Кларимицин

КЛАРИМИЦИН (Кларитромицин) 250 мг, 500 мг таблетки, покрытые оболочкой.

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

• Кларитромицин 250 мг или 500 мг

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые оболочкой.

• Кларимицин 250 мг: Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета.
• Кларимицин 500 мг: Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с риской на одной стороне, от светло-желтого до желтого цвета.

Таблетку можно разделить на равные половины.

Таблетки кларитромицина предназначены для лечения инфекционных болезней, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами, у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше.

Показания к применению кларитромицина:

• заболевания верхних дыхательных путей (острый фарингит/тонзиллит, вызванные чувствительными штаммами Streptococcus pyogenes, в качестве альтернативы у лиц, для лечения которых нельзя использовать терапию первой линии), придаточных пазух носа (синуситы) легкой и средней степени тяжести;
• заболевания нижних дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, бактериальная пневмония, атипичная пневмония и др.) легкой и средней степени тяжести;
• инфекции кожи и мягких тканей лёгкой и средней степени тяжести (импетиго, рожистое воспаление, фолликулит, фурункулез, инфицированные раны);
• эрадикация Н.pylori у пациентов с язвами 12-перстной кишки в комбинации с омепразолом или ланзопразолом (последние вызывают угнетение секреции соляной кислоты в желудке, активность кларитромицина выше в нейтральной среде, чем в кислой);
• микобактериальные инфекции легкой и средней степени тяжести, вызванные чувствительными изолятами Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellular у пациентов с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией.

• Инфекции дыхательных путей, кожи и мягких тканей

Взрослые и дети старше 12 лет: обычная доза кларитромицина — 250 мг 2 раза в день, в тяжёлых случаях может быть увеличена до 500 мг 2 раза в день.

Обычная продолжительность лечения от 6 до 14 дней.

Таблетки кларитромицина не предназначены для применения у детей младше 12 лет. Клинические испытания в педиатрии проводились с кларитромицином в виде гранул для приготовления суспензии для приёма внутрь. Поэтому детям младше 12 лет следует при необходимости назначать кларитромицин в виде суспензии (гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь).

• Эрадикация Н.pylori у взрослых пациентов с язвой 12-перстной кишки

Обычная продолжительность лечения 10-14 дней.

Кларитромицин может применяться в комбинации с другими препаратами в эрацикации Н.pylori в составе различных схем, например:

Тройная терапия: Кларитромицин 500 мг два раза в день в сочетании с амоксициллином 1000 мг 2 раза в день и омепразолом 20 мг в день в течение 10 дней.

• Микобактериальные инфекции

Для лечения диссеминированной инфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium (МАК), кларитромицин применяется в качестве основного средства. Кларимицин следует использовать в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами (например, этамбутолом), которые показали активность in vitro против МАК или клиническую эффективность при лечении МАК. Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 500 мг каждые 12 часов. Терапия должна продолжаться, если наблюдается клинический ответ. Лечение можно прекратить, когда риск распространения инфекции у пациента будет считаться низким.

Применение у пожилых пациентов

Не отличается от применения у взрослых.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы требуется у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. В таких случаях дозу препарата обычную уменьшают в 2 раза: 250 мг 1 раз в день или 250 мг 2 раза в день в тяжёлых случаях. Длительность лечения не должна превышать 14 дней.

В случае совместного применения кларитромицина и ритонавира или атазанавира у пациентов с нарушениями функций почек дозу кларитромицина следует уменьшить на 50% при почечной недостаточности умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), на 75%о при почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Таблетки Кларимицин 500 мг противопоказаны пациентам с тяжелыми нарушениями функций почек, поскольку их нельзя делить, что не позволяет уменьшить дозу ниже 500 мг/сут (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с печёночной недостаточностью

Кларитромицин выводится главным образом печенью, поэтому при назначении этого антибиотика больным с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность. Однако, при сохранении нормальной функции почек больным с печеночной недостаточностью коррекция дозы кларитромицина не требуется. При наличии тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) в условиях отсутствия или наличия сопутствующей печёночной недостаточности, дозу препарата следует уменьшать вдвое, или вдвое увеличить интервал между приёмами лекарства.

Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью кларитромицин противопоказан.

Коррекция дозы в случае совместного применения кларитромицина с другими лекарственными средствами

При совместном применении кларитромицина с атазанавиром рекомендуется уменьшить дозу Кларимицина на 50%.

Может потребоваться коррекция дозы для других препаратов при совместном применении с Кларимицином из-за взаимодействия с лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Способ применения

Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность препарата.

• Гиперчувствительность к активному веществу, антибиотикам класса макролидов или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
• Сопутствующее применение кларитромицина с любым из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид и терфенадин, поскольку они могут индуцировать сердечные аритмии (удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию типа torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Сопутствующее применение кларитромицина с кветиапином, тикагрелором или ранолазином.
• Сопутствующее применение алкалоидов спорыньи (эрготамин или дигидроэрготамин) и кларитромицина, потому что это может привести к эрготоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Сопутствующее применение кларитромицина   и   мидазолама  для перорального применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Применение у пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе (удлинение интервала QT, врожденное или приобретенное, задокументированное) или аритмиями желудочков, включая torsades de pointes (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Одновременное применение с ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы (статины), которые интенсивно метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT).
• Тяжелая печеночная недостаточность, сопровождающаяся нарушениями функций почек.
• Как и другие мощные ингибиторы ферментов CYP3A4, кларитромицин не следует применять в сочетании с колхицином (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Холестатическая желтуха/печеночная дисфункция, связанные с применением кларитромицина, в анамнезе.
• Таблетки Кларимицин 500 мг противопоказаны пациентам с тяжелыми нарушениями функций почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), поскольку нельзя уменьшить дозу ниже 500 мг в сутки.

Следует обратить внимание на возможность возникновения перекрёстной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, клиндамицином, линкомицином.

С осторожностью применять кларитромицин у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

Кларитромицин в основном выводится печенью. Поэтому, необходимо соблюдать осторожность при приеме данного антибиотика пациентами с печеночной недостаточностью. Также следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек. Поступали сообщения о случаях острой печёночной недостаточности с летальным исходом, в основном у пациентов с какими-либо болезнями печени или принимавших другие медикаменты, токсичные для печени. Поэтому, назначая пациенту кларитромицин, следует предупредить его о необходимости прекратить приём этого препарата и срочно обратиться к врачу в случае возникновения у него таких признаков, как анорексия (отказ от еды, плохой аппетит), желтуха, потемнение мочи, зуд кожи, боли в животе.

После приема кларитромицина были отмечены случаи возникновения гранулоцитопении; которая, однако, носила преходящий характер и исчезала после отмены препарата.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с фатальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Лечение антибиотиками способствует подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в результате чего увеличивается количество Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной именно Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, так как о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже спустя 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. Недостаточно просто прекратить приём кларитромицина в случае развития псевдомембранозного колита. Должны быть проведены соответствующие микробиологические исследования и назначено  адекватное лечение. Следует избегать приёма препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, получающих кларитромицин.

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии колхициновой токсичности при совместном приёме кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов; некоторые из этих сообщений относились к пациентам с почечной недостаточностью. Описаны случаи смерти среди таких пациентов. Совместное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромуккозальный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью назначают кларитромицин в сочетании с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами. В таких случаях следует тщательно контролировать вестибулярную функцию и слух в процессе и после лечения.

Удлинение интервала QT

Зарегистрированы случаи удлинения реполяризации сердца и интервала QT, приводящие к риску развития сердечной аритмии и torsades de pointes при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Поэтому, поскольку следующие ситуации могут привести к увеличению риска желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует применять с осторожностью у таких пациентов как:

• Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
• Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагнеземия, гипокалиемия (см. раздел «Противопоказания»).
• Пациенты, одновременно принимающие другие лекарственные средства, связанные с удлинением QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Сопутствующее применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином — противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Кларитромицин не должен применяться у пациентов с врожденным или задокументированным приобретенным удлинением QT или желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Пневмония

В связи с возможностью существования резистентности (устойчивости) Streptococcus pneumoniae к антибиотикам группы макролидов, следует проводить тест на чувствительность микрофлоры перед тем, как назначать кларитромицин в случае внегоспитальной пневмонии. При госпитальных пневмониях кларитромицин назначают в комбинации с другими антибиотиками.

Инфекции кожи, мягких тканей лёгкой и средней степени тяжести

Данные инфекции вызываются в основном Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть устойчивыми к макролидам, поэтому также необходим тест на определение чувствительности к антибиотикам. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора могут применяться другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), юношеских угрей (acne vulgaris), рожистого воспаления; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами (например, из-за аллергии).

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с сыпью, эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)), необходимо немедленно прекратить прием кларитромицина и срочно начать соответствующее лечение.

Кларитромицин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Кветиапин: кветиапин является субстратом для CYP3A4, который ингибируется кларитромицином. Совместное применение с кларитромицином может привести к увеличению воздействия кветиапина и возможной токсичности, связанной с кветиапином. Зарегистрированы сообщения о сонливости, ортостатической гипотензии, измененном состоянии сознания, нейролептическом злокачественном синдроме и удлинении QT во время сопутствующего применения (см. инструкцию по применению кветиапина)

Применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы

Совместное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Как и другие макролиды, кларитромицин приводил к повышению концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных средств. Необходимо наблюдение за пациентами на предмет наличия признаков и симптомов миопатии. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина с аторвастатином или розувастатином. В случае одновременного применения с кларитромицином, дозу аторвастатина или розувастатина необходимо максимально снизить. Должно быть принято соответствующее решение относительно корректировки дозы статина, или применения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатин или правастатин).

Применение с пероральными гипогликемическими средствами/инсулином

Совместное применение кларитромицина с пероральным гипогликемическим средством и/или инсулином может вызвать выраженную гипогликемию. При применении совместно с гипогликемическими средствами, например, натеглинидом, пиоглитазоном, репаглинидом и розиглитазоном, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что, в свою очередь, может привести к развитию гипогликемии. В таких ситуациях рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы крови.

Применение с пероральными антикоагулянтами

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя MHO (международное нормализированное отношение) и протромбинового времени. До тех пор, пока пациенты принимают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель MHO и протромбиновое время.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции Н.pylori, может привести к развитию организмов, резистентных (устойчивых) к лекарственному средству. Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, способствует колонизации устойчивыми микробами и грибками, возникновению суперинфекции. В таких случаях показано соответствующее лечение.

В состав таблеток входит краситель хинолиновый желтый (Е104), который может вызвать аллергические реакции. При их возникновении необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Применение следующих лекарственных препаратов категорически противопоказано из-за возможного развития значительных эффектов взаимодействия

• У пациентов, одновременно принимающих кларитромицин и цизаприд, были зарегистрированы повышенные уровни цизаприда в крови, что может привести к удлинению интервала QT, развитию аритмий, включая желудочковую тахикардию, тахикардию типа «пируэт».
• У пациентов, принимающих пимозид параллельно с кларитромицином, был обнаружен эффект, сходный с таковым в ситуации с цизапридом.
• Обнаружена способность макролидов влиять на метаболизм терфенадин приводя к увеличению его уровня в крови, что порой ассоциировалось с увеличением интервала QT, возникновением сердечных аритмий, таких, как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, тахикардия типа «пируэт». В одном из исследований на 14 добровольцах при одновременном назначении кларитромицина и терфенадина показано увеличение сывороточного уровня метаболита последнего в 2-3 раза, удлинение интервала QT, что, однако, не привело к клинически выраженным эффектам. Сходные эффекты наблюдались при совместном назначении астемизола и других макролидов.
• В постмаркетинговых исследованиях показано, что совместное назначение эрготамина/дигидроэрготамина с кларитромицином ассоциировалось с возникновением эрготоксичности, что проявлялось вазоспазмом, ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Совместное применение кларитромицина с этими препаратами противопоказано.
• Тикагрелор

Совместное применение кларитромицина увеличивает концентрацию тикагрелора за счет снижения его метаболизма в печени и уменьшения концентрации активного метаболита.

• Мидазолам для перорального применения

При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500 мг два раза в сутки) AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

• Кветиапин

Значительное увеличение концентрации кветиапина с риском передозировки.

• Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика, Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингиби­торами изофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

• Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Были сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином необходимj прекратить на время приема курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невоз­можно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина не метаболизирующегося CYP3A (например, флувастатина). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии.

Воздействие других препаратов на кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина в крови, снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Ниже приведены препараты, влияние которых на метаболизм кларитромицина известно или предполагается, поэтому при необходимости совместного назначения стоит откорректировать дозу антибиотика или выбрать другое лечение.

• Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — метаболита, который также микробиологически активен. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

• Ритонавир

Совместное применение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов, и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Смах (максимальная концентрация) кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin (минимальная концентрация) — на 182 % и AUC — на 77 %. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако, у пациентов с почечной недостаточностью при совместном приеме с ритонавиром необходима коррекция дозы: при клиренсе креатинина 30 — 60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %, при клиренсе креатинина < 30 мл/мин — на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

• Флуконазол

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день у 21 здорового добровольца привел к возрастанию средней равновесной минимальной концентрации (C_ss^min) и площади под фармакокинетической кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

• Этравирин

Экспозиция кларитромицина снижалась на фоне этравирина, однако активного метаболита, 14-ОН-кларитромицина, была увеличена. Поскольку активность 14-ОН-кларитромицин  против  комплекса  Mycobacterium  avium  (МАК)  снижена, общая активность против этого патогена может быть изменена; поэтому следует рассмотреть альтернативное кларитромицину лечение МАК.

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

Взаимодействия с участием фермента CYP3A

Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, в основном метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить как его терапевтический эффект, так и риск возникновения побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, принимающих лекарственные средства — субстраты CYP3A, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизируется этим энзимом. Может понадобиться изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A, у пациентов, которые одновременно применяют кл аритромицин.

В отношении следующих лекарственных препаратов и групп известно или предполагается, что они метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), но этот список неполный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

• Антиаритмические средства

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт», возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-контроль для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации этих препаратов в сыворотке крови.

Зарегистрированы случаи гипогликемии при сопутствующем применении кларитромицина и дизопирамида. Поэтому при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида следует контролировать уровень глюкозы в крови.

Совместное применение кларитромицина с дизопирамидом, хинидином, дофетилидом, амиодароном, соталолом, прокаинамидом не рекомендуется.

• Маравирок

Кларитромицин может привести к увеличению воздействия маравирока путем ингибирования CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению маравирока для рекомендаций по дозированию при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин).

• Омепразол

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола в плазме (максимальная концентрация, AUCo-24, период полувыведения повысились на 30%, 89%, и 34%, соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

• Силденафил, варденафил, тадалафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично CYP3A, a CYP3A может быть ингибирован одновременным назначением кларитромицина. Поскольку существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, следует производить уменьшение дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

• Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться уменьшение дозы этих препаратов.

• Толтеродин

Преимущественный путь метаболизма толтеродина — через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако существует субпопуляция людей, лишённая CYP2D6, у которых толтеродин метаболизируется через CYP3A. У пациентов, относящихся к этой популяции, подавление CYP3A приводит к значительному повышению концентрации толтеродина в сыворотке. У пациентов с недостаточностью СУР2В6-метаболизма потребуется уменьшение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

• Триазолбензодиазепины (такие, как алпразолам, мидазолам, триазолам)

При одновременном назначении таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и мидазолама AUC мидазолама возрастала в 2,7 раза после внутривенного назначения мидазолама.

Следует избегать совместного приема мидазолама и кларитромицина перорально. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозы. Применение мидазолама ормукозального, который может миновать предсистемную элиминацию лекарственного средства, вероятно, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается после введения мидазолама внутривенно, а не пероральным путем. Такие же меры предосторожности следует соблюдать относительно других бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких, как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие лекарственные взаимодействия

• Дигоксин

Есть предположения, что дигоксин является субстратом для эффлюксного переносчика, Р-гликопротеина (Р-ПГ). Кларитромицин, как известно, подавляет Р-ГП. При совместном назначении кларитромицина и дигоксина подавление Р-ГП кларитромицином может приводить к повышению уровня дигоксина.

У некоторых из пациентов развивались признаки дигиталисной интоксикации, в том числе потенциально фатальные аритмии. Поэтому при совместном назначении этих двух препаратов следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов.

• Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Так как кларитромицин, оказалось, влияет на всасывание одновременно назначенного зидовудина, этого в существенной степени можно избежать путём соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина.  Не поступало сообщений о таком взаимодействии в педиатрии при использовании суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксинозина. Такое взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

• Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином, так как сообщалось об их повышении на фоне одновременного приёма кларитромицина.

Двунаправленные лекарственные взаимодействия

• Атазанавир

Поскольку зидовудин и атазанавир являются и субстратами, и ингибиторами CYP3A, очевидно двунаправленное лекарственное взаимодействие. При совместном назначении атазанавира (400 мг один раз в день) и кларитромицина (500 мг два раза в день) наблюдалось двукратное увеличение AUC кларитромицина и уменьшение на 70% AUC 14-ОН-кларитромицина, а также увеличение на 28 % AUC атазанавира. Учитывая широкий терапевтический диапазон кларитромицина, коррекция дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. При умеренной степени нарушения почечной функции (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) следует уменьшить дозу кларитромицина на 50 %, при клиренсе креатинина у пациента менее 30 мл/мин рекомендовано уменьшение дозы кларитромицина на 75 % и использование адекватной лекарственной формы. Назначение дозы кларитромицина свыше 1000 мг в сутки совместно с ингибиторами протеаз не рекомендуется.

• Блокаторы кальциевых каналов

Следует проявлять осторожность при сопутствующем применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемых CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем) из-за риска гипотонии. В результате этого взаимодействия концентрации в плазме кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов могут увеличиваться у пациентов, принимающих кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались гипотония, брадиаритмия и лактоацидоз.

• Боцепревир

Как кларитромицин, так и боцепревир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что потенциально приводит к двунаправленному взаимодействию лекарственных средств при совместном применении. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нормальной функцией почек (см. инструкцию по медицинскому применению боцепревира)

• Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A. Кларитромицин может увеличить уровень итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может увеличить уровень кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

• Саквинавир

Кларитромицин и санквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, очевидно лекарственное двунаправленное взаимодействие.

Одновременное назначение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и санквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в день) у 12 здоровых добровольцев привело к увеличению равновесных значений AUC и Смах санквинавира, которые были на 177 и 187 % выше аналогичных показателей при приёме только санквинавира. Значения AUC и Смах кларитромицина были приблизительно на 40 % выше, чем аналогичные показатели при приеме только кларитромицина. При совместном назначении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, корректировка дозы не требуется. Наблюдения, полученные в результате исследований лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах, могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при использовании саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследований лекарственных взаимодействий при назначении только саквинавира, могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Фармакокинетические исследования показали, что одновременное назначение ритонавира каждые 8 часов и кларитромицин 500 мг каждые 12 часов приводит к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. При их совместном применении максимальная концентрация кларитромицина повышается на 31 %, минимальная — на 182 % и AUC увеличивается на 77 %. Отмечается полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического диапазона снижения дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы: при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % максимальной дозы; при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин — на 75 %. Не следует применять одновременно более чем 1000 мг в день кларитромицина в сочетании с ритонавиром.

• Оральные контрацептивы

Пациентов, принимающих оральные контрацептивы, следует предупредить, что в случае диареи, рвоты или прорывного кровотечения есть риск неэффективности контрацепции.

Безопасность применения кларитромицина у этих групп пациентов не установлена, поэтому препарат противопоказан женщинам в период беременности и лактации.

Исходя из различных результатов, полученных в исследованиях у мышей, крыс, кроликов и обезьян, нельзя отрицать возможность неблагоприятного воздействия на развитие эмбрионов.

Кларитромицин экскретируется в грудное молоко женщине.

Отсутствуют данные о том, что кларитромицин влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Необходимо принимать во внимание возможные головокружение, спутанность сознания и потерю ориентации, которые могут возникнуть на фоне приёма лекарства, перед управлением автотранспортом и другими механизмами.

Наиболее часто у взрослых и детей при приёме кларитромицина встречались такие побочные эффекты, как боли в животе, тошнота, рвота, искажение вкуса. Они были слабовыраженными и являются общеизвестными для группы макролидов. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.

Ниже приведены побочные эффекты, как минимум, возможно, связанные с применением кларитромицина. Побочные реакции разбиты по системам органов, которые они затрагивали, и по частоте.

По частоте выделены: очень частые (>1/10 случаев), частые (от > 1/100 до <1/10 случаев), нечастые (от >1/1000 до <1/100 случаев) побочные реакции, а также частота неизвестна (на основании имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно).

Инфекции и инвазии:

• нечасто — кандидоз, вагинальные инфекции;
• частота неизвестна -псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• нечасто — лейкопения, нейтропения, эозинофилия;
• частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• нечасто — гиперчувствительность;
• частота неизвестна — анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

• нечасто — анорексия, пониженный аппетит;
• частота неизвестна — гипогликемия.

Психические нарушения:

• часто — бессонница;
• нечасто — тревожность;
• частота неизвестна — психотические расстройства, психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Нарушения со стороны нервной системы:

• часто — нарушение вкусовой чувствительности, головная боль, искажение вкуса;
• нечасто — головокружение, тремор;
• частота неизвестна — судороги, потеря вкусовой чувствительности, паросмия, аносмия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

• нечасто — головокружение, расстройство слуха, звон в ушах;
• частота неизвестна — глухота.

Нарушения со стороны сердца:

• нечасто — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, сердцебиение;
• частота неизвестна — тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Нарушения со стороны сосудов:

• частота неизвестна — геморрагия.

Желудочно-кишечные нарушения:

• часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, абдоминальная боль;
• нечасто — гастрит, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм;
• частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• часто — изменение печёночных проб;
• нечасто — холестаз, гепатит, увеличение уровня аланинаминонтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, увеличение гамаглутамилтрансферазы;
• частота неизвестна — печёночная недостаточность, печёночно-клеточная желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто — сыпь, гипергидроз;
• нечасто — зуд, крапивница;
• частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

• частота неизвестна — миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

• нечасто— недомогание, астения, боль в груди, озноб, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные:

• нечасто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови;
• частота неизвестна -повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение окраски мочи.

Описание отдельных побочных реакций

• Имеются сообщения о случаях острой печёночной недостаточности с летальным исходом, в основном у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями и/или с сопутствующей лекарственной терапией.
• Так же, как и при приёме других макролидов, редко сообщалось о возникновении удлинения интервала QT, вентрикулярной тахикардии, тихакардии типа «пируэт» при приёме кларитромицина.
• Особое внимание следует уделить возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile. О развитии диареи легкой степени тяжести до колита с фатальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина.
• О развитии псевдомембранозного колита сообщалось при применении практически всех антибиотиков, включая кларитромицин, степень тяжести колита может варьировать от лёгкой до жизнеугрожающей. Поэтому следует предполагать этот диагноз у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков.
• В случае развития тяжёлых острых реакций гиперчувствительности, таких, как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, следует немедленно прекратить приём кларитромицина, назначить соответствующее лечение.
• В сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин назначался одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом.
• Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии колхициновой токсичности при совместном приёме кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов; некоторые из этих сообщений относились к пациентам с почечной недостаточность. Описаны случаи летальных исходов среди таких пациентов.
• Имеются редкие сообщения о развитии эпизодов гипогликемии, некоторые из них относятся к пациентам, принимавшим пероральные гипогликемические препараты или получавшим инсулин.
• Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и возникновении эффектов со стороны центральной нервной системы (в виде сонливости, спутанности сознания) при совместном приёме кларитромицина и триазолама. Рекомендуется наблюдение за пациентом на предмет возрастания фармакологического воздействия на центральную нервную систему.
• Существует риск значительного кровотечения и значительного повышения международного нормализованного отношения (MHO) и протромбинового времени при одновременном назначении кларитромицина и варфарина. Следует часто контролировать MHO и протромбиновое время у пациентов, получающих одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты.

Применение в педиатрии

Клинические испытания в педиатрии проводились с использованием суспензии у детей от 6 месяцев до 12 лет.

Детям в возрасте до 12 лет следует применять препарат в форме суспензии, поскольку применение таблеток кларитромицина у детей данного возраста не изучалось. Также недостаточно данных для составления рекомендаций по режиму использования внутривенной формы кларитромицина у пациентов младше 18 лет.

Частота, степень тяжести и виды побочных реакций при приёме кларитромицина схожи с таковыми у взрослых пациентов.

Применение у других групп пациентов

Пациенты с нарушением иммунной системы

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендуется для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее, частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и ACT. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. Частота возникновения побочных эффектов была сравнима у пациентов, принимавших 1000 и 2000 мг кларитромицина в сутки, и в 3-4 раза выше в группе пациентов, принимавших 4000 мг кларитромицина в сутки. У пациентов с нарушениями иммунной системы оценка лабораторных показателей была произведена путём анализа значений, находящихся вне существенных анормальных уровней (т.е. экстремально высокого или экстремально низкого предела значений) при проведении соответствующих тестов. На основе данных критериев, у 2-3 % пациентов, ежедневно принимавших кларитромицин дозировкой 1000 мг или 2000 мг, наблюдалось значительное повышение уровней АЛТ и ACT и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Более низкий процент пациентов в этих двух дозовых группах имели повышенный уровень азота мочевины в крови. Немного чаще наблюдались изменённые показатели, за исключением лейкоцитов, у пациентов, получавших 4000 мг в день.

Симптомы

Прием большого количества кларитромицина может вызвать появление желудочно-кишечных нарушений. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение.

Для устранения побочных реакций, сопровождающих передозировку, следует выполнить оперативное промывание желудка, назначить симптоматическую терапию. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Фармакотерапевтическая группа:  Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов (производное эритромицина А). Оказывает бактериостатическое действие, подавляя синтез белка на рибосомах чувствительных к нему микроорганизмов путём связывания 50S субъединицы. Проявляет высокую активность в отношении большого числа аэробных и анаэробных грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы.

Минимальная подавляющая концентрация кларитромицина (МПК) как минимум в 2 раза ниже, чем у эритромицина. 14-гидрокси-метаболит кларитромицина также обладает антимикробной активностью. МПК этого соединения равна, или- в, 2 раза выше МПК кларитромицина, а в отношении Н. Influenzae 14-гидроксикларитромицин в 2 раза активнее, чем кларитромицин.

Было показано, что спектр бактериальной активности кларитромицина in-vitro включает самые известные и клинически значимые грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Кларитромицин in-vitro активен в отношении следующих микроорганизмов:

• Streptococcus agalactiae;
• Streptococcus pyogenes;
• Streptococcus viridans;
• Streptococcus pneumoniae;
• Haemophilus influenzae;
• Haemophilus parainfluenzae;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Listeria monocytogenes;
• Legionella pneumophila;
• Mycoplasma pneumoniae;
• Helicobacter pylori;
• Campylobacter jejuni;
• Chlamydia trachomatis;
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis;
• Bordetella pertussis;
• Staphylococcus aureus;
• Propionibacterium acnes;
• Mycobacterium avium;
• Mycobacterium leprae;
• Mycobacterium intracellulare,
• Mycobacterium chelonae,
• Mycobacterium fortuitum.

Активность кларитромицина в отношении Н.pylori в нейтральной среде выше, чем в кислой.

Н.pylori ассоциирован с возникновением пептических язв, включая дуоденальные и желудочные, при наличии которых 95 и 80 % пациентов, соответственно, инфицированы данной бактерией. Наличие хеликобактерной инфекции является основным фактором в возникновении рецидивов дуоденальных и желудочных язв.

Кларитромицин применялся у небольшого числа пациентов в других терапевтических режимах. Возможные кинетические взаимодействия не были полностью изучены. Эти режимы включают в себя совместный прием: кларитромицин и тинидазол и омепразол, кларитромицин и тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин, кларитромицин и ранитидин.

Клинические исследования различных схем эрадикации Н.pylori показали эффективность самой эрадикации в предотвращении рецидивов язвы.

Механизм резистентности (устойчивости)

Приобретенная резистентность S. pneumoniae, S. pyogenes и S. aureus к макролидам обусловлена, в первую очередь, наличием одного из двух механизмов (т.е гена erm и гена mef или msr).

Рибосомное связывание противомикробных веществ предотвращается посредством метилирования рибосомы энзимом (геном erm). И, наоборот, механизм выведения (mef или msr) может препятствовать достижению противомикробным веществом рибосомной мишени посредством выкачивания противомикробного вещества из клетки. Ни у Moraxella, ни у Haemophilus spp механизмов приобретенной резистентности обнаружено не бьшо. Механизмы устойчивости к макролидам одинаково эффективны в отношении 14- и 15-членных макролидов, включая эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин. Механизмы резистентности к пенициллину и механизмы резистентности к макролидам не связаны между собой.

Необходимо также учитывать перекрестную резистентность, обуславливаемую геном erm, между такими макролидами, как кларитромицин и такими линкозамидами, как линкомицин и клиндамицин.

Кларитромицин проявляет антагонистические свойства в отношении бета-лактамных антибиотиков, а также линкомицина и клиндамицина, по крайней мере, при исследовании в лабораторных условиях.

Н.pylori связывают с кислотозависимыми пептическими заболеваниями, включая язву двенадцатиперстной кишки и язву желудка, при которых около 95% и 80% пациентов соответственно инфицированы. Н.pylori также является основным фактором развития рецидива гастрита и язвы у таких пациентов.

Кларитромицин использовался у небольшого числа пациентов с другими режимами лечения. Возможные кинетические взаимодействия не были полностью исследованы. Схемы лечения  включают:

• Кларитромицин + тинидазол + омепразол;
• кларитромицин + тетрациклин + субсалицилат висмута и ранитидин;
• кларитромицин + ранитидин.

Клинические исследования различных режимов эрадикации Н.pylori, показали, что эрадикация Н.pylori предотвращает рецидив язвы.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального приема таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксиларитромицин образуется при первичном метаболизме. Кларитромицин можно принимать независимо от приема пищи, так как пища не влияет на степень биодоступности кларитромицина. Пища немного замедляет абсорбцию кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита.

Фармакокинетика кларитромицина не линейна; однако равновесная концентрация достигается в течение 2 дней после приема дозы.

При назначении кларитромицина 500 мг три раза в день, концентрации кларитромицина в плазме увеличились по сравнению с дозированием 500 мг два раза в день. Концентрация кларитромицина в тканях в несколько раз выше, чем уровень циркулирующего лекарственного средства. Повышенные уровни были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной ткани. Кларитромицин на 80% связывается с белками плазмы при терапевтических концентрациях.

Кларитромицин также проникает в желудочную слизь. Уровни кларитромицина в слизистой оболочке желудка и желудочной ткани выше, когда кларитромицин вводится совместно с омепразолом, чем при применении кларитромицина самостоятельно.

Кларитромицин метаболизируется в печени. Из обнаруженных 7-ми метаболитов наиболее важным является 14-гидроксикларитромицин. Кларитромицин выводится с мочой в виде метаболита или в неизменном виде, в меньшей степени с калом (4%). Около 20% дозы 250 мг и 30% дозы 500 мг выводится без изменений с мочой. От 10 до 15% дозы выводится с мочой в виде 14 гидроксикларитромицина.

При приеме 250 мг дважды в день 15-20% препарата в неизменном виде выводится с мочой. При приеме 500 мг дважды в день экскреция с мочой выше (приблизительно 36%). Большая часть оставшейся дозы выводится с калом, в основном с желчью. 5-10% исходного препарата выводится с калом.

Период полувыведения кларитромицина в дозе 250 мг /12 часов составляет от 3 до 4 часов, а в дозе 500 мг /12 часов — от 5 до 7 часов.

Равновесные концентрации кларитромицина в плазме достигались в течение 3 дней и были приблизительно 1 мкг/мл — 2 мкг/мл при приеме дозы 250 мг каждые 12 часов и 3 мкг/мл — 4 мкг/мл при приеме дозы 500 мг каждые 8-12 часов. Период полувыведения кларитромицина составлял 3-4 часа при приеме 250 мг каждые 12 часов, но увеличивался до 5-7 часов при приеме 500 мг каждые 8-12 часов. Нелинейность фармакокинетики кларитромицина незначительна при рекомендуемых дозах 250 мг и 500 мг каждые 8-12 часов. При дозировке 250 мг каждые 12 ч основной метаболит, 14-ОН-кларитромицин, достигает максимальной равновесной концентрации в плазме около 0,6 мкг мл и имеет период полувыведения 5-6 часов. При дозе до 500 мг каждые 8-12 часов максимальная равновесная концентрация кларитромицина 14-ОН немного выше (до 1 мкг/мл), а период полувыведения препарата составляет 7-9 часов. При любом из этих режимов дозирования равновесная концентрация этого метаболита обычно достигается в течение 3-4 дней.

Для сравнения, после пероральной дозы 250 мг (125 мг/5 мл суспензии) каждые 12 часов, приблизительно 40% выводится организма с мочой, в виде кларитромицина. Почечный клиренс кларитромицина, однако, относительно независим от размера дозы и приближается к нормальной скорости клубочковой фильтрации.

Влияние возраста и заболеваний на фармакокинетику кларитромицина

Дети: Согласно исследованиям, фармакокинетика кларитромицина у детей в дозе 7,5 мг/кг массы тела дважды в день аналогична фармакокинетике у взрослых.

Пожилые пациенты: Результаты показывают, что для пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы, за исключением случаев значительного нарушения почечной функции.

В ходе исследования в равновесном состоянии, в котором здоровые пожилые люди (от 65 лет до 81 года) получали по 500 мг кларитромицина каждые 12 часов, максимальные концентрации и площадь под кривой, отражающей зависимость концентрации кларитромицина и 14-ОН кларитромицина в сыворотке от времени, были увеличены по сравнению с достигнутыми у здоровых молодых людей. Эти изменения в фармакокинетике были параллельны известному возрастному уменьшению почечных функций. В клинических испытаниях у пожилых пациентов не было увеличенной частоты побочных реакций по сравнению с более молодыми пациентами. Пожилые пациенты могут быть более восприимчивыми к развитию желудочковых аритмий, чем более молодые пациенты. Большинство сообщений об острой почечной недостаточности на фоне применения блокаторов кальциевых каналов, метаболизирующихся с участием CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем, нифедипин), включали применение у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше. Сообщения о случаях токсичности колхицина, иногда со смертельным исходом, при одновременном использовании кларитромицина и колхицина, некоторые из которых наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью, также касались в особенности пожилых пациентов.

Влияние заболеваний на фармакокинетику: после приема 200 мг кларитромицина внутрь у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдались увеличение максимальной концентрации и AUC и уменьшение элиминации кларитромицина. У больных с тяжелой почечной недостаточностью выведение кларитромицина снижается с 26,5% до 3,3% по сравнению со здоровыми пациентами. Данные результаты показывают, что необходимо уменьшать дозу или продлить интервал дозирования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Стационарные концентрации кларитромицина у пациентов с печеночной недостаточностью не отличаются от концентраций у здоровых пациентов, в то время как концентрация 14-гидроксиметаболита ниже.

Снижение образования кларитромицина 14-ОН, по крайней мере, частично компенсировалось увеличением почечного клиренса кларитромицина у пациентов с нарушенной функцией печени по сравнению со здоровыми субъектами.

При исследовании острой токсичности на мышах и крысах средняя летальная доза была больше максимальной допустимой дозы для введения (5 г/кг).

В исследованиях при повторном введении токсичность была связана с дозой, продолжительностью терапии и видами исследуемых животных. Собаки были более чувствительны, чем приматы или крысы. Основные клинические признаки токсических доз включали рвоту, слабость, уменьшение потребления пищи и увеличение веса, слюноотделение, обезвоживание и гиперактивность. У всех видов животных основным органом-мишенью при использовании токсических доз являлась печень. Гепатотоксичность обнаруживалась ранним отклонением от нормы функциональных тестов печени. Прекращение приема препарата обычно приводило к возвращению результатов анализов к нормальному значению. К другим тканям, которые менее подвергались влиянию кларитромицина, относятся желудок, тимус и другие лимфоидные ткани и почки. В околотерапевтических дозах конъюнктивальная инъекция вызывала слезотечение только у собак. При большой дозе (400 мг/кг/день) у некоторых собак и обезьян развивалось помутнение и/или отек роговицы.

Исследования фертильности и репродуктивные исследования у крыс никаких побочных эффектов не показали. Исследования тератогенности у крыс на лабораторных линиях К. Wistar и Sprague-Dawley, новозеландских белых кроликах и обезьянах Cynomolgus не продемонстрировали никакого тератогенного эффекта. Однако еще одно подобное исследование у крыс линии Sprague-Dawley показало низкую (6%) заболеваемость сердечно­ сосудистыми аномалиями, которые, по-видимому, стали результатом спонтанных мутаций генов. В двух исследованиях была зафиксирована разная частота (3-30%) возникновения расщепленного неба. Также у обезьян наблюдалась эмбриональная смертность, но только при использовании доз, которые были явно токсичны для матерей.

Ядро таблетки:

• микрокристаллическая целлюлоза,
• повидон,
• кроскармеллоза натрия,
• магния стеарат,
• кремния диоксид коллоидный безводный;

Оболочка:

• гипромеллоза,
• титана диоксид (Е171),
• тальк очищенный (в таблетке дозировкой 250 мг),
• макрогол 6000,
• краситель хинолиновый желтый (Е104).

4 года.

Не использовать лекарственное средство с истекшим сроком годности.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Беречь от детей.

Первичная упаковка — семь таблеток в блистере (алюминий/алюминий).

Два (№7*2) блистера по семь таблеток вместе с листком-вкладышем помещаются во вторичную упаковку — картонную пачку.

По рецепту врача.

«Синмедик Лабораториз» Фаридабад-121 003, Индия.

SYNMEDIC Laboratories

КЛАРИМИЦИН (Кларитромицин) 250 мг, 500 мг таблетки, покрытые оболочкой.

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

• Кларитромицин 250 мг или 500 мг

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые оболочкой.

• Кларимицин 250 мг: Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета.
• Кларимицин 500 мг: Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с риской на одной стороне, от светло-желтого до желтого цвета.

Таблетку можно разделить на равные половины.

Таблетки кларитромицина предназначены для лечения инфекционных болезней, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами, у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше.

Показания к применению кларитромицина:

• заболевания верхних дыхательных путей (острый фарингит/тонзиллит, вызванные чувствительными штаммами Streptococcus pyogenes, в качестве альтернативы у лиц, для лечения которых нельзя использовать терапию первой линии), придаточных пазух носа (синуситы) легкой и средней степени тяжести;
• заболевания нижних дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, бактериальная пневмония, атипичная пневмония и др.) легкой и средней степени тяжести;
• инфекции кожи и мягких тканей лёгкой и средней степени тяжести (импетиго, рожистое воспаление, фолликулит, фурункулез, инфицированные раны);
• эрадикация Н.pylori у пациентов с язвами 12-перстной кишки в комбинации с омепразолом или ланзопразолом (последние вызывают угнетение секреции соляной кислоты в желудке, активность кларитромицина выше в нейтральной среде, чем в кислой);
• микобактериальные инфекции легкой и средней степени тяжести, вызванные чувствительными изолятами Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellular у пациентов с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией.

• Инфекции дыхательных путей, кожи и мягких тканей

Взрослые и дети старше 12 лет: обычная доза кларитромицина — 250 мг 2 раза в день, в тяжёлых случаях может быть увеличена до 500 мг 2 раза в день.

Обычная продолжительность лечения от 6 до 14 дней.

Таблетки кларитромицина не предназначены для применения у детей младше 12 лет. Клинические испытания в педиатрии проводились с кларитромицином в виде гранул для приготовления суспензии для приёма внутрь. Поэтому детям младше 12 лет следует при необходимости назначать кларитромицин в виде суспензии (гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь).

• Эрадикация Н.pylori у взрослых пациентов с язвой 12-перстной кишки

Обычная продолжительность лечения 10-14 дней.

Кларитромицин может применяться в комбинации с другими препаратами в эрацикации Н.pylori в составе различных схем, например:

Тройная терапия: Кларитромицин 500 мг два раза в день в сочетании с амоксициллином 1000 мг 2 раза в день и омепразолом 20 мг в день в течение 10 дней.

• Микобактериальные инфекции

Для лечения диссеминированной инфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium (МАК), кларитромицин применяется в качестве основного средства. Кларимицин следует использовать в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами (например, этамбутолом), которые показали активность in vitro против МАК или клиническую эффективность при лечении МАК. Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 500 мг каждые 12 часов. Терапия должна продолжаться, если наблюдается клинический ответ. Лечение можно прекратить, когда риск распространения инфекции у пациента будет считаться низким.

Применение у пожилых пациентов

Не отличается от применения у взрослых.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы требуется у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. В таких случаях дозу препарата обычную уменьшают в 2 раза: 250 мг 1 раз в день или 250 мг 2 раза в день в тяжёлых случаях. Длительность лечения не должна превышать 14 дней.

В случае совместного применения кларитромицина и ритонавира или атазанавира у пациентов с нарушениями функций почек дозу кларитромицина следует уменьшить на 50% при почечной недостаточности умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), на 75%о при почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Таблетки Кларимицин 500 мг противопоказаны пациентам с тяжелыми нарушениями функций почек, поскольку их нельзя делить, что не позволяет уменьшить дозу ниже 500 мг/сут (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с печёночной недостаточностью

Кларитромицин выводится главным образом печенью, поэтому при назначении этого антибиотика больным с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность. Однако, при сохранении нормальной функции почек больным с печеночной недостаточностью коррекция дозы кларитромицина не требуется. При наличии тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) в условиях отсутствия или наличия сопутствующей печёночной недостаточности, дозу препарата следует уменьшать вдвое, или вдвое увеличить интервал между приёмами лекарства.

Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью кларитромицин противопоказан.

Коррекция дозы в случае совместного применения кларитромицина с другими лекарственными средствами

При совместном применении кларитромицина с атазанавиром рекомендуется уменьшить дозу Кларимицина на 50%.

Может потребоваться коррекция дозы для других препаратов при совместном применении с Кларимицином из-за взаимодействия с лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Способ применения

Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность препарата.

• Гиперчувствительность к активному веществу, антибиотикам класса макролидов или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
• Сопутствующее применение кларитромицина с любым из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид и терфенадин, поскольку они могут индуцировать сердечные аритмии (удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию типа torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Сопутствующее применение кларитромицина с кветиапином, тикагрелором или ранолазином.
• Сопутствующее применение алкалоидов спорыньи (эрготамин или дигидроэрготамин) и кларитромицина, потому что это может привести к эрготоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Сопутствующее применение кларитромицина   и   мидазолама  для перорального применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Применение у пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе (удлинение интервала QT, врожденное или приобретенное, задокументированное) или аритмиями желудочков, включая torsades de pointes (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Одновременное применение с ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы (статины), которые интенсивно метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT).
• Тяжелая печеночная недостаточность, сопровождающаяся нарушениями функций почек.
• Как и другие мощные ингибиторы ферментов CYP3A4, кларитромицин не следует применять в сочетании с колхицином (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Холестатическая желтуха/печеночная дисфункция, связанные с применением кларитромицина, в анамнезе.
• Таблетки Кларимицин 500 мг противопоказаны пациентам с тяжелыми нарушениями функций почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), поскольку нельзя уменьшить дозу ниже 500 мг в сутки.

Следует обратить внимание на возможность возникновения перекрёстной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, клиндамицином, линкомицином.

С осторожностью применять кларитромицин у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

Кларитромицин в основном выводится печенью. Поэтому, необходимо соблюдать осторожность при приеме данного антибиотика пациентами с печеночной недостаточностью. Также следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек. Поступали сообщения о случаях острой печёночной недостаточности с летальным исходом, в основном у пациентов с какими-либо болезнями печени или принимавших другие медикаменты, токсичные для печени. Поэтому, назначая пациенту кларитромицин, следует предупредить его о необходимости прекратить приём этого препарата и срочно обратиться к врачу в случае возникновения у него таких признаков, как анорексия (отказ от еды, плохой аппетит), желтуха, потемнение мочи, зуд кожи, боли в животе.

После приема кларитромицина были отмечены случаи возникновения гранулоцитопении; которая, однако, носила преходящий характер и исчезала после отмены препарата.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с фатальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Лечение антибиотиками способствует подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в результате чего увеличивается количество Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной именно Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, так как о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже спустя 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. Недостаточно просто прекратить приём кларитромицина в случае развития псевдомембранозного колита. Должны быть проведены соответствующие микробиологические исследования и назначено  адекватное лечение. Следует избегать приёма препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, получающих кларитромицин.

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии колхициновой токсичности при совместном приёме кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов; некоторые из этих сообщений относились к пациентам с почечной недостаточностью. Описаны случаи смерти среди таких пациентов. Совместное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромуккозальный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью назначают кларитромицин в сочетании с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами. В таких случаях следует тщательно контролировать вестибулярную функцию и слух в процессе и после лечения.

Удлинение интервала QT

Зарегистрированы случаи удлинения реполяризации сердца и интервала QT, приводящие к риску развития сердечной аритмии и torsades de pointes при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Поэтому, поскольку следующие ситуации могут привести к увеличению риска желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует применять с осторожностью у таких пациентов как:

• Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
• Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагнеземия, гипокалиемия (см. раздел «Противопоказания»).
• Пациенты, одновременно принимающие другие лекарственные средства, связанные с удлинением QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Сопутствующее применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином — противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Кларитромицин не должен применяться у пациентов с врожденным или задокументированным приобретенным удлинением QT или желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Пневмония

В связи с возможностью существования резистентности (устойчивости) Streptococcus pneumoniae к антибиотикам группы макролидов, следует проводить тест на чувствительность микрофлоры перед тем, как назначать кларитромицин в случае внегоспитальной пневмонии. При госпитальных пневмониях кларитромицин назначают в комбинации с другими антибиотиками.

Инфекции кожи, мягких тканей лёгкой и средней степени тяжести

Данные инфекции вызываются в основном Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть устойчивыми к макролидам, поэтому также необходим тест на определение чувствительности к антибиотикам. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора могут применяться другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), юношеских угрей (acne vulgaris), рожистого воспаления; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами (например, из-за аллергии).

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с сыпью, эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)), необходимо немедленно прекратить прием кларитромицина и срочно начать соответствующее лечение.

Кларитромицин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Кветиапин: кветиапин является субстратом для CYP3A4, который ингибируется кларитромицином. Совместное применение с кларитромицином может привести к увеличению воздействия кветиапина и возможной токсичности, связанной с кветиапином. Зарегистрированы сообщения о сонливости, ортостатической гипотензии, измененном состоянии сознания, нейролептическом злокачественном синдроме и удлинении QT во время сопутствующего применения (см. инструкцию по применению кветиапина)

Применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы

Совместное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Как и другие макролиды, кларитромицин приводил к повышению концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных средств. Необходимо наблюдение за пациентами на предмет наличия признаков и симптомов миопатии. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина с аторвастатином или розувастатином. В случае одновременного применения с кларитромицином, дозу аторвастатина или розувастатина необходимо максимально снизить. Должно быть принято соответствующее решение относительно корректировки дозы статина, или применения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатин или правастатин).

Применение с пероральными гипогликемическими средствами/инсулином

Совместное применение кларитромицина с пероральным гипогликемическим средством и/или инсулином может вызвать выраженную гипогликемию. При применении совместно с гипогликемическими средствами, например, натеглинидом, пиоглитазоном, репаглинидом и розиглитазоном, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что, в свою очередь, может привести к развитию гипогликемии. В таких ситуациях рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы крови.

Применение с пероральными антикоагулянтами

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя MHO (международное нормализированное отношение) и протромбинового времени. До тех пор, пока пациенты принимают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель MHO и протромбиновое время.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции Н.pylori, может привести к развитию организмов, резистентных (устойчивых) к лекарственному средству. Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, способствует колонизации устойчивыми микробами и грибками, возникновению суперинфекции. В таких случаях показано соответствующее лечение.

В состав таблеток входит краситель хинолиновый желтый (Е104), который может вызвать аллергические реакции. При их возникновении необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Применение следующих лекарственных препаратов категорически противопоказано из-за возможного развития значительных эффектов взаимодействия

• У пациентов, одновременно принимающих кларитромицин и цизаприд, были зарегистрированы повышенные уровни цизаприда в крови, что может привести к удлинению интервала QT, развитию аритмий, включая желудочковую тахикардию, тахикардию типа «пируэт».
• У пациентов, принимающих пимозид параллельно с кларитромицином, был обнаружен эффект, сходный с таковым в ситуации с цизапридом.
• Обнаружена способность макролидов влиять на метаболизм терфенадин приводя к увеличению его уровня в крови, что порой ассоциировалось с увеличением интервала QT, возникновением сердечных аритмий, таких, как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, тахикардия типа «пируэт». В одном из исследований на 14 добровольцах при одновременном назначении кларитромицина и терфенадина показано увеличение сывороточного уровня метаболита последнего в 2-3 раза, удлинение интервала QT, что, однако, не привело к клинически выраженным эффектам. Сходные эффекты наблюдались при совместном назначении астемизола и других макролидов.
• В постмаркетинговых исследованиях показано, что совместное назначение эрготамина/дигидроэрготамина с кларитромицином ассоциировалось с возникновением эрготоксичности, что проявлялось вазоспазмом, ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Совместное применение кларитромицина с этими препаратами противопоказано.
• Тикагрелор

Совместное применение кларитромицина увеличивает концентрацию тикагрелора за счет снижения его метаболизма в печени и уменьшения концентрации активного метаболита.

• Мидазолам для перорального применения

При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500 мг два раза в сутки) AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

• Кветиапин

Значительное увеличение концентрации кветиапина с риском передозировки.

• Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика, Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингиби­торами изофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

• Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Были сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином необходимj прекратить на время приема курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невоз­можно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина не метаболизирующегося CYP3A (например, флувастатина). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии.

Воздействие других препаратов на кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина в крови, снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Ниже приведены препараты, влияние которых на метаболизм кларитромицина известно или предполагается, поэтому при необходимости совместного назначения стоит откорректировать дозу антибиотика или выбрать другое лечение.

• Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — метаболита, который также микробиологически активен. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

• Ритонавир

Совместное применение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов, и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Смах (максимальная концентрация) кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin (минимальная концентрация) — на 182 % и AUC — на 77 %. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако, у пациентов с почечной недостаточностью при совместном приеме с ритонавиром необходима коррекция дозы: при клиренсе креатинина 30 — 60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %, при клиренсе креатинина < 30 мл/мин — на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

• Флуконазол

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день у 21 здорового добровольца привел к возрастанию средней равновесной минимальной концентрации (C_ss^min) и площади под фармакокинетической кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

• Этравирин

Экспозиция кларитромицина снижалась на фоне этравирина, однако активного метаболита, 14-ОН-кларитромицина, была увеличена. Поскольку активность 14-ОН-кларитромицин  против  комплекса  Mycobacterium  avium  (МАК)  снижена, общая активность против этого патогена может быть изменена; поэтому следует рассмотреть альтернативное кларитромицину лечение МАК.

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

Взаимодействия с участием фермента CYP3A

Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, в основном метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить как его терапевтический эффект, так и риск возникновения побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, принимающих лекарственные средства — субстраты CYP3A, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизируется этим энзимом. Может понадобиться изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A, у пациентов, которые одновременно применяют кл аритромицин.

В отношении следующих лекарственных препаратов и групп известно или предполагается, что они метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), но этот список неполный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

• Антиаритмические средства

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт», возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-контроль для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации этих препаратов в сыворотке крови.

Зарегистрированы случаи гипогликемии при сопутствующем применении кларитромицина и дизопирамида. Поэтому при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида следует контролировать уровень глюкозы в крови.

Совместное применение кларитромицина с дизопирамидом, хинидином, дофетилидом, амиодароном, соталолом, прокаинамидом не рекомендуется.

• Маравирок

Кларитромицин может привести к увеличению воздействия маравирока путем ингибирования CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению маравирока для рекомендаций по дозированию при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин).

• Омепразол

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола в плазме (максимальная концентрация, AUCo-24, период полувыведения повысились на 30%, 89%, и 34%, соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

• Силденафил, варденафил, тадалафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично CYP3A, a CYP3A может быть ингибирован одновременным назначением кларитромицина. Поскольку существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, следует производить уменьшение дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

• Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться уменьшение дозы этих препаратов.

• Толтеродин

Преимущественный путь метаболизма толтеродина — через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако существует субпопуляция людей, лишённая CYP2D6, у которых толтеродин метаболизируется через CYP3A. У пациентов, относящихся к этой популяции, подавление CYP3A приводит к значительному повышению концентрации толтеродина в сыворотке. У пациентов с недостаточностью СУР2В6-метаболизма потребуется уменьшение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

• Триазолбензодиазепины (такие, как алпразолам, мидазолам, триазолам)

При одновременном назначении таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и мидазолама AUC мидазолама возрастала в 2,7 раза после внутривенного назначения мидазолама.

Следует избегать совместного приема мидазолама и кларитромицина перорально. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозы. Применение мидазолама ормукозального, который может миновать предсистемную элиминацию лекарственного средства, вероятно, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается после введения мидазолама внутривенно, а не пероральным путем. Такие же меры предосторожности следует соблюдать относительно других бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких, как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие лекарственные взаимодействия

• Дигоксин

Есть предположения, что дигоксин является субстратом для эффлюксного переносчика, Р-гликопротеина (Р-ПГ). Кларитромицин, как известно, подавляет Р-ГП. При совместном назначении кларитромицина и дигоксина подавление Р-ГП кларитромицином может приводить к повышению уровня дигоксина.

У некоторых из пациентов развивались признаки дигиталисной интоксикации, в том числе потенциально фатальные аритмии. Поэтому при совместном назначении этих двух препаратов следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов.

• Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Так как кларитромицин, оказалось, влияет на всасывание одновременно назначенного зидовудина, этого в существенной степени можно избежать путём соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина.  Не поступало сообщений о таком взаимодействии в педиатрии при использовании суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксинозина. Такое взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

• Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином, так как сообщалось об их повышении на фоне одновременного приёма кларитромицина.

Двунаправленные лекарственные взаимодействия

• Атазанавир

Поскольку зидовудин и атазанавир являются и субстратами, и ингибиторами CYP3A, очевидно двунаправленное лекарственное взаимодействие. При совместном назначении атазанавира (400 мг один раз в день) и кларитромицина (500 мг два раза в день) наблюдалось двукратное увеличение AUC кларитромицина и уменьшение на 70% AUC 14-ОН-кларитромицина, а также увеличение на 28 % AUC атазанавира. Учитывая широкий терапевтический диапазон кларитромицина, коррекция дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. При умеренной степени нарушения почечной функции (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) следует уменьшить дозу кларитромицина на 50 %, при клиренсе креатинина у пациента менее 30 мл/мин рекомендовано уменьшение дозы кларитромицина на 75 % и использование адекватной лекарственной формы. Назначение дозы кларитромицина свыше 1000 мг в сутки совместно с ингибиторами протеаз не рекомендуется.

• Блокаторы кальциевых каналов

Следует проявлять осторожность при сопутствующем применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемых CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем) из-за риска гипотонии. В результате этого взаимодействия концентрации в плазме кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов могут увеличиваться у пациентов, принимающих кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались гипотония, брадиаритмия и лактоацидоз.

• Боцепревир

Как кларитромицин, так и боцепревир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что потенциально приводит к двунаправленному взаимодействию лекарственных средств при совместном применении. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нормальной функцией почек (см. инструкцию по медицинскому применению боцепревира)

• Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A. Кларитромицин может увеличить уровень итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может увеличить уровень кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

• Саквинавир

Кларитромицин и санквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, очевидно лекарственное двунаправленное взаимодействие.

Одновременное назначение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и санквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в день) у 12 здоровых добровольцев привело к увеличению равновесных значений AUC и Смах санквинавира, которые были на 177 и 187 % выше аналогичных показателей при приёме только санквинавира. Значения AUC и Смах кларитромицина были приблизительно на 40 % выше, чем аналогичные показатели при приеме только кларитромицина. При совместном назначении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, корректировка дозы не требуется. Наблюдения, полученные в результате исследований лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах, могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при использовании саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследований лекарственных взаимодействий при назначении только саквинавира, могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Фармакокинетические исследования показали, что одновременное назначение ритонавира каждые 8 часов и кларитромицин 500 мг каждые 12 часов приводит к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. При их совместном применении максимальная концентрация кларитромицина повышается на 31 %, минимальная — на 182 % и AUC увеличивается на 77 %. Отмечается полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического диапазона снижения дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы: при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % максимальной дозы; при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин — на 75 %. Не следует применять одновременно более чем 1000 мг в день кларитромицина в сочетании с ритонавиром.

• Оральные контрацептивы

Пациентов, принимающих оральные контрацептивы, следует предупредить, что в случае диареи, рвоты или прорывного кровотечения есть риск неэффективности контрацепции.

Безопасность применения кларитромицина у этих групп пациентов не установлена, поэтому препарат противопоказан женщинам в период беременности и лактации.

Исходя из различных результатов, полученных в исследованиях у мышей, крыс, кроликов и обезьян, нельзя отрицать возможность неблагоприятного воздействия на развитие эмбрионов.

Кларитромицин экскретируется в грудное молоко женщине.

Отсутствуют данные о том, что кларитромицин влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Необходимо принимать во внимание возможные головокружение, спутанность сознания и потерю ориентации, которые могут возникнуть на фоне приёма лекарства, перед управлением автотранспортом и другими механизмами.

Наиболее часто у взрослых и детей при приёме кларитромицина встречались такие побочные эффекты, как боли в животе, тошнота, рвота, искажение вкуса. Они были слабовыраженными и являются общеизвестными для группы макролидов. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.

Ниже приведены побочные эффекты, как минимум, возможно, связанные с применением кларитромицина. Побочные реакции разбиты по системам органов, которые они затрагивали, и по частоте.

По частоте выделены: очень частые (>1/10 случаев), частые (от > 1/100 до <1/10 случаев), нечастые (от >1/1000 до <1/100 случаев) побочные реакции, а также частота неизвестна (на основании имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно).

Инфекции и инвазии:

• нечасто — кандидоз, вагинальные инфекции;
• частота неизвестна -псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• нечасто — лейкопения, нейтропения, эозинофилия;
• частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• нечасто — гиперчувствительность;
• частота неизвестна — анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

• нечасто — анорексия, пониженный аппетит;
• частота неизвестна — гипогликемия.

Психические нарушения:

• часто — бессонница;
• нечасто — тревожность;
• частота неизвестна — психотические расстройства, психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Нарушения со стороны нервной системы:

• часто — нарушение вкусовой чувствительности, головная боль, искажение вкуса;
• нечасто — головокружение, тремор;
• частота неизвестна — судороги, потеря вкусовой чувствительности, паросмия, аносмия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

• нечасто — головокружение, расстройство слуха, звон в ушах;
• частота неизвестна — глухота.

Нарушения со стороны сердца:

• нечасто — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, сердцебиение;
• частота неизвестна — тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Нарушения со стороны сосудов:

• частота неизвестна — геморрагия.

Желудочно-кишечные нарушения:

• часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, абдоминальная боль;
• нечасто — гастрит, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм;
• частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• часто — изменение печёночных проб;
• нечасто — холестаз, гепатит, увеличение уровня аланинаминонтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, увеличение гамаглутамилтрансферазы;
• частота неизвестна — печёночная недостаточность, печёночно-клеточная желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто — сыпь, гипергидроз;
• нечасто — зуд, крапивница;
• частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

• частота неизвестна — миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

• нечасто— недомогание, астения, боль в груди, озноб, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные:

• нечасто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови;
• частота неизвестна -повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение окраски мочи.

Описание отдельных побочных реакций

• Имеются сообщения о случаях острой печёночной недостаточности с летальным исходом, в основном у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями и/или с сопутствующей лекарственной терапией.
• Так же, как и при приёме других макролидов, редко сообщалось о возникновении удлинения интервала QT, вентрикулярной тахикардии, тихакардии типа «пируэт» при приёме кларитромицина.
• Особое внимание следует уделить возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile. О развитии диареи легкой степени тяжести до колита с фатальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина.
• О развитии псевдомембранозного колита сообщалось при применении практически всех антибиотиков, включая кларитромицин, степень тяжести колита может варьировать от лёгкой до жизнеугрожающей. Поэтому следует предполагать этот диагноз у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков.
• В случае развития тяжёлых острых реакций гиперчувствительности, таких, как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, следует немедленно прекратить приём кларитромицина, назначить соответствующее лечение.
• В сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин назначался одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом.
• Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии колхициновой токсичности при совместном приёме кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов; некоторые из этих сообщений относились к пациентам с почечной недостаточность. Описаны случаи летальных исходов среди таких пациентов.
• Имеются редкие сообщения о развитии эпизодов гипогликемии, некоторые из них относятся к пациентам, принимавшим пероральные гипогликемические препараты или получавшим инсулин.
• Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и возникновении эффектов со стороны центральной нервной системы (в виде сонливости, спутанности сознания) при совместном приёме кларитромицина и триазолама. Рекомендуется наблюдение за пациентом на предмет возрастания фармакологического воздействия на центральную нервную систему.
• Существует риск значительного кровотечения и значительного повышения международного нормализованного отношения (MHO) и протромбинового времени при одновременном назначении кларитромицина и варфарина. Следует часто контролировать MHO и протромбиновое время у пациентов, получающих одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты.

Применение в педиатрии

Клинические испытания в педиатрии проводились с использованием суспензии у детей от 6 месяцев до 12 лет.

Детям в возрасте до 12 лет следует применять препарат в форме суспензии, поскольку применение таблеток кларитромицина у детей данного возраста не изучалось. Также недостаточно данных для составления рекомендаций по режиму использования внутривенной формы кларитромицина у пациентов младше 18 лет.

Частота, степень тяжести и виды побочных реакций при приёме кларитромицина схожи с таковыми у взрослых пациентов.

Применение у других групп пациентов

Пациенты с нарушением иммунной системы

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендуется для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее, частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и ACT. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. Частота возникновения побочных эффектов была сравнима у пациентов, принимавших 1000 и 2000 мг кларитромицина в сутки, и в 3-4 раза выше в группе пациентов, принимавших 4000 мг кларитромицина в сутки. У пациентов с нарушениями иммунной системы оценка лабораторных показателей была произведена путём анализа значений, находящихся вне существенных анормальных уровней (т.е. экстремально высокого или экстремально низкого предела значений) при проведении соответствующих тестов. На основе данных критериев, у 2-3 % пациентов, ежедневно принимавших кларитромицин дозировкой 1000 мг или 2000 мг, наблюдалось значительное повышение уровней АЛТ и ACT и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Более низкий процент пациентов в этих двух дозовых группах имели повышенный уровень азота мочевины в крови. Немного чаще наблюдались изменённые показатели, за исключением лейкоцитов, у пациентов, получавших 4000 мг в день.

Симптомы

Прием большого количества кларитромицина может вызвать появление желудочно-кишечных нарушений. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение.

Для устранения побочных реакций, сопровождающих передозировку, следует выполнить оперативное промывание желудка, назначить симптоматическую терапию. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Фармакотерапевтическая группа:  Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов (производное эритромицина А). Оказывает бактериостатическое действие, подавляя синтез белка на рибосомах чувствительных к нему микроорганизмов путём связывания 50S субъединицы. Проявляет высокую активность в отношении большого числа аэробных и анаэробных грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы.

Минимальная подавляющая концентрация кларитромицина (МПК) как минимум в 2 раза ниже, чем у эритромицина. 14-гидрокси-метаболит кларитромицина также обладает антимикробной активностью. МПК этого соединения равна, или- в, 2 раза выше МПК кларитромицина, а в отношении Н. Influenzae 14-гидроксикларитромицин в 2 раза активнее, чем кларитромицин.

Было показано, что спектр бактериальной активности кларитромицина in-vitro включает самые известные и клинически значимые грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Кларитромицин in-vitro активен в отношении следующих микроорганизмов:

• Streptococcus agalactiae;
• Streptococcus pyogenes;
• Streptococcus viridans;
• Streptococcus pneumoniae;
• Haemophilus influenzae;
• Haemophilus parainfluenzae;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Listeria monocytogenes;
• Legionella pneumophila;
• Mycoplasma pneumoniae;
• Helicobacter pylori;
• Campylobacter jejuni;
• Chlamydia trachomatis;
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis;
• Bordetella pertussis;
• Staphylococcus aureus;
• Propionibacterium acnes;
• Mycobacterium avium;
• Mycobacterium leprae;
• Mycobacterium intracellulare,
• Mycobacterium chelonae,
• Mycobacterium fortuitum.

Активность кларитромицина в отношении Н.pylori в нейтральной среде выше, чем в кислой.

Н.pylori ассоциирован с возникновением пептических язв, включая дуоденальные и желудочные, при наличии которых 95 и 80 % пациентов, соответственно, инфицированы данной бактерией. Наличие хеликобактерной инфекции является основным фактором в возникновении рецидивов дуоденальных и желудочных язв.

Кларитромицин применялся у небольшого числа пациентов в других терапевтических режимах. Возможные кинетические взаимодействия не были полностью изучены. Эти режимы включают в себя совместный прием: кларитромицин и тинидазол и омепразол, кларитромицин и тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин, кларитромицин и ранитидин.

Клинические исследования различных схем эрадикации Н.pylori показали эффективность самой эрадикации в предотвращении рецидивов язвы.

Механизм резистентности (устойчивости)

Приобретенная резистентность S. pneumoniae, S. pyogenes и S. aureus к макролидам обусловлена, в первую очередь, наличием одного из двух механизмов (т.е гена erm и гена mef или msr).

Рибосомное связывание противомикробных веществ предотвращается посредством метилирования рибосомы энзимом (геном erm). И, наоборот, механизм выведения (mef или msr) может препятствовать достижению противомикробным веществом рибосомной мишени посредством выкачивания противомикробного вещества из клетки. Ни у Moraxella, ни у Haemophilus spp механизмов приобретенной резистентности обнаружено не бьшо. Механизмы устойчивости к макролидам одинаково эффективны в отношении 14- и 15-членных макролидов, включая эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин. Механизмы резистентности к пенициллину и механизмы резистентности к макролидам не связаны между собой.

Необходимо также учитывать перекрестную резистентность, обуславливаемую геном erm, между такими макролидами, как кларитромицин и такими линкозамидами, как линкомицин и клиндамицин.

Кларитромицин проявляет антагонистические свойства в отношении бета-лактамных антибиотиков, а также линкомицина и клиндамицина, по крайней мере, при исследовании в лабораторных условиях.

Н.pylori связывают с кислотозависимыми пептическими заболеваниями, включая язву двенадцатиперстной кишки и язву желудка, при которых около 95% и 80% пациентов соответственно инфицированы. Н.pylori также является основным фактором развития рецидива гастрита и язвы у таких пациентов.

Кларитромицин использовался у небольшого числа пациентов с другими режимами лечения. Возможные кинетические взаимодействия не были полностью исследованы. Схемы лечения  включают:

• Кларитромицин + тинидазол + омепразол;
• кларитромицин + тетрациклин + субсалицилат висмута и ранитидин;
• кларитромицин + ранитидин.

Клинические исследования различных режимов эрадикации Н.pylori, показали, что эрадикация Н.pylori предотвращает рецидив язвы.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального приема таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксиларитромицин образуется при первичном метаболизме. Кларитромицин можно принимать независимо от приема пищи, так как пища не влияет на степень биодоступности кларитромицина. Пища немного замедляет абсорбцию кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита.

Фармакокинетика кларитромицина не линейна; однако равновесная концентрация достигается в течение 2 дней после приема дозы.

При назначении кларитромицина 500 мг три раза в день, концентрации кларитромицина в плазме увеличились по сравнению с дозированием 500 мг два раза в день. Концентрация кларитромицина в тканях в несколько раз выше, чем уровень циркулирующего лекарственного средства. Повышенные уровни были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной ткани. Кларитромицин на 80% связывается с белками плазмы при терапевтических концентрациях.

Кларитромицин также проникает в желудочную слизь. Уровни кларитромицина в слизистой оболочке желудка и желудочной ткани выше, когда кларитромицин вводится совместно с омепразолом, чем при применении кларитромицина самостоятельно.

Кларитромицин метаболизируется в печени. Из обнаруженных 7-ми метаболитов наиболее важным является 14-гидроксикларитромицин. Кларитромицин выводится с мочой в виде метаболита или в неизменном виде, в меньшей степени с калом (4%). Около 20% дозы 250 мг и 30% дозы 500 мг выводится без изменений с мочой. От 10 до 15% дозы выводится с мочой в виде 14 гидроксикларитромицина.

При приеме 250 мг дважды в день 15-20% препарата в неизменном виде выводится с мочой. При приеме 500 мг дважды в день экскреция с мочой выше (приблизительно 36%). Большая часть оставшейся дозы выводится с калом, в основном с желчью. 5-10% исходного препарата выводится с калом.

Период полувыведения кларитромицина в дозе 250 мг /12 часов составляет от 3 до 4 часов, а в дозе 500 мг /12 часов — от 5 до 7 часов.

Равновесные концентрации кларитромицина в плазме достигались в течение 3 дней и были приблизительно 1 мкг/мл — 2 мкг/мл при приеме дозы 250 мг каждые 12 часов и 3 мкг/мл — 4 мкг/мл при приеме дозы 500 мг каждые 8-12 часов. Период полувыведения кларитромицина составлял 3-4 часа при приеме 250 мг каждые 12 часов, но увеличивался до 5-7 часов при приеме 500 мг каждые 8-12 часов. Нелинейность фармакокинетики кларитромицина незначительна при рекомендуемых дозах 250 мг и 500 мг каждые 8-12 часов. При дозировке 250 мг каждые 12 ч основной метаболит, 14-ОН-кларитромицин, достигает максимальной равновесной концентрации в плазме около 0,6 мкг мл и имеет период полувыведения 5-6 часов. При дозе до 500 мг каждые 8-12 часов максимальная равновесная концентрация кларитромицина 14-ОН немного выше (до 1 мкг/мл), а период полувыведения препарата составляет 7-9 часов. При любом из этих режимов дозирования равновесная концентрация этого метаболита обычно достигается в течение 3-4 дней.

Для сравнения, после пероральной дозы 250 мг (125 мг/5 мл суспензии) каждые 12 часов, приблизительно 40% выводится организма с мочой, в виде кларитромицина. Почечный клиренс кларитромицина, однако, относительно независим от размера дозы и приближается к нормальной скорости клубочковой фильтрации.

Влияние возраста и заболеваний на фармакокинетику кларитромицина

Дети: Согласно исследованиям, фармакокинетика кларитромицина у детей в дозе 7,5 мг/кг массы тела дважды в день аналогична фармакокинетике у взрослых.

Пожилые пациенты: Результаты показывают, что для пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы, за исключением случаев значительного нарушения почечной функции.

В ходе исследования в равновесном состоянии, в котором здоровые пожилые люди (от 65 лет до 81 года) получали по 500 мг кларитромицина каждые 12 часов, максимальные концентрации и площадь под кривой, отражающей зависимость концентрации кларитромицина и 14-ОН кларитромицина в сыворотке от времени, были увеличены по сравнению с достигнутыми у здоровых молодых людей. Эти изменения в фармакокинетике были параллельны известному возрастному уменьшению почечных функций. В клинических испытаниях у пожилых пациентов не было увеличенной частоты побочных реакций по сравнению с более молодыми пациентами. Пожилые пациенты могут быть более восприимчивыми к развитию желудочковых аритмий, чем более молодые пациенты. Большинство сообщений об острой почечной недостаточности на фоне применения блокаторов кальциевых каналов, метаболизирующихся с участием CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем, нифедипин), включали применение у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше. Сообщения о случаях токсичности колхицина, иногда со смертельным исходом, при одновременном использовании кларитромицина и колхицина, некоторые из которых наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью, также касались в особенности пожилых пациентов.

Влияние заболеваний на фармакокинетику: после приема 200 мг кларитромицина внутрь у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдались увеличение максимальной концентрации и AUC и уменьшение элиминации кларитромицина. У больных с тяжелой почечной недостаточностью выведение кларитромицина снижается с 26,5% до 3,3% по сравнению со здоровыми пациентами. Данные результаты показывают, что необходимо уменьшать дозу или продлить интервал дозирования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Стационарные концентрации кларитромицина у пациентов с печеночной недостаточностью не отличаются от концентраций у здоровых пациентов, в то время как концентрация 14-гидроксиметаболита ниже.

Снижение образования кларитромицина 14-ОН, по крайней мере, частично компенсировалось увеличением почечного клиренса кларитромицина у пациентов с нарушенной функцией печени по сравнению со здоровыми субъектами.

При исследовании острой токсичности на мышах и крысах средняя летальная доза была больше максимальной допустимой дозы для введения (5 г/кг).

В исследованиях при повторном введении токсичность была связана с дозой, продолжительностью терапии и видами исследуемых животных. Собаки были более чувствительны, чем приматы или крысы. Основные клинические признаки токсических доз включали рвоту, слабость, уменьшение потребления пищи и увеличение веса, слюноотделение, обезвоживание и гиперактивность. У всех видов животных основным органом-мишенью при использовании токсических доз являлась печень. Гепатотоксичность обнаруживалась ранним отклонением от нормы функциональных тестов печени. Прекращение приема препарата обычно приводило к возвращению результатов анализов к нормальному значению. К другим тканям, которые менее подвергались влиянию кларитромицина, относятся желудок, тимус и другие лимфоидные ткани и почки. В околотерапевтических дозах конъюнктивальная инъекция вызывала слезотечение только у собак. При большой дозе (400 мг/кг/день) у некоторых собак и обезьян развивалось помутнение и/или отек роговицы.

Исследования фертильности и репродуктивные исследования у крыс никаких побочных эффектов не показали. Исследования тератогенности у крыс на лабораторных линиях К. Wistar и Sprague-Dawley, новозеландских белых кроликах и обезьянах Cynomolgus не продемонстрировали никакого тератогенного эффекта. Однако еще одно подобное исследование у крыс линии Sprague-Dawley показало низкую (6%) заболеваемость сердечно­ сосудистыми аномалиями, которые, по-видимому, стали результатом спонтанных мутаций генов. В двух исследованиях была зафиксирована разная частота (3-30%) возникновения расщепленного неба. Также у обезьян наблюдалась эмбриональная смертность, но только при использовании доз, которые были явно токсичны для матерей.

Ядро таблетки:

• микрокристаллическая целлюлоза,
• повидон,
• кроскармеллоза натрия,
• магния стеарат,
• кремния диоксид коллоидный безводный;

Оболочка:

• гипромеллоза,
• титана диоксид (Е171),
• тальк очищенный (в таблетке дозировкой 250 мг),
• макрогол 6000,
• краситель хинолиновый желтый (Е104).

4 года.

Не использовать лекарственное средство с истекшим сроком годности.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Беречь от детей.

Первичная упаковка — семь таблеток в блистере (алюминий/алюминий).

Два (№7*2) блистера по семь таблеток вместе с листком-вкладышем помещаются во вторичную упаковку — картонную пачку.

По рецепту врача.

«Синмедик Лабораториз» Фаридабад-121 003, Индия.

SYNMEDIC Laboratories