивно метаболизируется, выводится с мочой и калом, а также в форме углекислого газа с выдыхаемым воздухом.

Амоксициллин выводится главным образом почками, в то время как клавулановая кислота выводится из организма с помощью как почечных, так и внепочечных механизмов.

Комбинация амоксициллин/клавулановая кислота характеризуется средним периодом полувыведения около одного часа и средним общим клиренсом около 25 л/ч у здоровых лиц. Примерно 60-70% амоксициллина и примерно 40-65% клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде с мочой в первые 6 ч после однократного приема таблеток 500 мг/125 мг. Уровень выведения с мочой в рамках 24-часового периода составляет 50-85% для амоксициллина и 27-60% для клавулановой кислоты. Максимальное количество клавулановой кислоты выводится в первые два часа после приема препарата.

Возраст

Период полувыведения амоксициллина у детей в возрасте от трех месяцев до двух лет, детей более старшего возраста и взрослых лиц аналогичен. Пожилым лицам дозу подбирают с осторожностью ввиду возможного снижения функции почек и при необходимости регулярно проверяют работу почек.

Пол

Фармакокинетика амоксициллина или клавулановой кислоты не зависит от пола пациента.

Нарушение функции почек

Общий плазменный клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты снижается пропорционально снижению функции почек. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина, чем для клавулановой кислоты, так как доля амоксициллина, выводимая почками, выше. При почечной недостаточности дозы подбирают таким образом, чтобы избежать чрезмерного накопления амоксициллина при поддержании адекватных уровней клавулановой кислоты.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью препарат назначают с осторожностью и регулярно контролируют функцию печени.

Доклинические данные не выявили опасности для человека на основе фармакологических исследований безопасности, исследований генотоксичности и репродуктивной токсичности. В исследовании токсичности повторных доз комбинации амоксициллин/клавулановая кислота на собаках наблюдали раздражение желудка, рвоту и изменение цвета языка. Исследования канцерогенности комбинации амоксициллин/клавулановая кислота или компонентов по отдельности не проводились.

• кремния диоксид коллоидный безводный,
• ксантановая камедь,
• ароматизатор клубничный*,
• кросповидон, аспартам,
• кармеллоза натрия,
• кремния диоксид (безводный).

* Состав клубничного ароматизатора: кукурузный мальтодекстрин, триэтилцитрат, ароматизирующие вещества, пропиленгликоль, ароматическая композиция.

Не применимо

3 года.

Хранить при температуре ниже 30°С.

Готовую суспензию хранить при температуре 2 — 8 °С не более 7 дней.

Флакон из темного стекла с герметизирующей прокладкой, с навинчивающейся крышкой из полиэтилена/полипропилена с контролем первого вскрытия.

1 флакон в комплекте с дозирующим шприцом объемом 5 мл (с градуировкой 0,1 мл) из полиэтилена/полипропилена с адаптером из полиэтилена и листком-вкладышем в картонной пачке.

Приготовление суспензии

После открытия навинчивающейся крышки проверяют целостность герметизирующей прокладки и ее контакт с горлышком флакона.

Встряхивают флакон, чтобы разрыхлить порошок. Препарат нельзя использовать, если перед приготовлением суспензии во флаконе видны комочки порошка.

Добавляют во флакон воду:

• 98 мл — для препарата Амоксиклав (125 мг + 31,25 мг)/5 мл,
• 94 мл — для препарата Амоксиклав (250 мг + 62,5 мг)/5 мл.

После добавления воды флакон закрывают, переворачивают и хорошо встряхивают.

Альтернативный способ: добавляют во флакон воду таким образом, чтобы ее уровень был немного ниже отметки, указанной на этикетке флакона, флакон закрывают, переворачивают и хорошо встряхивают. Затем доливают воду до этой отметки, флакон закрывают, переворачивают и еще раз хорошо встряхивают.

Перед каждым применением суспензию взбалтывают!

Оставшийся неиспользованным лекарственный препарат и отходы упаковки следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Без рецепта

Slovenia,

Sandoz Pharmaceuticals d.d., Verovskova 57, Ljubljana

Sandoz