Ксарелто®

Ксарелто, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ксарелто, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

• 1 таблетка 15 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг ривароксабан микронизированный.
• 1 таблетка 20 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг ривароксабан микронизированный.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:

• Каждая таблетка 15 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25,40 мг лактозы (моногридат), см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».
• Каждая таблетка 20 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 22,90 мг лактозы (моногридат), см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Полный список вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки 15 мг, покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки темно-розового цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки «15», на другой логотип фирмы Байер в виде креста.

Таблетки 20 мг, покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки красно-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки «20», на другой — логотип фирмы Байер в виде креста.

• Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака.
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в день, ежедневно.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная доза Ксарелто для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарелто 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ксарелто в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы Ксарелто 20 мг один раз в день.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально — после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1−21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарелто для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг 1 раз в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердия (ФП), для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3,0 следует начать лечение Ксарелто.

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто, после приема Ксарелто значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить при снижении MHO до ≤ 2,5 и следует начать лечение Ксарелто.

Переход с Ксарелто на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто на АВК.

В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ксарелто на АВК следует одновременно принимать АВК и Ксарелто до тех пор, пока МНО не повысится до ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу ABK ; затем доза ABK подбирается по МНО. Во время одновременного приема Ксарелто и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто, непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто. Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после прекращения приема Ксарелто (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто

Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксарелто за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты

Необходимо отменить прием Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент следующего планового приема Ксарелто.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:

• при профилактике инсульта системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

При назначении Ксарелто пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50−80 мл/мин) коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Печеночная недостаточность

Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы у этой категории больных (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол, масса тела или этническая принадлежность

Не требуется коррекции дозы на основании данных критериев (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кардиоверсия

Лечение Ксарелто может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»). Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежавшем применении Ксарелто этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт сниженной дозы Ксарелто 15 мг один раз в день (или Ксарелто 10 мг один раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30-49 мл/мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с подвергающиеся ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Ксарелто, таблетки 15 мг и 20 мг не были установлены у детей и подростков младше 18 лет не. Препарат не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

Способ применения

Для приема внутрь.

Ксарелто 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Измельчение таблеток:

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально, после чего следует сразу принять пищу. Измельченную таблетку можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:
  • недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта или язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе
  • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения
  • недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга
  • недавно перенесённая операция на головном, спинном мозге или глазах
  • недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние
  • установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода
  • артериовенозные мальформации
  • аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.
• Сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), оральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтую терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»)) или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
• Заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

Рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной антикоагулятной практики на протяжении всего периода лечения.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарелто, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарелто с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарелто должен быть прекращен (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, из желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ксарелто на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении Ксарелто в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике ишемических осложнений. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение препаратом Ксарелто не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Ха фактора может оказаться полезным (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30мл/мин.), концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять Ксарелто при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин.

Применение Ксарелто не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин. ввиду отсутствия клинических данных (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков осложнений в форме кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ксарелто не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Ксарелто, так же, как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

• врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония
• сосудистая ретинопатия
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс).

Пациенты со злокачественным заболеванием

Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует назначать в целях профилактики тромбозов пациентам, у которых недавно было выполнено транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения Ксарелто у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ксарелто у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ксарелто у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) терапия с использованием ППОАК может быть связана с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибриляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого является оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергающиеся ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакодинамические свойства»). Данные для таких пациентов с историей инсульта/транзиторной ишемической атаки не доступны.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ксарелто не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто при данных клинических ситуациях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинномозговой пункции для пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск возникновения данных явлений в дальнейшем повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз. Повышению риска также могут способствовать травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или неоднократная пункция.

Следует проводить регулярный мониторинг для пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Терапевт должен провести оценку соотношения потенциальной пользы и риска перед проведением нейроаксиального вмешательства для пациентов, получающих антикоагулянты или готовящихся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Однако клинический опыт применения ривароксабана 15 мг и 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

Для уменьшения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным использованием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезией или спинальной пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Тем не менее, точное время для достижения достаточно низкого антикоагуляционного эффекта для каждого пациента, неизвестно и его следует оценивать с учетом срочности диагностической процедуры.

Для удаления эпидурального катетера с учетом основных фармакокинетических характеристик после последнего приема Ксарелто должно пройти время равное по крайней мере 2 кратному времени полувыведения, т. е. не менее 18 часов для молодых пациентов и 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Ксарелто следует назначать не ранее, чем через 6 часов после извлечения катетера.

В случае травматичной пункции назначение Ксарелто следует отложить на 24 часа.

Хирургические вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием Ксарелто следует возобновить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента может увеличиваться риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациенты с высоким риском развития данных реакций на начальной этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (такие как распространяющиеся, выраженные и/или пузырчатые) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т. е. является практически безнатриевым.

Ингибиторы СУРЗА4 и гликопротеина P

Совместное применение Ксарелто и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней ПКК Ксарелто в 2,6/2,5 раза и увеличению средней C_max Ксарелто в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ксарелто не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина P — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P, вызывал увеличение средней ПКК в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Такое повышение ПКК и C_max считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин P, приводил к увеличению средней ПКК и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина ( 500 мг три раза в день) приводил к повышению средней ПКК ривароксабана в 1,8 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней ПКК в 2,0 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней ПКК ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней C_max в 1,3 раза. Такое повышение ПКК и C_max считается клинически незначимым (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограниченны, поэтому следует избегать его совместного применения с Ксарелто.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Ха фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто совместно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения Ксарелто 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении Ксарелто и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения наблюдались более высокие показатели значительного или нехарактерного клинически значимого кровотечения.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто (20 мг) или с Ксарелто (20 мг) на варфарин сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (Neoplastin®) более выраженным, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов только ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать ингибирование активности Ха фактора, РіСТ и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ксарелто.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C₀ ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и Ксарелто не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы СУРЗА4

Совместный прием Ксарелто и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней ПКК ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому следует избегать назначения Ксарелто совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другие сопутствующие препараты

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина P ) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ксарелто не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия Ксарелто с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что Ксарелто влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность Ксарелто при лечении беременных женщин не установлена. Применение Ксарелто противопоказано женщинам в период беременности (см. раздел «Противопоказания») Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто.

Лактация

Безопасность и эффективность Ксарелто у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Поэтому ривароксабан противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ксарелто имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности Ксарелто проведена в 13 основных исследованиях III фазы (см. таблицу 1).

Всего, у 69 608 взрослых пациентов в 19 исследованиях фазы III и у 488 педиатрических пациентов в 2 исследованиях фазы II и 2 исследованиях фазы III, получивших ривароксабан.

Таблица 1. Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы

*Пациенты, получившие, по меньшей мере, одну дозу ривароксабана.

**Согласно VOYAGER PAD исследованию.
¹ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЗПА — заболевание периферических артерий.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих ривароксабан, являлись кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Наиболее часто сообщаемыми кровотечениями являлись носовое кровотечение (4,5%) и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (3,8 %).

Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы.

*Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.

** В исследовании COMPASS наблюдается низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных явлений.

*** Применялся избирательный подход к сбору побочных эффектов.

^# Согласно VOYAGER PAD исследованию.

¹ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЗПА — заболевание периферических артерий

Частота встречаемости нежелательных реакций, зарегистрированных при приеме Ксарелто взрослыми и детьми, приведена в Таблице 3 ниже по классам систем органов (MedDRA).

Частота встречаемости определяется как:

• очень часто (≥1/10),
• часто (≥1/100,<1/10),
• нечасто (≥1/1000,<1/100)
• редко (≥1/10 000, <1/1000);
• очень редко (<1/10 000);
• неизвестно (нельзя установить, исходя из доступных данных).

Таблица 3. Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в III фазе исследования или после начала продаж препарата* и в 2 исследованиях II фазы и в 2 исследованиях III фазы у детей

^А: наблюдались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилось элективное протезирование тазобедренного или коленного сустава

^B: наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые у женщин <55 лет
^С: наблюдались как нечастые при профилактике атеротромботических эпизодов у пациентов после ОКС (после чрескожной коронарной ангиопластики)

*Предварительно определенный выборочный подход сбора данных о нежелательных явлениях применялся в отдельных исследованиях фазы III. Частота возникновения неблагоприятных реакции не увеличилась и после анализа этих исследования.

Описание избранных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия Ксарелто, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка» «Тактика при кровотечениях»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ксарелто в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда такие как боли в груди или стенокардия.

При применении Ксарелто вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза:

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: + 375172318514

Факс: + 375172525358

Телефон отдела фармаконадзора: +375 17 242 00 29

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

https://www.rceth.by

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме до 1960 мг ривароксабана. В случае передозировки следует внимательно наблюдать за пациентом, чтобы не было кровотечений или других нежелательных реакций (см. Раздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Существует специфический реверсивный агент (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана (см. общую характеристику препарата андексанет альфа).

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, также следует рассмотреть назначение специфического реверсивного агента (андексанет альфа) ингибитора Ха фактора, противодействующего фармакодинамическому эффекту ривароксабана, или специфических прокоагулянтных препаратов, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (pVIIаф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто, ограничен. Рекомендация так же основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение pVIIаф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от наличия в стране, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность Ксарелто.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто.

Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботическое средство. Прямой ингибитор фактора Ха.

Код ATC B01AF01

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.

Ингибирование Ха фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению, как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®^®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, которые получают препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®^®) через 2−4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно. Через 8−16 часов после приема таблетки 5/95 процентили для 15 мг два раза в день составляли от 14 до 24 секунд, а для 20 мг один раз в день (18−30 часов после приема таблетки) — от 13 до 20 секунд.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®^® ) через 1−4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг один раз в день. Через 16-36 часов после приема таблетки 5/95 процентили у пациентов, получавших 20 мг один раз в день, варьировались от 12 до 26 секунд, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг один раз в день, от 12 до 26 секунд.

В клиническом фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 ME/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin^® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. В то же время 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также Ксарелто дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто. Ксарелто также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии

Программа клинических исследований ривароксабаном была разработана для того, чтобы доказать эффективность ривароксабана в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациента были рандомизированы на 2 группы. Первая группа получала ривароксабан 20 мг перорально один раз в день (15 мг перорально один раз в день для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (КлКр: <30 мл/мин)), вторая принимала варфарин, дозу которого титровали до достижения целевого МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0−3,0). Средняя длительность лечения составляла 19 месяцев, а максимальная длительность лечения составила 41 месяц. 34,9% пациентов получали лечение с использованием АСК, 11,4% пациентов получали лечение с использованием антиаритмических препаратов класса III, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по основной комбинированной конечной точке инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В популяции, получавшей лечение согласно протоколу, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан (1,71% в год) и 241 пациента, принимавших варфарин (2,16% в год) (HR 0,79; 95% ДИ, 0,66−0,96; P<0,001) за не неполноценность). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в соответствии с ITT, первичные события произошли у 269 на ривароксабане (2,12% в год) и у 306 на варфарине (2,42% в год) (HR 0,88; 95% ДИ, 0,74−1,03; P<0,001 для других пациентов неполноценность; P=0,117 для превосходящее). Результаты для вторичных конечных точек, проверенные в иерархическом порядке в анализе ITT, показаны в таблице 4.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0 ), в среднем в 55% случаев (медиана 58%; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффект ривароксабана не различался на уровне центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО 2,0−3,0) в квартилях одинакового размера (P=0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля по данным центра, соотношение рисков (HR) ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95% CI, 0,49−1,12).

Частота возникновения основной конечной точки безопасности (массивные и клинически значимые немассивные кровотечения) была сопоставима в обеих группах лечения (см. Таблицу 5).

Таблица 4: Результаты по эффективности клинического исследования III фазы ROCKET AF

Таблица 5: Результаты по безопасности клинического исследования III фазы ROCKET AF

a) популяция для изучения безопасности, в период лечения

** номинально значимое

В дополнение к исследованию фазы III ROCKET AF, было проведено проспективное, одноэтапное, поставторизованное, неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с оценкой центрального исхода, включая тромбоэмболические события и обширное кровотечение. 6704 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий были включены в клиническую практику для профилактики инсульта и системной эмболии не центральной нервной системы (ЦНС). Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED 1,9 и 2,0 в XANTUS, по сравнению со средними показателями CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF, соответственно. Обильное кровотечение произошло в 2,1 случая на 100 пациенто-лет. Смертельное кровотечение было зарегистрировано в 0,2 случая на 100 пациенто-лет, а внутричерепное кровотечение — у 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировались в 0,8 случаев на 100 пациенто-лет.

Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности в этом показании.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 162000 пациентов из четырех стран с неклапанной фибрилляцией предсердий получали ривароксабан с целью профилактики инсульта и системной эмболии. Частота ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ 0,44−1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,43 (95% ДИ 0,31−0,59) для внутричерепных кровотечений, 1,04 (95% ДИ 0,65−1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95% ДИ 0,31−0,53) ) для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95% ДИ 0,25−0,65) для других кровотечений.

Кардиоверсия

Было проведено проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT). Включено 1504 пациентов (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной по МНО дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Дизайн исследования предполагал изучение двух стратегий кардиоверсии — ранней и отсроченной. В первой выборке проводили чреспищеводную эхокардиографию до электрической кардиоверсии, во второй — больные получали ривароксабан или антагонист витамина К (без тепарина) в течение минимум 3 недель до попытки восстановления синусового ритма. Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5(0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95% ДИ 0,15−1,73; модифицированная популяция ІТТ. Главная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21−2,67; популяция безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием

Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу первичного атеросклероза, с целью сравнения безопасности двух схем ривароксабана и одной схемы антагониста витамина К (АВК). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в течение 12 месяцев. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены.

1 группа принимала ривароксабан 15 мг один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. 2 группа получала ривароксабан 2,5 мг два раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрель 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12] плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе) в течение 1,6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) один раз в день плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе. 3 группа 3 получала АВК в подбираемой дозе плюс ДАТ в течение 1,6 или 12 месяцев, и далее АВК в подбираемой дозе плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности — клинически значимое кровотечение, — отмечена у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно (отношение рисков, ОР 0,59, 95% доверительный интервал, ДИ 0,47−0,76, p<0,001 и ОР 0,63 , 95% ДИ 0,50−0,80, р <0,001, соответственно). Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых событий: смерти, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульт) отмечена у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно. Каждая из схем применения ривароксабана показала статистически значимое снижение частоты клинически значимых кровотечений по сравнению с АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.

Основной задачей исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические события) в данной популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабан была разработана для доказательства эффективности ривароксабан при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактике рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА. Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN TГВ, EINSTEIN TЭЛА, EINSTEIN продленной терапии, EINSTEIN Choice); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований Einstein ТГВ и Einstein ТЭЛА. Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.

В исследовании EINSTEIN TГВ проводилось изучение применения ривароксабан для лечения острого ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 3449 пациентов с острым ТГВ.

Длительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения ривароксабан применялся 15 мг два раза в день, с последующим приемом ривароксабан 20 мг один раз в день.

В исследовании EINSTEIN ТЭЛА проводилось изучение применения ривароксабан для лечения острой ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 4 832 пациентов с острой ТЭЛА. Длительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения ривароксабан применялся 15 мг два раза в день, с последующим приемом ривароксабан 20 мг один раз в день.

В исследованиях EINSTEIN ТГВ и EINSTEIN ТЭЛА пациенты группы стандартной терапии получали эноксапарин, который вводился в течение, по крайней мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического уровня показателя ПТВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина K в подобранной по показателям ПТВ/МНО (в пределах терапевтического диапазона 2,0−3,0) дозе.

В исследовании продленной терапии EINSTEIN проводилось изучение 1 197 пациентов, пролеченных по поводу ТГВ или ТЭЛА, для профилактики рецидививов ТГВ и ТЭЛА. Длительность лечения составляла от 6 до 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Проводилось сравнение ривароксабан 20 мг один раз в день и плацебо.

В первых трех исследованиях III фазы EINSTEIN использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности была симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая определялась как комбинация фатальной и не фатальной ТЭЛА или ТГВ. Вторичный конечной точкой была комбинация рецидива ТГВ, не фатальной ТЭЛА и смерти по любой причине.

В программе EINSTEIN Choice 3396 пациентов с подтвержденными симптомами ТГВ и / или ТЭЛА, завершивших 6-12 месяцев лечения антикоагулянтами, были изучены на предмет предотвращения летального исхода или несмертельного симптоматического рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты с показанием для продолжения антикоагуляции в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан
20 мг один раз в сутки и ривароксабан 10 мг один раз в сутки сравнивали с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в сутки.

Первичным результатом для повышения эффективности была симптоматическая рецидивирующая ВТЭ, определяемая как совокупность рецидивирующего ТГВ или фатальной или нефатальной ТЭЛА.

В исследовании Einstein ТГВ (см. Таблицу 6) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину / АВК по первичному результату эффективности (p<0,0001 (тест неменьшую эффективность); HR: 0,680 (0,443 1,042), p=0,076 (тест на превосходство)).

Предварительно определенная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс крупные кровотечения) была зарегистрирована с HR 0,67 ((95% ДИ: 0,47−0,95), номинальное значение p=0,027) в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% времени для средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в запланированные 3, 6 и 12 месяцев. группы продолжительности лечения соответственно. В группе эноксапарин / АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевого MHO 2,0-3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (P=0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля по данным центра ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,69 (95% ДИ: 0,35−1,35).

Частота возникновения первичного исхода безопасности (крупные или клинически значимые незначительные кровотечения), а также вторичного исхода безопасности (крупные кровотечения) были одинаковыми для обеих групп лечения.

Таблица 6. Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN TTB

a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина K

*p<0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее указанным отношением рисков 2,0 ); отношение рисков: 0,680 (0,443−1,042), p=0,076 (превосходство).

В исследовании Einstein ТЭЛА (см. Таблицу 7) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину / АВК по первичному результату эффективности (p=0,0026 (тест на неменьшую эффективность); HR: 1,123 (0,749−1,684)). Предварительно определенная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс крупные кровотечения) была сообщена с HR 0,849 ((95% ДИ: 0,633−1,139), номинальное значение p=0,275 ). Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени для средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в запланированные 3, 6 и 12 месяцев продолжительности лечения соответственно. В группе эноксапарин / АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО 2,0−3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (p=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля по данным центра ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277−1,484).

Частота возникновения первичных исходов безопасности (крупных или клинически значимых неосновных кровотечений) была несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе лечения эноксапарином / АВК (11,4% (274%). 2405)). Частота вторичного исхода безопасности (крупных кровотечений) была ниже в группе ривароксабана (1,1% (26/2412)), чем в группе эноксапарина / АВК (2,2% (52/2405)) с HR 0,493 (95%). ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 7. Результаты по эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN TЭЛА

a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина K

*p<0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 1,123 (0,749−1,684)

Был проведен предварительно определенный объединенный анализ результатов исследований ТГВ и ТЭЛА (см. Таблицу 8).

Таблица 8. Результаты эффективности и безопасности объединенного анализа исследований III фазы EINSTEIN TГВ и EINSTEIN TЭЛА

a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина K

*p<0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 1,75 ); отношение рисков: 0,886 (0,661−1,186)

Предварительно определенная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс крупные кровотечения) объединенного анализа была представлена с HR 0,771 ((95% ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение p=0,0244).

В исследовании Einstein продленной терапии (см. Таблицу 9) ривароксабан превосходил плацебо по первичным и вторичным исходам эффективности. Что касается первичного результата безопасности (серьезных кровотечений), у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день, была незначительно более высокая частота встречаемости по сравнению с плацебо. Вторичный исход безопасности (серьезные или клинически значимые неосновные кровотечения) показал более высокие показатели для пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, по сравнению с плацебо.

Таблица 9. Результаты по эффективности и безопасности исследования продленного лечения III фазы EINSTEIN продленной терапии

a) Ривароксабан 20 мг 1 раз в день
* p<0,0001 (превосходство), отношение рисков: 0,185 (0,087−0,393)

В исследовании Einstein Choice (см. Таблицу 10) ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг превосходил 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичной эффективности. Основной результат безопасности (серьезные кровотечения) был аналогичным для пациентов, получавших ривароксабан 20мг и 10мг один раз в сутки, по сравнению с 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 10: Результаты эффективности и безопасности фазы III Einstein Choice

* p<0.001 (превосходящее) Ривароксабан 20 мг 1p/д против АСК 100 мг 1p/д;
HR=0.34 (0.20-0.59)

** p<0.001 (превосходящее) Ривароксабан 10 мг 1p/д против АСК 100 мг 1p/д; HR=0.26 (0.14-0.47)

+ Ривароксабан 20 мг 1p/д против АСК 100 мг1p/д; HR=0.44 (0.27−0.71), p=0.0009 (номинальный)

++ Ривароксабан 10 мг 1 p/д против АСК 100 мг 1 p/д; HR=0.32 (0.18-0.55),
p<0.0001(номинальный)

В дополнение к программе EINSTEIN фазы III, было проведено проспективное, неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с центральной оценкой исходов, включая рецидив ВТЭ, обширное кровотечение и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ были включены в клиническую практику для изучения долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению с антикоагулянтной терапией, принятой в соответствии со стандартом лечения. Частота серьезных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин для ривароксабана составляла 0,7%, 1,4% и 0,5% соответственно. Были различия в исходных характеристиках пациентов, включая возраст, рак и почечную недостаточность. Для корректировки измеренных исходных различий использовался предварительно заданный стратифицированный анализ по шкале предрасположенности, но, несмотря на это, остаточное искажение может повлиять на результаты. Скорректированные ОР, сравнивающие ривароксабан и стандарт лечения при большом кровотечении, рецидивирующей ВТЭ и общей смертности, составили 0,77 (95% ДИ 0,40 − 1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54 − 1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24 — 1,07), соответственно.

Эти результаты в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 40000 пациентов из четырех стран без онкологических заболеваний в анамнезе получали ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических осложнений, приводящих к госпитализации, варьировала от 0,64 (95% ДИ 0,40 − 0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11 — 2,51) в Германии. Кровотечения, приводящие к госпитализации, возникали соследующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,31 (95% ДИ 0,23 − 0,42)для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67 − 1,17)для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26 − 0,74) для урогенитальных кровотечений и 0,41 (95% ДИ 0,31 − 0,54) для других кровотечений.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом, т. е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I)). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг ( 15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мг/мин ), а 61 пациент — в группу варфарина (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические события наблюдались у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных препаратов отсрочило обязательство представить результаты исследований Ксарелто в одном или более подмножествах педиатрической популяции для лечения тромбоэмболических эпизодов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (C_mах) достигаются через 2−4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80−100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или C_max (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг.

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.

При приеме ривароксабана 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ривароксабан 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). В условиях приема пищи ривароксабан 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в ЖК тракте. Сообщается о снижении AUC и C_max на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформаwия и элиминация

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома P450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых испытуемых.

Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: значительное увеличение средней AUC в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами, и увеличение свободной AUC в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью.

Данные у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время так же, в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан больным с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, определяющейся по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 50−80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6 -кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У больных с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получавших ривароксабан для лечения острого ТГВ в дозе 20 мг один раз в день, средняя геометрическая концентрация (интервал прогноза 90%) через 2−4 часа и примерно через 24 часа после приема дозы (примерно представляя максимальную и минимальную концентрации во время интервала дозирования) составляла 215 (22−535) и 32 (6−239) мкг/л соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия у пациентов

Фармакокинетическая / фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме и несколькими конечными точками ФД (ингибирование фактора Ха, ПТ, АЧТВ, Heptest) оценивалась после введения широкого диапазона доз (5−30 мг два раза в день). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывалась моделью E_max. Для ПТ модель линейного пересечения в целом лучше описывает данные. В зависимости от используемых реагентов для ПТ наклон значительно различается. Когда использовался Неопластин ПТ, исходный ПТ составлял около 13 с, а наклон составлял от 3 до 4 с / (100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в фазах II и III соответствовали данным, полученным у здоровых субъектов.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность не были установлены в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий у детей и подростков до 18 лет.

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности разовой дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для неполовозрелых животных не указывают на особую опасность для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при повторном введении, были в основном связаны с чрезмерной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс повышенные уровни IgG и IgA в плазме наблюдались при клинически значимых уровнях воздействия.

У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (например, геморрагические осложнения). Токсичность для эмбриона и плода (постимплантационная потеря, замедленное / прогрессирующее окостенение, множественные светлые пятна в печени) и повышенная частота общих пороков развития, а также плацентарные изменения наблюдались при клинически значимых концентрациях в плазме. В дородовых и послеродовых исследованиях на крысах наблюдалось снижение жизнеспособности потомства при дозах, токсичных для самок.

Ривароксабан был протестирован на молодых крысах при продолжительности лечения до 3 месяцев, начиная с 4-го постнатального дня, и показал не связанное с дозой увеличение периинсулярных кровотечений. Никаких доказательств специфической токсичности для органов-мишеней не наблюдалось.

Ядро:

• целлюлоза микрокристаллическая,
• натрия кроскармеллоза,
• гипромеллоза 5 cP ,
• лактозы моногидрат,
• магния стеарат,
• натрия лаурилсульфат.

Оболочка:

• железа оксид красный (Е 172),
• гипромеллоза 15 cP ,
• макрогол 3350,
• титана диоксид (Е 171).

Не применимо.

3 года.

При температуре не выше 30°C.

По 14 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ/ПВДХ. 2 или 7 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды и ввести через назогастральный зонд или желудочный зонд для кормления после подтверждения попадания зонда в желудок. После этого трубку следует промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к уменьшению воздействия активного вещества. Сразу после приема таблеток 15 мг или 20 мг требуется энтеральное питание.

По рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Байер АГ (Bayer AG),

51373 Леверкузен, Кайзер-Вильгельм-Аллее 1, Германия.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

220089 Минск, пр-т Дзержинского, 57, пом.54, 14 этаж

Тел: + 375 (17) 239-54-20, факс: + 375 (17) 336-12-36

Bayer

Ксарелто, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ксарелто, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

• 1 таблетка 15 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг ривароксабан микронизированный.
• 1 таблетка 20 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг ривароксабан микронизированный.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:

• Каждая таблетка 15 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25,40 мг лактозы (моногридат), см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».
• Каждая таблетка 20 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 22,90 мг лактозы (моногридат), см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Полный список вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки 15 мг, покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки темно-розового цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки «15», на другой логотип фирмы Байер в виде креста.

Таблетки 20 мг, покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки красно-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки «20», на другой — логотип фирмы Байер в виде креста.

• Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака.
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в день, ежедневно.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная доза Ксарелто для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарелто 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ксарелто в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы Ксарелто 20 мг один раз в день.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально — после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1−21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарелто для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг 1 раз в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердия (ФП), для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3,0 следует начать лечение Ксарелто.

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто, после приема Ксарелто значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить при снижении MHO до ≤ 2,5 и следует начать лечение Ксарелто.

Переход с Ксарелто на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто на АВК.

В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ксарелто на АВК следует одновременно принимать АВК и Ксарелто до тех пор, пока МНО не повысится до ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу ABK ; затем доза ABK подбирается по МНО. Во время одновременного приема Ксарелто и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто, непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто. Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после прекращения приема Ксарелто (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто

Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксарелто за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты

Необходимо отменить прием Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент следующего планового приема Ксарелто.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:

• при профилактике инсульта системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

При назначении Ксарелто пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50−80 мл/мин) коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Печеночная недостаточность

Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы у этой категории больных (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол, масса тела или этническая принадлежность

Не требуется коррекции дозы на основании данных критериев (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кардиоверсия

Лечение Ксарелто может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»). Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежавшем применении Ксарелто этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт сниженной дозы Ксарелто 15 мг один раз в день (или Ксарелто 10 мг один раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30-49 мл/мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с подвергающиеся ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Ксарелто, таблетки 15 мг и 20 мг не были установлены у детей и подростков младше 18 лет не. Препарат не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

Способ применения

Для приема внутрь.

Ксарелто 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Измельчение таблеток:

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально, после чего следует сразу принять пищу. Измельченную таблетку можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:
  • недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта или язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе
  • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения
  • недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга
  • недавно перенесённая операция на головном, спинном мозге или глазах
  • недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние
  • установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода
  • артериовенозные мальформации
  • аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.
• Сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), оральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтую терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»)) или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
• Заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

Рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной антикоагулятной практики на протяжении всего периода лечения.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарелто, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарелто с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарелто должен быть прекращен (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, из желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ксарелто на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении Ксарелто в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике ишемических осложнений. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение препаратом Ксарелто не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Ха фактора может оказаться полезным (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30мл/мин.), концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять Ксарелто при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин.

Применение Ксарелто не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин. ввиду отсутствия клинических данных (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков осложнений в форме кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ксарелто не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Ксарелто, так же, как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

• врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония
• сосудистая ретинопатия
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс).

Пациенты со злокачественным заболеванием

Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует назначать в целях профилактики тромбозов пациентам, у которых недавно было выполнено транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения Ксарелто у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ксарелто у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ксарелто у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) терапия с использованием ППОАК может быть связана с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибриляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого является оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергающиеся ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакодинамические свойства»). Данные для таких пациентов с историей инсульта/транзиторной ишемической атаки не доступны.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ксарелто не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто при данных клинических ситуациях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинномозговой пункции для пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск возникновения данных явлений в дальнейшем повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз. Повышению риска также могут способствовать травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или неоднократная пункция.

Следует проводить регулярный мониторинг для пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Терапевт должен провести оценку соотношения потенциальной пользы и риска перед проведением нейроаксиального вмешательства для пациентов, получающих антикоагулянты или готовящихся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Однако клинический опыт применения ривароксабана 15 мг и 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

Для уменьшения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным использованием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезией или спинальной пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Тем не менее, точное время для достижения достаточно низкого антикоагуляционного эффекта для каждого пациента, неизвестно и его следует оценивать с учетом срочности диагностической процедуры.

Для удаления эпидурального катетера с учетом основных фармакокинетических характеристик после последнего приема Ксарелто должно пройти время равное по крайней мере 2 кратному времени полувыведения, т. е. не менее 18 часов для молодых пациентов и 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Ксарелто следует назначать не ранее, чем через 6 часов после извлечения катетера.

В случае травматичной пункции назначение Ксарелто следует отложить на 24 часа.

Хирургические вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием Ксарелто следует возобновить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента может увеличиваться риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациенты с высоким риском развития данных реакций на начальной этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (такие как распространяющиеся, выраженные и/или пузырчатые) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т. е. является практически безнатриевым.

Ингибиторы СУРЗА4 и гликопротеина P

Совместное применение Ксарелто и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней ПКК Ксарелто в 2,6/2,5 раза и увеличению средней C_max Ксарелто в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ксарелто не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина P — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P, вызывал увеличение средней ПКК в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Такое повышение ПКК и C_max считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин P, приводил к увеличению средней ПКК и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина ( 500 мг три раза в день) приводил к повышению средней ПКК ривароксабана в 1,8 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней ПКК в 2,0 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней ПКК ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней C_max в 1,3 раза. Такое повышение ПКК и C_max считается клинически незначимым (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограниченны, поэтому следует избегать его совместного применения с Ксарелто.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Ха фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто совместно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения Ксарелто 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении Ксарелто и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения наблюдались более высокие показатели значительного или нехарактерного клинически значимого кровотечения.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто (20 мг) или с Ксарелто (20 мг) на варфарин сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (Neoplastin®) более выраженным, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов только ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать ингибирование активности Ха фактора, РіСТ и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ксарелто.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C₀ ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и Ксарелто не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы СУРЗА4

Совместный прием Ксарелто и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней ПКК ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому следует избегать назначения Ксарелто совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другие сопутствующие препараты

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина P ) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ксарелто не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия Ксарелто с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что Ксарелто влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность Ксарелто при лечении беременных женщин не установлена. Применение Ксарелто противопоказано женщинам в период беременности (см. раздел «Противопоказания») Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто.

Лактация

Безопасность и эффективность Ксарелто у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Поэтому ривароксабан противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ксарелто имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности Ксарелто проведена в 13 основных исследованиях III фазы (см. таблицу 1).

Всего, у 69 608 взрослых пациентов в 19 исследованиях фазы III и у 488 педиатрических пациентов в 2 исследованиях фазы II и 2 исследованиях фазы III, получивших ривароксабан.

Таблица 1. Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы

*Пациенты, получившие, по меньшей мере, одну дозу ривароксабана.

**Согласно VOYAGER PAD исследованию.
¹ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЗПА — заболевание периферических артерий.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих ривароксабан, являлись кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Наиболее часто сообщаемыми кровотечениями являлись носовое кровотечение (4,5%) и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (3,8 %).

Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы.

*Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.

** В исследовании COMPASS наблюдается низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных явлений.

*** Применялся избирательный подход к сбору побочных эффектов.

^# Согласно VOYAGER PAD исследованию.

¹ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЗПА — заболевание периферических артерий

Частота встречаемости нежелательных реакций, зарегистрированных при приеме Ксарелто взрослыми и детьми, приведена в Таблице 3 ниже по классам систем органов (MedDRA).

Частота встречаемости определяется как:

• очень часто (≥1/10),
• часто (≥1/100,<1/10),
• нечасто (≥1/1000,<1/100)
• редко (≥1/10 000, <1/1000);
• очень редко (<1/10 000);
• неизвестно (нельзя установить, исходя из доступных данных).

Таблица 3. Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в III фазе исследования или после начала продаж препарата* и в 2 исследованиях II фазы и в 2 исследованиях III фазы у детей

^А: наблюдались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилось элективное протезирование тазобедренного или коленного сустава

^B: наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые у женщин <55 лет
^С: наблюдались как нечастые при профилактике атеротромботических эпизодов у пациентов после ОКС (после чрескожной коронарной ангиопластики)

*Предварительно определенный выборочный подход сбора данных о нежелательных явлениях применялся в отдельных исследованиях фазы III. Частота возникновения неблагоприятных реакции не увеличилась и после анализа этих исследования.

Описание избранных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия Ксарелто, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка» «Тактика при кровотечениях»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ксарелто в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда такие как боли в груди или стенокардия.

При применении Ксарелто вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза:

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: + 375172318514

Факс: + 375172525358

Телефон отдела фармаконадзора: +375 17 242 00 29

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

https://www.rceth.by

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме до 1960 мг ривароксабана. В случае передозировки следует внимательно наблюдать за пациентом, чтобы не было кровотечений или других нежелательных реакций (см. Раздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Существует специфический реверсивный агент (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана (см. общую характеристику препарата андексанет альфа).

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, также следует рассмотреть назначение специфического реверсивного агента (андексанет альфа) ингибитора Ха фактора, противодействующего фармакодинамическому эффекту ривароксабана, или специфических прокоагулянтных препаратов, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (pVIIаф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто, ограничен. Рекомендация так же основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение pVIIаф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от наличия в стране, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность Ксарелто.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто.

Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботическое средство. Прямой ингибитор фактора Ха.

Код ATC B01AF01

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.

Ингибирование Ха фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению, как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®^®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, которые получают препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®^®) через 2−4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно. Через 8−16 часов после приема таблетки 5/95 процентили для 15 мг два раза в день составляли от 14 до 24 секунд, а для 20 мг один раз в день (18−30 часов после приема таблетки) — от 13 до 20 секунд.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®^® ) через 1−4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг один раз в день. Через 16-36 часов после приема таблетки 5/95 процентили у пациентов, получавших 20 мг один раз в день, варьировались от 12 до 26 секунд, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг один раз в день, от 12 до 26 секунд.

В клиническом фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 ME/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin^® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. В то же время 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также Ксарелто дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто. Ксарелто также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии

Программа клинических исследований ривароксабаном была разработана для того, чтобы доказать эффективность ривароксабана в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациента были рандомизированы на 2 группы. Первая группа получала ривароксабан 20 мг перорально один раз в день (15 мг перорально один раз в день для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (КлКр: <30 мл/мин)), вторая принимала варфарин, дозу которого титровали до достижения целевого МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0−3,0). Средняя длительность лечения составляла 19 месяцев, а максимальная длительность лечения составила 41 месяц. 34,9% пациентов получали лечение с использованием АСК, 11,4% пациентов получали лечение с использованием антиаритмических препаратов класса III, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по основной комбинированной конечной точке инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В популяции, получавшей лечение согласно протоколу, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан (1,71% в год) и 241 пациента, принимавших варфарин (2,16% в год) (HR 0,79; 95% ДИ, 0,66−0,96; P<0,001) за не неполноценность). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в соответствии с ITT, первичные события произошли у 269 на ривароксабане (2,12% в год) и у 306 на варфарине (2,42% в год) (HR 0,88; 95% ДИ, 0,74−1,03; P<0,001 для других пациентов неполноценность; P=0,117 для превосходящее). Результаты для вторичных конечных точек, проверенные в иерархическом порядке в анализе ITT, показаны в таблице 4.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0 ), в среднем в 55% случаев (медиана 58%; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффект ривароксабана не различался на уровне центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО 2,0−3,0) в квартилях одинакового размера (P=0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля по данным центра, соотношение рисков (HR) ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95% CI, 0,49−1,12).

Частота возникновения основной конечной точки безопасности (массивные и клинически значимые немассивные кровотечения) была сопоставима в обеих группах лечения (см. Таблицу 5).

Таблица 4: Результаты по эффективности клинического исследования III фазы ROCKET AF

Таблица 5: Результаты по безопасности клинического исследования III фазы ROCKET AF

a) популяция для изучения безопасности, в период лечения

** номинально значимое

В дополнение к исследованию фазы III ROCKET AF, было проведено проспективное, одноэтапное, поставторизованное, неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с оценкой центрального исхода, включая тромбоэмболические события и обширное кровотечение. 6704 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий были включены в клиническую практику для профилактики инсульта и системной эмболии не центральной нервной системы (ЦНС). Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED 1,9 и 2,0 в XANTUS, по сравнению со средними показателями CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF, соответственно. Обильное кровотечение произошло в 2,1 случая на 100 пациенто-лет. Смертельное кровотечение было зарегистрировано в 0,2 случая на 100 пациенто-лет, а внутричерепное кровотечение — у 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировались в 0,8 случаев на 100 пациенто-лет.

Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности в этом показании.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 162000 пациентов из четырех стран с неклапанной фибрилляцией предсердий получали ривароксабан с целью профилактики инсульта и системной эмболии. Частота ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ 0,44−1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,43 (95% ДИ 0,31−0,59) для внутричерепных кровотечений, 1,04 (95% ДИ 0,65−1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95% ДИ 0,31−0,53) ) для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95% ДИ 0,25−0,65) для других кровотечений.

Кардиоверсия

Было проведено проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT). Включено 1504 пациентов (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной по МНО дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Дизайн исследования предполагал изучение двух стратегий кардиоверсии — ранней и отсроченной. В первой выборке проводили чреспищеводную эхокардиографию до электрической кардиоверсии, во второй — больные получали ривароксабан или антагонист витамина К (без тепарина) в течение минимум 3 недель до попытки восстановления синусового ритма. Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5(0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95% ДИ 0,15−1,73; модифицированная популяция ІТТ. Главная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21−2,67; популяция безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием

Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу первичного атеросклероза, с целью сравнения безопасности двух схем ривароксабана и одной схемы антагониста витамина К (АВК). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в течение 12 месяцев. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены.

1 группа принимала ривароксабан 15 мг один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. 2 группа получала ривароксабан 2,5 мг два раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрель 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12] плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе) в течение 1,6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) один раз в день плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе. 3 группа 3 получала АВК в подбираемой дозе плюс ДАТ в течение 1,6 или 12 месяцев, и далее АВК в подбираемой дозе плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности — клинически значимое кровотечение, — отмечена у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно (отношение рисков, ОР 0,59, 95% доверительный интервал, ДИ 0,47−0,76, p<0,001 и ОР 0,63 , 95% ДИ 0,50−0,80, р <0,001, соответственно). Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых событий: смерти, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульт) отмечена у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно. Каждая из схем применения ривароксабана показала статистически значимое снижение частоты клинически значимых кровотечений по сравнению с АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.

Основной задачей исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические события) в данной популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабан была разработана для доказательства эффективности ривароксабан при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактике рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА. Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN TГВ, EINSTEIN TЭЛА, EINSTEIN продленной терапии, EINSTEIN Choice); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований Einstein ТГВ и Einstein ТЭЛА. Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.

В исследовании EINSTEIN TГВ проводилось изучение применения ривароксабан для лечения острого ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 3449 пациентов с острым ТГВ.

Длительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения ривароксабан применялся 15 мг два раза в день, с последующим приемом ривароксабан 20 мг один раз в день.

В исследовании EINSTEIN ТЭЛА проводилось изучение применения ривароксабан для лечения острой ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 4 832 пациентов с острой ТЭЛА. Длительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения ривароксабан применялся 15 мг два раза в день, с последующим приемом ривароксабан 20 мг один раз в день.

В исследованиях EINSTEIN ТГВ и EINSTEIN ТЭЛА пациенты группы стандартной терапии получали эноксапарин, который вводился в течение, по крайней мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического уровня показателя ПТВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина K в подобранной по показателям ПТВ/МНО (в пределах терапевтического диапазона 2,0−3,0) дозе.

В исследовании продленной терапии EINSTEIN проводилось изучение 1 197 пациентов, пролеченных по поводу ТГВ или ТЭЛА, для профилактики рецидививов ТГВ и ТЭЛА. Длительность лечения составляла от 6 до 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Проводилось сравнение ривароксабан 20 мг один раз в день и плацебо.

В первых трех исследованиях III фазы EINSTEIN использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности была симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая определялась как комбинация фатальной и не фатальной ТЭЛА или ТГВ. Вторичный конечной точкой была комбинация рецидива ТГВ, не фатальной ТЭЛА и смерти по любой причине.

В программе EINSTEIN Choice 3396 пациентов с подтвержденными симптомами ТГВ и / или ТЭЛА, завершивших 6-12 месяцев лечения антикоагулянтами, были изучены на предмет предотвращения летального исхода или несмертельного симптоматического рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты с показанием для продолжения антикоагуляции в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан
20 мг один раз в сутки и ривароксабан 10 мг один раз в сутки сравнивали с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в сутки.

Первичным результатом для повышения эффективности была симптоматическая рецидивирующая ВТЭ, определяемая как совокупность рецидивирующего ТГВ или фатальной или нефатальной ТЭЛА.

В исследовании Einstein ТГВ (см. Таблицу 6) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину / АВК по первичному результату эффективности (p<0,0001 (тест неменьшую эффективность); HR: 0,680 (0,443 1,042), p=0,076 (тест на превосходство)).

Предварительно определенная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс крупные кровотечения) была зарегистрирована с HR 0,67 ((95% ДИ: 0,47−0,95), номинальное значение p=0,027) в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% времени для средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в запланированные 3, 6 и 12 месяцев. группы продолжительности лечения соответственно. В группе эноксапарин / АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевого MHO 2,0-3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (P=0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля по данным центра ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,69 (95% ДИ: 0,35−1,35).

Частота возникновения первичного исхода безопасности (крупные или клинически значимые незначительные кровотечения), а также вторичного исхода безопасности (крупные кровотечения) были одинаковыми для обеих групп лечения.

Таблица 6. Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN TTB

a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина K

*p<0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее указанным отношением рисков 2,0 ); отношение рисков: 0,680 (0,443−1,042), p=0,076 (превосходство).

В исследовании Einstein ТЭЛА (см. Таблицу 7) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину / АВК по первичному результату эффективности (p=0,0026 (тест на неменьшую эффективность); HR: 1,123 (0,749−1,684)). Предварительно определенная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс крупные кровотечения) была сообщена с HR 0,849 ((95% ДИ: 0,633−1,139), номинальное значение p=0,275 ). Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени для средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в запланированные 3, 6 и 12 месяцев продолжительности лечения соответственно. В группе эноксапарин / АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО 2,0−3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (p=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля по данным центра ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277−1,484).

Частота возникновения первичных исходов безопасности (крупных или клинически значимых неосновных кровотечений) была несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе лечения эноксапарином / АВК (11,4% (274%). 2405)). Частота вторичного исхода безопасности (крупных кровотечений) была ниже в группе ривароксабана (1,1% (26/2412)), чем в группе эноксапарина / АВК (2,2% (52/2405)) с HR 0,493 (95%). ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 7. Результаты по эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN TЭЛА

a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина K

*p<0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 1,123 (0,749−1,684)

Был проведен предварительно определенный объединенный анализ результатов исследований ТГВ и ТЭЛА (см. Таблицу 8).

Таблица 8. Результаты эффективности и безопасности объединенного анализа исследований III фазы EINSTEIN TГВ и EINSTEIN TЭЛА

a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина K

*p<0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 1,75 ); отношение рисков: 0,886 (0,661−1,186)

Предварительно определенная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс крупные кровотечения) объединенного анализа была представлена с HR 0,771 ((95% ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение p=0,0244).

В исследовании Einstein продленной терапии (см. Таблицу 9) ривароксабан превосходил плацебо по первичным и вторичным исходам эффективности. Что касается первичного результата безопасности (серьезных кровотечений), у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день, была незначительно более высокая частота встречаемости по сравнению с плацебо. Вторичный исход безопасности (серьезные или клинически значимые неосновные кровотечения) показал более высокие показатели для пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, по сравнению с плацебо.

Таблица 9. Результаты по эффективности и безопасности исследования продленного лечения III фазы EINSTEIN продленной терапии

a) Ривароксабан 20 мг 1 раз в день
* p<0,0001 (превосходство), отношение рисков: 0,185 (0,087−0,393)

В исследовании Einstein Choice (см. Таблицу 10) ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг превосходил 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичной эффективности. Основной результат безопасности (серьезные кровотечения) был аналогичным для пациентов, получавших ривароксабан 20мг и 10мг один раз в сутки, по сравнению с 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 10: Результаты эффективности и безопасности фазы III Einstein Choice

* p<0.001 (превосходящее) Ривароксабан 20 мг 1p/д против АСК 100 мг 1p/д;
HR=0.34 (0.20-0.59)

** p<0.001 (превосходящее) Ривароксабан 10 мг 1p/д против АСК 100 мг 1p/д; HR=0.26 (0.14-0.47)

+ Ривароксабан 20 мг 1p/д против АСК 100 мг1p/д; HR=0.44 (0.27−0.71), p=0.0009 (номинальный)

++ Ривароксабан 10 мг 1 p/д против АСК 100 мг 1 p/д; HR=0.32 (0.18-0.55),
p<0.0001(номинальный)

В дополнение к программе EINSTEIN фазы III, было проведено проспективное, неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с центральной оценкой исходов, включая рецидив ВТЭ, обширное кровотечение и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ были включены в клиническую практику для изучения долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению с антикоагулянтной терапией, принятой в соответствии со стандартом лечения. Частота серьезных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин для ривароксабана составляла 0,7%, 1,4% и 0,5% соответственно. Были различия в исходных характеристиках пациентов, включая возраст, рак и почечную недостаточность. Для корректировки измеренных исходных различий использовался предварительно заданный стратифицированный анализ по шкале предрасположенности, но, несмотря на это, остаточное искажение может повлиять на результаты. Скорректированные ОР, сравнивающие ривароксабан и стандарт лечения при большом кровотечении, рецидивирующей ВТЭ и общей смертности, составили 0,77 (95% ДИ 0,40 − 1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54 − 1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24 — 1,07), соответственно.

Эти результаты в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 40000 пациентов из четырех стран без онкологических заболеваний в анамнезе получали ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических осложнений, приводящих к госпитализации, варьировала от 0,64 (95% ДИ 0,40 − 0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11 — 2,51) в Германии. Кровотечения, приводящие к госпитализации, возникали соследующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,31 (95% ДИ 0,23 − 0,42)для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67 − 1,17)для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26 − 0,74) для урогенитальных кровотечений и 0,41 (95% ДИ 0,31 − 0,54) для других кровотечений.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом, т. е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I)). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг ( 15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мг/мин ), а 61 пациент — в группу варфарина (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические события наблюдались у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных препаратов отсрочило обязательство представить результаты исследований Ксарелто в одном или более подмножествах педиатрической популяции для лечения тромбоэмболических эпизодов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (C_mах) достигаются через 2−4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80−100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или C_max (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг.

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.

При приеме ривароксабана 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ривароксабан 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). В условиях приема пищи ривароксабан 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в ЖК тракте. Сообщается о снижении AUC и C_max на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформаwия и элиминация

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома P450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых испытуемых.

Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: значительное увеличение средней AUC в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами, и увеличение свободной AUC в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью.

Данные у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время так же, в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан больным с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, определяющейся по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 50−80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6 -кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У больных с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получавших ривароксабан для лечения острого ТГВ в дозе 20 мг один раз в день, средняя геометрическая концентрация (интервал прогноза 90%) через 2−4 часа и примерно через 24 часа после приема дозы (примерно представляя максимальную и минимальную концентрации во время интервала дозирования) составляла 215 (22−535) и 32 (6−239) мкг/л соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия у пациентов

Фармакокинетическая / фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме и несколькими конечными точками ФД (ингибирование фактора Ха, ПТ, АЧТВ, Heptest) оценивалась после введения широкого диапазона доз (5−30 мг два раза в день). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывалась моделью E_max. Для ПТ модель линейного пересечения в целом лучше описывает данные. В зависимости от используемых реагентов для ПТ наклон значительно различается. Когда использовался Неопластин ПТ, исходный ПТ составлял около 13 с, а наклон составлял от 3 до 4 с / (100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в фазах II и III соответствовали данным, полученным у здоровых субъектов.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность не были установлены в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий у детей и подростков до 18 лет.

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности разовой дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для неполовозрелых животных не указывают на особую опасность для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при повторном введении, были в основном связаны с чрезмерной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс повышенные уровни IgG и IgA в плазме наблюдались при клинически значимых уровнях воздействия.

У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (например, геморрагические осложнения). Токсичность для эмбриона и плода (постимплантационная потеря, замедленное / прогрессирующее окостенение, множественные светлые пятна в печени) и повышенная частота общих пороков развития, а также плацентарные изменения наблюдались при клинически значимых концентрациях в плазме. В дородовых и послеродовых исследованиях на крысах наблюдалось снижение жизнеспособности потомства при дозах, токсичных для самок.

Ривароксабан был протестирован на молодых крысах при продолжительности лечения до 3 месяцев, начиная с 4-го постнатального дня, и показал не связанное с дозой увеличение периинсулярных кровотечений. Никаких доказательств специфической токсичности для органов-мишеней не наблюдалось.

Ядро:

• целлюлоза микрокристаллическая,
• натрия кроскармеллоза,
• гипромеллоза 5 cP ,
• лактозы моногидрат,
• магния стеарат,
• натрия лаурилсульфат.

Оболочка:

• железа оксид красный (Е 172),
• гипромеллоза 15 cP ,
• макрогол 3350,
• титана диоксид (Е 171).

Не применимо.

3 года.

При температуре не выше 30°C.

По 14 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ/ПВДХ. 2 или 7 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды и ввести через назогастральный зонд или желудочный зонд для кормления после подтверждения попадания зонда в желудок. После этого трубку следует промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к уменьшению воздействия активного вещества. Сразу после приема таблеток 15 мг или 20 мг требуется энтеральное питание.

По рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Байер АГ (Bayer AG),

51373 Леверкузен, Кайзер-Вильгельм-Аллее 1, Германия.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

220089 Минск, пр-т Дзержинского, 57, пом.54, 14 этаж

Тел: + 375 (17) 239-54-20, факс: + 375 (17) 336-12-36

Bayer

Ксарелто, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ривароксабан микронизированный 2,5 мг.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 35,7 мг лактозы моногидрат, см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Полный список вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета. На одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки «2.5», на другой стороне логотип фирмы Байер в виде креста.

• Ксарелто показан в комбинации только с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с клопидогрелом или тиклопидином для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (OKC) с повышением кардиоспецифических биомаркеров (см. раздел «Противопоказания», «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).
• Ксарелто показан в комбинации с ацетилсалициловой кислотой при профилактике атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) при высоком риске ишемических осложнений.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день.

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС).

Пациентам, принимающим Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день, также следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75−100 мг или ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75−100 мг в комбинации с клопидогрелом в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических осложнений и кровотечений. Лечение должно продлеваться на период более 12 месяцев в индивидуальном порядке, поскольку опыт применения до 24 месяцев ограничен (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Лечение Ксарелто 2,5 мг должно быть начато как можно раньше после стабилизации состояния, связанного с ОКС, включая процедуры по реваскуляризации. Начинать прием Ксарелто следует не ранее чем через 24 часа после поступления пациента в стационар и когда терапия парентеральными антикоагулянтами, как правило, прекращается.

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА).

Пациентам, принимающим Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день, так же следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75−100 мг.

У пациентов после успешной реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) в связи с симптомным ЗПА, лечение не следует начинать до достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических осложнений и кровотечений.

Острый коронарный синдром, ишемическая болезнь сердца/заболевание периферических артерий.

Совместное применение с антитромбоцитарной терапией

У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто 2,5 мг два раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии.

Безопасность и эффективность препарата Ксарелто 2,5 мг при приеме два раза в день в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией были изучены у пациентов:

• с недавно перенесенным ОКС в сочетании с ацетилсалициловой кислотой плюс клопидогрел / тиклопидин (см. раздел «Показания к применению»);
• после недавней реваскуляризации нижней конечности в связи с симптомным ЗПА в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и, если допустимо, краткосрочным применением клопидогрела (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Действия при пропуске приема дозы

В случае пропуска приема таблетки необходимо продолжить регулярный прием рекомендованной дозы препарата Ксарелто 2,5 мг в следующее запланированное время приема. Нельзя принимать двойную дозу в случае пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина K (ABK) на Ксарелто

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто, после приема Ксарелто значения МНО могут быть ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с Ксарелто на антагонисть витамина К (АВК)

Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто на АВК. В связи с этим, необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто может способствовать повышению МНО. При переходе с Ксарелто на АВК, Ксарелто следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ксарелто и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксарелто. После прекращения применения Ксарелто достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ксарелто следует принимать за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ксарелто.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Ограниченные клинические данные о применении Ксарелто у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ксарелто в этой группе больных. Применение Ксарелто не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Не требуется коррекция дозы Ксарелто у больных с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50−80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин(см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Печеночная недостаточность

Применение Ксарелто противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»). Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Масса тела

Не требуется коррекции дозы (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Пол

Не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Ксарелто таблетки, 2,5 мг у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелто, таблетки 2,5 мг не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Способ применения

• Для приема внутрь.

Ксарелто можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

• Измельчение таблеток.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.

Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• активное клинически значимое кровотечение.
• нарушение или состояние, которое считается значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
• сопутствующая антитромбоцитарная терапия ОКС у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (см раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
• сопутствующая терапия ИБС/ЗПА ацетилсалициловой кислотой у пациентов, перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также любой инсульт в течение месяца (см раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см раздел «Фармакокинетические свойства»).
• беременность и период грудного вскармливания (см раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

Эффективность и безопасность Ксарелто 2,5 мг при приеме дважды в день у пациентов с ИБС была исследована в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как ацетилсалициловая кислота или ацетилсалициловая кислота плюс клопидогрел/тиклопидин.

У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском развития ишемических осложнений эффективность и безопасность Ксарелто 2,5 мг при приеме дважды в день изучалась в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

У пациентов, прошедших процедуру реваскуляризации нижней конечности в связи с симптомным ЗПА, эффективность и безопасность Ксарелто 2,5 мг при приеме дважды в день были исследованы в сочетании только с антиагрегантным препаратом ацетилсалициловая кислота или ацетилсалициловая кислота плюс кратковременный прием клопидогрела. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия с клопидогрелом должна быть кратковременной. Следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Лечение в сочетании с другими антиагрегантами, например, прасугрелем или тикагрелором, не было изучено и не рекомендуется.

Рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной антикоагулятной практики на протяжении всего периода лечения.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарелто, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарелто с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарелто должен быть прекращен (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, из желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ксарелто на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении Ксарелто в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике ишемических осложнений. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение препаратом Ксарелто не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Ха фактора может оказаться полезным (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Почечная недостаточность

У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Необходимо с осторожностью применять Ксарелто при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин. Применение Ксарелто не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакодинамические свойства»).

Необходимо с осторожностью применять Ксарелто при лечении больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ксарелто не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина P. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты, получающие лечение Ксарелто в сочетании с антиагрегантами, должны получать длительную терапию НПВС только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Ксарелто, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)
• сосудистая ретинопатия
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:

• в возрасте 75 лет и старше, получающих Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Оценку соотношения польза-риск следует оценивать в индивидуальном порядке на регулярной основе.
• с низкой массой тела (<60 кг), получающих Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином
• у пациентов с ИБС с симптоматической сердечной недостаточностью тяжелой степени. Данные, полученные в исследовании, свидетельствуют о том, что польза лечения ривароксабаном для таких пациентов может быть менее выраженной (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты со злокачественным заболеванием

Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует назначать в целях профилактики тромбозов пациентам, у которых недавно было выполнено транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения Ксарелто у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ксарелто у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ксарелто у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) терапия с использованием ППОАК может быть связана с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе

Пациенты с ОКС

Прием Ксарелто 2,5 мг противопоказан в лечении пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения.

Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт или ишемический, нелакунарный инсульт

Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучались (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты, прошедшие процедуру реваскуляризации нижней конечности в связи с симптомным ЗПА с перенесенным инсультом или ТИА, не изучались. В этих случаях, пациентам, получающим двойную антитромбоцитарную терапию, следует избегать лечения Ксарелто 2,5 мг.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.

У пациентов необходимо часто проводить мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента.

Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.

Клинический опыт по применению Ксарелто 2.5 мг с антиагрегантами в таких ситуациях отсутствует. Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить согласно инструкции по применению от производителя.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Однако, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно.

Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если пациент с ОКС готовится к плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить согласно указаниям в инструкции по применению от производителя.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием Ксарелто следует возобновить по возможности скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз по мнению лечащего врача (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациенты с высоким риском развития данных реакций на начальной этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (такие как распространяющиеся, выраженные и/или пузырчатые), или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т. е. является практически безнатриевым.

Взаимодействие с ингибиторами СУРЗА4 и гликопротеина P

Совместное применение Ксарелто и кетоконазола ( 400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелто в 2,6/2,5 раза и увеличению средней С_макс Ксарелто в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ксарелто не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина P (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина P — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий СYP3А4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и C_макс ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и
C_макс в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и C_макс 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней C_макс 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом для большинства пациентов считается клинически незначимым, но может быть значимым для пациентов из группы риска (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ксарелто (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Взаимодействие с антикоагулянтами

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто совместно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Взаимодействие с НПВС/ингибиторами агрегации тромбоцитов

После совместного назначения Ксарелто 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении Ксарелто и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0 ) на Ксарелто (20 мг) или с Ксарелто ( 20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (набор Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, РіСТ и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ксарелто.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C₀ ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и Ксарелто не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы СYP3A4

Совместное назначение Ксарелто и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому не следует назначать Ксарелто совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина P) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ксарелто не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия Ксарелто с пищей не наблюдалось (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Лабораторные параметры

Ожидается, что Ксарелто влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность Ксарелто при лечении беременных женщин не установлена. Применение Ксарелто противопоказано женщинам в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто.

Лактация

Безопасность и эффективность Ксарелто у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Поэтому ривароксабан противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ксарелто имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности Ксарелто проведена в 13 основных исследованиях III фазы (см. таблицу 1 ).

Всего, у 69 608 взрослых пациентов в 19 исследованиях фазы III и у 488 педиатрических пациентов в 2 исследованиях фазы II и 2 исследованиях фазы III, получивших ривароксабан.

Таблица 1: Число пациентов (взрослых и детей), принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы

*Пациенты, подвергшиеся воздействию, по меньшей мере, одной дозы ривароксабана.

**Согласно VOYAGER PAD исследованию.

¹ ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЗПА — заболевание периферических артерий.

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимающих Ксарелто, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Побочное действие» ниже) (Таблица 2).

Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов (у взрослых и детей), принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы.

* Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.

** В исследовании COMPASS наблюдается низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных явлений.

*** Применялся избирательный подход к сбору побочных эффектов.

# Согласно VOYAGER PAD исследованию.

¹ ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЗПА — заболевание периферических артерий

Частота встречаемости нежелательных реакций, зарегистрированных при приеме Ксарелто взрослыми и детьми, приведена в Таблице 3 ниже по классам систем органов (MedDRA).

Частота встречаемости определяется как:

• очень часто (≥1/10),
• часто (≥1/100,<1/10),
• нечасто (≥1/1000,<1/100)
• редко (≥1/10 000,<1/1000);
• очень редко (<1/10 000);
• неизвестно (нельзя установить, исходя из доступных данных).

Таблица 3: Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в III фазе исследования или после начала продаж препарата* и в 2 исследованиях II фазы и в 2 исследованиях III фазы у детей

^А наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов.

^B наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет.

^C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств).

* Предварительно определенный выборочный подход сбора данных о нежелательных явлениях применялся в отдельных исследованиях фазы III. Частота возникновения неблагоприятных реакции не увеличилась и после анализа этих исследования.

Описание избранных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия Ксарелто, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка» «Тактика при кровотечениях»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ксарелто в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда такие как боли в груди или стенокардия.

При применении Ксарелто вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза:

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: + 375172318514

Факс: + 375172525358

Телефон отдела фармаконадзора: +375 172420029

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

https://www.rceth.by

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 1,960 мг. В случае передозировки следует внимательно наблюдать за пациентом, чтобы не было кровотечений или других нежелательных реакций (см. Раздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Специфический реверсивный агент (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана доступен (со ссылкой на общую характеристику препарата андексанет альфа).

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, также следует рассмотреть назначение специфического реверсивного агента (андексанет альфа) ингибитора Ха фактора, противодействующего фармакодинамическому эффекту ривароксабана, или специфических прокоагулянтных препаратов, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (pΦVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто, ограничен. Рекомендация так же основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рФVIIа должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается, что протамина сульфат и витамин К будут оказывать влияние на противосвертывающую активность Ксарелто.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и не имеется опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботическое средство, прямой ингибитор фактора Ха,

Код ATX B01AF01

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.

Ингибирование Ха фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению, как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ксарелто оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПВ) и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В клинико-фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамических эффектов ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивалось воздействие единичных доз (50ME/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (Факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (Факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК снизил средние значения ПВ Neoplastin приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут, по сравнению с приблизительно 3,5 секундами, наблюдаемыми в случае 4 факторного КПК. Для сравнения 3-факторный КПК оказал более значительное и более быстрое общее воздействие на обратимость изменений в образовании эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения Ксарелто проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако при клинической необходимости уровни ривороксабана могут быть измерены с помощью калиброванных тестов на анти-фактор Ха (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана в целях демонстрации эффективности ривароксабана в отношении профилактики инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смерти по причине сердечно-сосудистой (СС) патологии, у пациентов с недавно перенесенным ОКС (инфаркт миокарда с повышением сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда без повышения сегмента ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [HC]). В базовом двойном слепом исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы по принципу 1:1:1 в одну из трех групп лечения: ривароксабан 2,5 мг перорально два раза в день, 5 мг перорально два раза в день или плацебо два раза в день совместно с АСК или совместно с АСК плюс тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин). Для пациентов с ОКС в возрасте до 55 лет требовалось наличие сахарного диабета или предшествующего ИМ. Среднее время лечения составило 13 месяцев, а общая продолжительность лечения — около 3−x лет. 93,2% пациентов получали АСК совместно с тиенопиридином, и 6,8% — только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрел, 0,9% получали тиклопидин и 0,3% получали прасугрел. Пациенты получали первую дозу ривароксабан как минимум в течение 24 часов и до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ОКС, включая процедуры реваскуляризации, и после прекращения парентеральной антикоагулянтной терапии.

Оба режима приема ривароксабана по 2,5 мг два раза в день и по 5 мг два раза в день были эффективны для дальнейшего снижения частоты случаев СС заболеваний на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии. Режим приема ривароксабана по 2,5 мг два раза в день приводил к снижению смертности, также, в связи с тем, что более низкие дозы ривароксабана характеризуются более низким риском кровотечения, для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с недавно перенесенным ОКС с повышением кардиоспецифических биомаркеров рекомендуется применять ривароксабан 2,5 мг два раза в день совместно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин.

По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал частоту развития комбинированной первичной конечной точки, включавшей ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии. Польза терапии, обусловленная снижением частоты ИМ и смертности по причине СС патологии, появилась на ранней стадии и сохранялась в течение всего периода лечения (см. Таблицу 4). Кроме того, значительно снижалась первая вторичная конечная точка (ИМ, инсульт, смертность от всех причин). Дополнительный ретроспективный анализ показал номинально значимое снижение частоты случаев тромбоза стента по сравнению с плацебо (см. Таблицу 4). Частота осложнений в отношении основной оценки безопасности (большие кровотечения по шкале TIMI не связанные с аортокоронарным шунтированием (АКШ) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, получавших плацебо (см. Таблицу 6). Однако показатели частоты осложнений как для ривароксабан, так и для плацебо были одинаковыми в части смертельных кровотечений, гипотонии, требующей лечения внутривенными инотропными препаратами, и хирургического вмешательства в отношении продолжающегося кровотечения.

В Таблице 5 представлены результаты оценки эффективности у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Результаты оценки безопасности в данной подгруппе пациентов, перенесших ЧКВ, были сопоставимы с общими результатами оценки безопасности.

80% исследуемой популяции составляли пациенты с повышенными биомаркерами (тропонин или КФК-МВ) и без предшествующего инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА). Результаты в данной популяции пациентов также соответствовали общим результатам эффективности и безопасности.

Таблица 4: Результаты эффективности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) измененная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента).

b) по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия.

* статистически выше

** номинально значимый

Таблица 5: Результаты эффективности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 у пациентов, перенесших ЧКВ

a) измененная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента).

b) по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия.

** номинально значимый

Таблица 6: Результаты оценки безопасности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) популяция для оценки безопасности, на фоне лечения.

b) по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия.

* статистически значимый

Рис. 1: Время до наступления первичной конечной точки эффективности (ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии)

Число пациентов под наблюдением

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)/заболевание периферических артерий (ЗПА)

Исследование COMPASS III фазы (27 395 пациентов, 78,0% мужчин, 22,0% женщин) продемонстрировало эффективность и безопасность ривароксабана в отношении профилактики ИМ, инсульта и смерти по причине СС патологии у пациентов с ИБС или симптоматическим ЗПА с высоким риском ишемических осложнений. Пациенты наблюдались в среднем 23 месяца и максимум 3,9 года.

Субъекты без постоянной необходимости лечения ингибитором протонной помпы были рандомизированы в группу пантопразола или плацебо. Затем все пациенты были рандомизированы по принципу 1:1:1 в группы ривароксабана 2,5 мг два раза в день/АСК 100 мг один раз в день, ривароксабана 5 мг два раза в день или только АСК 100 мг один раз в день и группы соответствующих плацебо.

Пациенты с ИБС характеризовались многососудистым поражением и/или предшествующим ИМ. Для пациентов <65 лет требовалось наличие атеросклероза, затрагивающего минимум два сосудистых бассейна, или двух дополнительных факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с ЗПА ранее подвергались таким вмешательствам, как шунтирование, чрескожная транслюминальная ангиопластика или ампутация конечности или стопы по причине артериально-сосудистых заболеваний, перемежающейся хромоты с отношением артериального давления на лодыжке/плече <0,90, и/или значительного стеноза периферических артерий, или предшествующей каротидной реваскуляризации, или бессимптомного стеноза сонной артерии ≥50%.

Критериями исключения были: необходимость двойной антитромбоцитарной или другой антитромбоцитарной терапии без АСК или пероральной терапии антикоагулянтами и пациенты с высоким риском кровотечения; или сердечная недостаточность с фракцией выброса <30% или класс III или IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или ишемический, нелакунарный инсульт за последний месяц или наличие геморрагического или лакунарного инсульта в анамнезе.

Режим приема ривароксабана 2,5 мг два раза в день в сочетании с АСК 100 мг один раз в день превосходил режим приема АСК 100 мг в части снижения частоты реализации первичной комбинированной конечной точки, включившей ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии (см. Таблицу 7 и Рис. 2).

Наблюдалось значительное увеличение случаев реализации первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения по модифицированным критериям ISTH) в группе пациентов, которые получали ривароксабан 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК 100 мг один раз в день по сравнению с группой пациентов, которые получали только 100 мг АСК (см. Таблицу 8).

Частота реализации первичной конечной точки эффективности, в отношении наблюдаемой пользы приема ривароксабана 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК 100 мг один раз в день по сравнению со 100 мг АСК один раз в день, составила 6,3% против 7,0% соответственно (OP=0,89, 95% ДИ 0,7−1,1) у пациентов ≥75 лет и 3,6% против 5,0% (OP=0,70, 95% ДИ 0,6−0,8) у пациентов <75 лет. В отношении больших кровотечений по модифицированным критериям ISTH наблюдаемое увеличение риска было 5,2% против 2,5% (OP=2,12, 95% ДИ 1,5−3,0) у пациентов ≥75 лет и 2,6% против 1,7% (OP=1,53, 95% ДИ 1,2−1,9) у пациентов <75 лет.

Таблица 7: Результаты оценки эффективности фазы III исследования COMPASS

a) выборка для анализа «по намеченному лечению», первичный анализ.

b) по сравнению с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия.

* Снижение первичного результата в области эффективности статистически выше

2/день: два раза в день; ДИ: доверительный интервал; КР%: оценка Каплана-Мейера кумуля­тивного риска заболеваемости, рассчитанного на 900 дней; СС: сердечно-сосудистый; ИМ: инфаркт миокарда; 1 /день: один раз в день

Таблица 8: Результаты оценки безопасности из фазы III исследования COMPASS

a) выборка для анализа «по назначенному лечению», первичный анализ.

b) по сравнению с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия.

2/день: два раза в день; ДИ: доверительный интервал; кум. риск: кумулятивный риск заболеваемости (оценка Каплана-Мейера) в течение 30 месяцев; ISTH: Международное сообщество по тромбозу и гомеостазу; 1 /день: один раз в день

Рис. 2: Время до наступления первичной конечной точки эффективности (ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии) в исследовании COMPASS

Число пациентов под наблюдением

Пациенты, прошедшие процедуру реваскуляризации нижней конечности в связи с симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА)

В рамках основного двойного слепого исследования фазы III VOYAGER PAD 6564 пациента, успешно прошедших процедуру реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридную реваскуляризацию) в связи с симптомным ЗПА, были случайным образом распределены в две группы лечения антитромботическими препаратами: ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 100 мг один раз в день или АСК в дозе 100 мг один раз в день (в соотношении 1:1). Пациентам разрешалось дополнительно принимать стандартную дозу клопидогрела один раз в день до шести месяцев. Цель данного исследования заключалась в подтверждении эффективности и безопасности ривароксабана в комбинации с АСК в рамках профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, летального исхода по причине сердечно-сосудистых заболеваний, острой ишемии конечностей или большой ампутации конечности сосудистой этиологии у пациентов, успешно прошедших процедуру реваскуляризации нижней конечности в связи с симптомным ЗПА. В исследование были включены пациенты в возрасте 50 лет или старше с симптомным атеросклеротическим ЗПА нижних конечностей умеренной или тяжелой степени, диагностированными: клинически (т.е. функциональные нарушения), анатомически (т.е. по результатам исследований с визуализацией, подтверждающим ЗПА [от дистального отдела брюшной аорты до наружной подвздошной артерии]) и гемодинамически (т.е. лодыжечно-плечевой индекс [ЛПИ] ≤0,80 или пальце-плечевой индекс [ППИ] ≤0,60 для пациентов, которым ранее не была выполнена реваскуляризация нижней конечности, или ЛПИ ≤0,85 или ППИ ≤0,65 для пациентов, прошедших процедуру реваскуляризации нижней конечности). Пациенты, требовавшие проведения двойной антитромбоцитарной терапии в течение более шести месяцев или дополнительной антитромбоцитарной терапии не с применением АСК и клопидогрела, или лечения пероральными антикоагулянтами, так же пациенты, в анамнезе которых указаны внутричерепное кровоизлияние, инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, а также пациенты с рСКФ <15 мл/мин не включались в исследование.

Средняя продолжительность последующего наблюдения составляла 24 месяца, а наибольшая−4,1 года. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составлял 67 лет, причем возраст 17% из них превышал 75 лет. Средний период времени с момента проведения процедуры реваскуляризации до начала лечения в общей популяции пациентов составил 5 дней (6 дней после хирургической и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридную). В целом краткосрочную фоновую терапию клопидогрелом получали 53,0% пациентов; средняя продолжительность терапии составила 31 день. Согласно протоколу исследования, лечение могло быть начато как можно скорее, но не позднее 10 дней с момента успешного выполнения процедуры реваскуляризации и только после обеспечения гемостаза.

Лечение ривароксабаном в дозе 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК в дозе 100 мг один раз в день превосходило монотерапию АСК в снижении частоты первичных общих исходов в виде инфаркта миокарда, ишемического инсульта, летального исхода по причине сердечно-сосудистых заболеваний, острой ишемии конечностей и большой ампутации конечности сосудистой этиологии (см. таблицу 9). У пациентов, получавших ривароксабан и АСК, был увеличен риск первичного исхода по безопасности в виде обширных кровоизлияний по шкале TIMI, тогда как риск развития кровоизлияний с летальным исходом или внутричерепных кровоизлияний остался неизменным (см. таблицу 10). Вторичные исходы по безопасности изучались в заранее установленном иерархическом порядке (см. таблицу 9).

Таблица 9: Результаты оценки эффективности фазы III VOYAGER PAD

а) анализ в зависимости от назначенного лечения, первичный анализ; решение ICAC

b) совокупность инфаркта миокарда, ишемического инсульта, летального исхода по причине СС заболеваний (в том числе летального исхода по неизвестной причине), ОИК и большой ампутации конечности сосудистой этиологии

c) учитывается только первое возникновение исхода в рамках анализа данных у субъекта исследования

d) ОР (95 % ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по виду процедуры и применению клопидогрела в качестве коэффициента

f) острая ишемия конечностей определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечностей, сопровождаемое дефицитом пульса или требующее терапевтического вмешательства (т.е. выполнение тромболизиса или тромбэктомии, или экстренной реваскуляризации), которое ведет к госпитализации

* Снижение частоты исходов по безопасности статистически лучше.

ОИК: острая ишемия конечностей; 2/д: два раза в день; 1/д: один раз в день; ДИ: доверительный интервал; ИМ: инфаркт миокарда; СС: сердечно-сосудистый; ICAC: Независимая клиническая экспертная комиссия.

Таблица 10: Результаты оценки безопасности из фазы III VOYAGER PAD

a) популяция для анализа безопасности (все рандомизированные субъекты, которые получали не менее одной дозы исследуемого препарата); ICAC: Независимая клиническая экспертная комиссия

b) n=количество субъектов с исходами; N=количество субъектов в зоне риска,
%=100

* n/N,n/100p−yrs=отношение количества субъектов с исходами к совокупному периоду времени нахождения в зоне риска

c) OP (95 % ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по виду процедуры и применению клопидогрела в качестве единственной ковариаты

d) Двустороннее p-значение основано на логарифмическом ранговом критерии, стратифицированном по виду процедуры и применению клопидогрела в качестве коэффициента.

ИБС с сердечной недостаточностью

Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациента с сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца (ИБС) значительной выраженности после госпитализации в связи с декомпенсированной сердечной недостаточностью (CH), которые были случайным образом распределены в одну из двух групп терапии: ривароксабан 2,5 мг два раза в день (N=2,507) или подобранное плацебо (N=2,515) соответственно. Общая медиана продолжительности терапии составила 504 дня.

Пациенты должны были иметь симптоматическую СН в течение не менее 3 месяцев и фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40% в течение одного года после включения в исследование. В начале исследования средняя фракция выброса составляла 34% (IQR: 28-38%), а 53% пациентов имели функциональный класс III или IV по NYHA.

Первичный анализ эффективности (т. е. совокупность частоты ИМ, инсульта, смерти от всех причин) не выявил статистически значимых различий между группой, принимавшей 2,5 мг ривароксабана, и группой, принимавшей плацебо, с ОР =0,94 (95% ДИ 0,84−1,05), p=0,270. Частота смерти от всех причин не имела различий между ривароксабаном и плацебо по количеству событий (частота событий на 100 пациентов-лет; 11,41 против 11,63, OP:0,98; 95% ДИ: от 0,87 до 1,
10; p=0,743). Частота событий для ИМ на 100 пациенто-лет (ривароксабан против плацебо) составляла 2,08 против 2,52 (ОР 0,83; 95% ДИ: от 0,63 до 1,08; p=0,165), а для инсульта частота событий на 100 пациенто-лет составляла 1,08 против 1,62 . (ОР: 0,66; 95% ДИ: от 0,47 до 0,95; p=0,023). Первичная конечная точка по безопасности (совокупная частота смертельных кровотечений или кровотечений критической локализации с потенциальным риском постоянной нетрудоспособности) наступила у 18 (0,7%) пациентов в группе терапии ривароксабаном 2,5 мг два раза в день и у 23 (0,9%) пациентов в группе плацебо, соответственно (OP=0,80; 95% ДИ 0,43−1,49; p=0,484). В группе, получавшей ривароксабан, наблюдалось статистически значимое увеличение больших кровотечений по классификации ISTH по сравнению с плацебо (частота случаев на 100 пациенто-лет: 2,04 против 1,21, OP 1,68; ДИ 95%: от 1,18 до 2,39; p=0,003).

Анализ подгрупп в исследовании COMPASS показал, что у пациентов с сердечной недостаточностью легкой и умеренной степени эффективность терапии была аналогичной таковой для всей исследуемой популяции (см. раздел ИБС/ЗПА).

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидньм синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом, т. е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I)). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг ( 15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl)<50 мг/мин), а 61 пациент — в группу варфарина (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические события наблюдались у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования по исполнению обязательств по предоставлению результатов исследований препарата Ксарелто во всех подгруппах педиатрической популяции для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. информацию об использовании в педиатрии в разделе «Режим дозирования и способ применения»).

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (C_макс.) достигаются через 24 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная, и абсолютная биодоступность после приема доз 2,5 мг высокая (80−100%) независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или C_макс (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 2,5 мг. Таблетки ривароксабан в дозе 2,5 мг можно принимать как вместе с пищей, так и без пищи.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг один раз в день. При более высоких дозах отмечается ограничение абсорбции ривароксабана со снижением его биодоступности и снижение скорости абсорбции по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент, %) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и C_макс на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. В дальнейшем экспозиция уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальном отделе тонкого кишечника либо в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие — снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_макс) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего, применимо и к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92−95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом которой является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от принятой дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. 1/3 принятой дозы выводится посредством почечной экскреции неизмененного вещества. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP3A4, CYP 2J2, а также ферменты, не зависимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики.

По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков: P-gp (гликопротеин P) и Bcrp (белок резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме; значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения ривароксабана в дозе 1 мг период полувыведения составляет около 4.5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых лиц и от 11 до 13 часов — у пожилых лиц.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых испытуемых.

Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: значительное увеличение средней AUC в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами, и увеличение свободной AUC в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью.

Данные у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют,

У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время так же, в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан больным с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, определяющейся по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 50−80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У больных с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получающих ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день для профилактики атеротромботических осложнений после острого коронарного синдрома, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2−4 часа и около 12 часов после приема препарата (максимальная и минимальная концентрации, приблизительно рассчитанные в период приема) составил 47 (13−123) и 9,2 (4,4-18) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия у пациентов

При оценке фармакокинетической/фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана (от 5 мг до 30 мг 2 раза в день) в плазме крови и протромбинового времени (ПВ), ПВ (реагент Neoplastin РТ) составляло около 13 секунд, а уклон кривой — около 3−4 секунд на 100 мкг/л. В зависимости от реагента для определения ПВ различия по уклону кривой значительные.

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет по показаниям ОКС и ИБС/ЗПА не установлена.

Доклинические данные не указывают на особую опасность для человека, основанную на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности разовой дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенном потенциале и токсичности для несовершеннолетних.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при повторном введении, были в основном связаны с чрезмерной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс повышенные уровни IgG и IgA в плазме наблюдались при клинически значимых уровнях воздействия.

У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (например, геморрагические осложнения). Эмбрионоплодная токсичность (постимплантационная потеря, замедленное / прогрессирующее окостенение, множественные светлые пятна в печени) и повышенная частота общих пороков развития, а также плацентарные изменения наблюдались при клинически значимых концентрациях в плазме. В дородовых и послеродовых исследованиях на крысах наблюдалось снижение жизнеспособности потомства при дозах, токсичных для самок.

Ядро:

• целлюлоза микрокристаллическая,
• натрия кроскармеллоза,
• гипромеллоза 5cП
• лактозы моногидрат,
• магния стеарат,
• натрия лаурилсульфат.

Оболочка:

• железа оксид желтый (Е 172),
• гипромеллоза 15cП,
• макрогол,
• титана диоксид (Е 171).

Не применимо.

3 года.

При температуре не выше 30°C.

По 14 таблеток в блистере из Ал/ПП. 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды и ввести через назогастральный зонд или желудочный зонд для кормления после подтверждения попадания зонда в желудок. После этого трубку следует промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к уменьшению воздействия активного вещества. Сразу после приема таблеток по 2,5 мг энтеральное питание не требуется.

По рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Байер АГ (Bayer AG),

51373 Леверкузен, Кайзер-Вильгельм-Аллее 1, Германия.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

220089 Минск, пр-т Дзержинского, 57, пом.54, 14 этаж

Тел: + 375 (17) 239-54-20, факс: + 375 (17) 336-12-36

Bayer

Ксарелто, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ривароксабан микронизированный 10 мг

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 27,5 мг лактозы моногидрат, см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Полный список вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки «10», на другой — фирменный байеровский крест.

• профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА).

Режим дозирования

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка Ксарелто 10 мг 1 раз в день. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.

• После большой операции на тазобедренном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.
• После большой операции на коленном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку Ксарелто и на следующий день продолжить прием 1 раз в день, как до пропуска дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Рекомендованная доза Ксарелто для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарелто 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. Пациентам с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ксарелто в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы Ксарелто 20 мг один раз в день.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально — после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1−21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарелто для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в день пациенту следует немедленно принять Ксарелто и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в день в соответствии с рекомендованным режимом.

Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина K (ABK) на Ксарелто

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤2,5 следует начать лечение Ксарелто.

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто, после приема Ксарелто значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с Ксарелто на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ксарелто на АВК, Ксарелто следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.

В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО.

Во время одновременного приема Ксарелто и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксарелто. После прекращения применения Ксарелто достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ксарелто следует принимать за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ксарелто.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Ограниченные клинические данные о применении Ксарелто у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровня ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ксарелто в этой группе пациентов. Применение Ксарелто не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

• Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава не требуется коррекция дозы Ксарелто у пациентов с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50−80мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА не требуется коррекция дозы Ксарелто у пациентов с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50−80 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) пациенты должны принимать 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в день не требуется коррекция дозы Ксарелто.

Печеночная недостаточность

Применение Ксарелто противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Масса тела

Не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол

Не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Ксарелто, таблетки 10 мг у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелто, таблетки 10 мг, не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Способ применения

Для приема внутрь.

Ксарелто таблетки 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Измельчение таблеток

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.

Раздробленную таблетку Ксарелто можно вводить через желудочный зонд. (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• повышенная чувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• активное клинически значимое кровотечение.
• нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.п.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулятной терапии.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарелто, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарелто с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарелто должен быть отменен (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия отмечались чаще при длительном лечении Ксарелто по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению, если целесообразно, может иметь значение определение уровня гемоглобина/ гематокрита для выявления скрытого кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»). Для пациентов, получающих Ксарелто 10 мг для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после запланированного протезирования тазобедренного или коленного сустава это может обеспечиваться регулярным медицинским осмотром, тщательным наблюдением за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение препаратом Ксарелто не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может повлиять на клиническое решение, например, при передозировке и экстренной операции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Ха фактора может оказаться полезным (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) может быть значительно повышена концентрация ривароксабана в плазме крови (в среднем в 1,6 раза), что, в свою очередь, может обусловить увеличение риска развития кровотечения.

Ксарелто следует с осторожностью назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет 15-29 мл/мин. Применение Ксарелто не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Необходимо с осторожностью применять Ксарелто при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ксарелто не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина P. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений («Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, можно рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Ксарелто, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется для пациентов с повышенным риском кровотечения, таким как:

• врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)
• сосудистая ретинопатия
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Пациенты со злокачественными новообразованиями

Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно иметь более высокий риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует назначать в целях профилактики тромбозов пациентам, у которых недавно было выполнено транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения Ксарелто у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ксарелто у такой популяции пациентов отсутствуют.

Не рекомендуется лечение препаратом Ксарелто у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидньм синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) терапия с использованием ППОАК может быть связана с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости

Ксарелто не изучен в интервенционных клинических исследованиях у пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости с целью оценки эффективности и безопасности.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ксарелто не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто при данных клинических ситуациях не была установлена.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/ эпидуральной анестезии) или спинальной/ эпидуральной пункции, для пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к продолжительному или постоянному параличу. Риск развития данных явлений может быть повышен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующего применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Риск также может быть увеличен при травматической или многократной эпидуральной либо спинальной пункции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае если отмечено неврологическое нарушение, следует незамедлительно провести постановку диагноза и начать лечение. Перед проведением нейроаксиального вмешательства врач должен оценить потенциальную выгоду с учетом риска для пациентов, получающих антикоагулянты, или для пациентов, которым предполагается назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/ спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Эпидуральный катетер может быть удален не ранее, чем через 18 часов после последнего введения ривароксабана. Следующая доза ривароксабана может быть введена не ранее, чем через 6 часов после удаления катетера.

В случае травматической пункции введение ривароксабана должно быть отложено на 24 часа.

Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто 10 мг следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства (по возможности), при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом.

В случае если процедура не может быть отсрочена, следует провести оценку повышенного риска развития кровотечения с учетом неотложности вмешательства.

Прием Ксарелто следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения должного гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дерматологические реакции

В ходе пост-маркетингового наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз и DRESS — синдром (синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией) ассоциированные с приемом ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациенты подвергаются наибольшему риску указанных реакций в начале курса терапии, т. к. начало реакции возникает в большинстве случаев в течение первых недель лечения. Прием ривароксабана следует прекратить при первом появлении тяжелых проявлений кожной сыпи (например, распространяющейся, сливной и/или с образованием волдырей) или любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистой оболочки.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат.

Препарат Ксарелто содержит менее 1 ммоль ( 23 мг) натрия на одну таблетку, т. е. можно считать, что препарат «без натрия».

Ингибиторы СYРЗА4 и гликопротеина P

Совместное применение Ксарелто и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней AUC Ксарелто в 2,6/2,5 раза и увеличению средней C_max Ксарелто в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ксарелто не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина P — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин P, приводил к увеличению средней AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) приводил к повышению средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и
C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограниченны, поэтому следует избегать его совместного применения с Ксарелто.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Ха фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто совместно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения Ксарелто 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении Ксарелто и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или серотонина-норэпинефрина из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0 ) на Ксарелто ( 20 мг) или с Ксарелто (20 мг) на варфарин сопровождался увеличением протромбинового времени/MHO (Neoplastin®) более выраженным, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0 ), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов только ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать ингибирование активности Ха фактора, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе ПТВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ксарелто.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне С0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и Ксарелто не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы СYРЗА4

Совместный прием Ксарелто и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения Ксарелто совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другие сопутствующие препараты

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина P ) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ксарелто не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия Ксарелто с пищей не наблюдалось (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Лабораторные параметры

Ожидается, что Ксарелто влияет на параметры свертываемости крови (т.е. ПТВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность Ксарелто при лечении беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Ксарелто.

Лактация

Безопасность и эффективность Ксарелто у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому ривароксабан противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились. В исследовании у самцов и самок крыс влияния на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ксарелто имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности Ксарелто проведена в 13 основных исследованиях III фазы (см. таблицу 1).

Всего, у 69 608 взрослых пациентов в 19 исследованиях фазы III и у 488 педиатрических пациентов в 2 исследованиях фазы II и 2 исследованиях фазы III, получивших ривароксабан.

Таблица 1: Число пациентов (взрослых и детей), принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы

*Пациенты, подвергшиеся воздействию, по меньшей мере, одной дозы ривароксабана.

**Согласно VOYAGER PAD исследованию.

¹ ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЗПА — заболевание периферических артерий

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимающих Ксарелто, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Побочное действие» ниже) (Таблица 2).

Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов (у взрослых и детей), принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы.

* Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.

** В исследовании COMPASS наблюдается низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных явлений.

*** Применялся избирательный подход к сбору побочных эффектов.

# Согласно VOYAGER PAD исследованию.
¹ ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЗПА — заболевание периферических артерий

Частота встречаемости нежелательных реакций, зарегистрированных при приеме Ксарелто взрослыми и детьми, приведена в Таблице 3 ниже по классам систем органов (MedDRA).

Частота встречаемости определяется как:

очень часто (≥1/10),

часто (≥1/100,<1/10),

нечасто (≥1/1000, <1/100)

редко (≥1/10 000, <1/1000);

очень редко (<1/10 000);

неизвестно (нельзя установить, исходя из доступных данных).

Таблица 3: Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в III фазе исследования или после начала продаж препарата* и в 2 исследованиях II фазы и в 2 исследованиях III фазы у детей

^A наблюдались y взросльх пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов

^B наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива уженщин в возрасте <55 лет

^C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств).

* Предварительно определенный выборочный подход сбора данных о нежелательных явлениях применялся в отдельных исследованиях фазы III. Частота возникновения неблагоприятных реакции не увеличилась и после анализа этих исследования.

Описание избранных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия Ксарелто, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка» «Тактика при кровотечениях»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ксарелто в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда такие как боли в груди или стенокардия.

При применении Ксарелто вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза:

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: + 375172318514

Факс: + 375172525358

Телефон отдела фармаконадзора: +375 172420029

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

https://www.rceth.by.

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 1,960 мг. В случае передозировки следует внимательно наблюдать за пациентом, чтобы не было кровотечений или других нежелательных реакций (см. Раздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Специфический реверсивный агент (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана доступен (со ссылкой на общую характеристику препарата андексанет альфа).

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, также следует рассмотреть назначенение специфического реверсивного агента (андексанет альфа) ингибитора Ха фактора, противодействующего фармакодинамическому эффекту ривароксабана, или специфических прокоагулянтных препаратов, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто, ограничен. Рекомендация так же основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рФVIIа должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается, что протамина сульфат и витамин К будут оказывать влияние на противосвертывающую активность Ксарелто.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и не имеется опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботическое средство, прямой ингибитор фактора Ха.

Код ATX B01AF01

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.

Ингибирование Ха фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению, как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ксарелто оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПВ) и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В клинико-фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамических эффектов ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивалось воздействие единичных доз (50 ME/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (Факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (Факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК снизил средние значения ПВ Neoplastin приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут, по сравнению с приблизительно 3,5 секундами, наблюдаемыми в случае 4 -факторного КПК. Для сравнения 3-факторный КПК оказал более значительное и более быстрое общее воздействие на обратимость изменений в образовании эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (AЧTB) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения Ксарелто проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако при клинической необходимости уровни ривороксабана могут быть измерены с помощью калиброванных тестов на анти-фактор Ха (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.

Клиническая программа для препарата Ксарелто была разработана для демонстрации эффективности Ксарелто для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым планировалось провести обширные ортопедические операции на нижних конечностях. Более 9 500 пациентов ( 7 050 с тотальным эндопротезированием тазобедренного сустава, 2531 с тотальным эндопротезированием коленного сустава) приняли участие в серии контролируемых рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.

Ксарелто в дозе 10 мг один раз в сутки, прием которого начинался не ранее чем через 6 часов после операции, сравнивали с эноксапарином 40 мг подкожно один раз в сутки, применение которого начиналось за 12 часов до операции.

Во всех трех исследованиях фазы III (см. таблицу 4) на терапии ривароксабаном статистически значимо снижалась частота возникновения всех случаев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптомный ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть) и случаи тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и связанная с ВТЭ смерть), которые были заранее предопределенными первичными конечными точками и основными вторичными конечными точками эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота возникновения симптоматических случаев ВТЭ (симптомный ТГВ, нефатальная ТЭЛА, смерть, связанная с ВТЭ) была ниже среди пациентов, принимающих Ксарелто, чем среди пациентов, получавших эноксапарин.

Частота событий основной конечной точки безопасности — больших кровотечений была сопоставимой у пациентов, получавших Ксарелто 10 мг, в сравнении с пациентами, получавшими эноксапарин 40 мг.

Таблица 4: Эффективность и безопасность в клинических исследованиях III фазы

Совокупный анализ результатов исследований фазы III подтверждает результаты, полученные в отдельных исследованиях, в отношении снижения общего количества случаев ВТЭ, случаев тяжелой ВТЭ и симптомной ВТЭ при приеме Ксарелто 10 мг один раз в сутки в сравнении с эноксапарином 40 мг один раз в сутки.

В дополнение к программе фазы III RECORD было проведено пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17 413 пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция на тазобедренном или коленном суставе, в котором ривароксабана сравнивали с другой стандартной фармакологической профилактикой тромбоза в условиях реальной клинической практики. Симптомная ВТЭ наблюдалась у 57 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=8778) и 88 (1,0%) пациентов в группе стандартного лечения (n=8635; ОР 0,63; 95% ДИ 0,43−0,91); популяция безопасности). Большие кровотечения наблюдались у 35 (0,4%) и 29 (0,3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения соответственно (ОР 1,10; 95% ДИ 0,67−1,80). Таким образом, полученные данные подтвердили результаты основных рандомизированных исследований.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для начальной и продленной терапии ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов.

Более 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был сделан сводный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая совокупная продолжительность лечения во всех трех исследованиях составила не более 21 месяцев.

В исследование Einstein DVT включалось 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты, у которых проявлялись симптомы ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3,6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в день, затем дозировка была изменена на 20 мг один раз в день.

В исследовании Einstein PE включалось 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3,6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

Во время начала лечения острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в день в течение трех недель, затем дозировка была изменена на 20 мг один раз в день.

В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE разные режимы ривароксабана сравнивали с эноксапарином, который принимали как минимум 5 дней в комбинации с приемом антагониста витамина К до тех пор, пока показатели ПВ/МНО не достигали терапевтического диапазона (≥2,0). Затем лечение продолжалось антагонистом витамина К, дозировка которого была скорректирована таким образом, чтобы значения ПВ/МНО сохранялись в терапевтических пределах (от 2,0 до 3,0 ).

В исследование Einstein Extension было включено 1197 пациентов для продленной профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составила дополнительные 6−12 месяцев у пациентов, которые ранее прошли курс лечения венозной тромбоэмболии от 6−12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Ривароксабан 20 мг сравнивался с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались одинаковые заранее определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ТГВ, определенный как суммарная частота рецидивов ТГВ, или фатальная или нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как суммарная частота рецидивов ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности по любым причинам.

В исследовании Einstein Choice приняли участие 3396 пациентов для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального симптомного ТГВ или ТЭЛА у пациентов с подтвержденным эпизодом симптомного ТГВ и/или ТЭЛА, которые ранее получали антикоагулянтное лечение в течение 6-12 месяцев. Пациенты с показаниями к продолжению антикоагулянтного лечения были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (среднее значение — 351 день). Прием ривароксабана 20мг один раз в день и ривароксабана 10 мг один раз в день сравнивался с приемом 100 мг ацетилсалициловой кислоты один раз в день.

Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ТГВ, определенный как суммарная частота рецидивов ТГВ, или фатальная или нефатальная ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 5) ривароксабан по первичному показателю эффективности не уступил комбинации эноксапарина/АВК (р <0,0001 (исследование не меньшей эффективности); соотношение рисков:
0,680 (0,443−1,042), p=0,076 (исследование превосходства). Результаты анализа заранее заданной чистой клинической пользы (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровотечений) были в пользу ривароксабана с отношением рисков 0,67 (95% доверительный интервал: 0,47−0,95), номинальное значение p=0,027). Время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне составляло в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% при длительности терапии в 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе лечения эноксапарином/АВК не отмечалось четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0 ) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ТГВ (P=0,932 для взаимодействия). В пределах самого верхнего терциля от центра отношение рисков при применении ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,69 (95% доверительный интервал: 0,35−1,35).

Частота возникновения событий первичной конечной точки безопасности (больших или небольших клинически значимых кровотечений), а также частота вторичной конечной точки безопасности (больших кровотечений) была сопоставимой в обеих группах лечения.

Таблица 5. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein DVT

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным одновременным приемом АВК

* p <0,0001(не меньшая эффективность по сравнению с заданным отношением рисков 2,0 ); отношение рисков: 0,680 (0,443−1,042), p=0,076(превосходство)

В исследовании Einstein PE (см. таблицу 6) ривароксабан не уступил по первичному показателю эффективности комбинации эноксапарина/АВК (р <0,0026 (исследование не меньшей эффективности); отношение рисков: 1,123 (0,749−1,684)). Результаты анализа заранее заданной чистой клинической пользы (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровотечений) сообщались с отношением рисков =0,849 ((95 % доверительный интервал: 0,633−1,139), номинальное значение p=0,275). Время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне составляло в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% при длительности терапии в 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе лечения эноксапарином/АВК не было выявлено четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0 ) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ТГВ (p=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра отношение рисков применения ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95% доверительный интервал: 0,277−1,484).

Частота возникновения событий первичной конечной точки безопасности (больших или небольших клинически значимых кровотечений) была статистически не значимо ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе, проходящей лечение эноксапарином/АВК (11,4% (274/2405)). Отношение рисков составляло 0,493 (95% доверительный интервал: 0,308-0,789).

Таблица 6. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein PE

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным одновременным приемом АВК

* p<0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным отношением рисков 2,0 ); отношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)

В таблице 7 представлены результаты предварительно заданного сводного анализа результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 7).

Таблица 7. Эффективность и безопасность в сводном анализе клинических исследований III фазы Einstein DVT и Einstein PE

a) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным одновременным приемом АВК
* p<0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным отношением рисков 1,75 ); отношение рисков: 0,886 (0,661-1,186)

В результате сводного анализа заранее заданная чистая клиническая польза (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровотечений) была в пользу ривароксабана с отношением рисков 0,771 ((95% доверительный интервал: 0,614−0,967), номинальное значение p=0,0244).

В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 8) ривароксабан превзошел плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. По первичной конечной точке безопасности (случаи больших кровотечений) было зафиксировано статистически незначимо больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг один раз в день по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. По вторичной конечной точке безопасности (случаи больших или небольших клинически значимых кровотечений) было зафиксировано больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг один раз в день по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Таблица 8. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein Extension

a) Ривароксабан 20 мг один раз в день

* p<0,0001 (превосходство), отношение рисков:0,185(0,087−0,393)

В исследовании Einstein Choice (таблица 9) ривароксабан 20 мг и 10 мг превзошли ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг по первичной конечной точке эффективности. Основная конечная точка безопасности (случаи больших кровотечений) была сопоставима у пациентов, принимавших Ксарелто 20 мг и 10 мг один раз в сутки по сравнению с пациентами, принимавшими по 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 9. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein Choice

* p<0,001 (превосходство) ривароксбан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,34 (0,20−0,59)

** p <0,001 (превосходство) ривароксбан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; OP=0,26 (0,14−0,47)

+Ривароксбан 20 мг 1 р/сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки;
OP=0,44(0,27−0,71), p=0,0009 (номинальный)

++Ривароксбан 10 мг 1 р/сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки;
OP=0,32(0,18−0,55), p=0,0001 (номинальный)

В дополнение к клиническому исследованию III фазы программы EINSTEIN также проводилось проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, большие кровотечения и смерть.

5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании для изучения долговременной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией в условиях реальной клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смерти от всех причин в группе приема ривароксабана составляла 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Были существенные различия в исходных характеристиках пациентов, включая разницу в возрасте, наличие/отсутствие онкологических заболеваний и нарушения функции почек. Для устранения систематических различий между сравниваемыми группами использовался метод псевдорандомизации (propensity score matching), но несмотря на это остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированные отношения рисков терапии ривароксабаном в сравнении со стандартной терапией по большим кровотечениям, рецидивам ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% Доверительный интервал 0,40−1,50), 0,91 (95% доверительный интервал 0,54−1,54) и 0,51 (95% доверительный интервал 0,24−1,07), соответственно.

Полученные результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности при данных показаниях.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 40000 пациентам из четырех стран без онкологических заболеваний в анамнезе был назначен ривароксабан для лечения или профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Частота развития симптоматических/клинически очевидных ВТЭ/тромбоэмболических осложнений, приводящих к госпитализации, на 100 пациенто-лет варьировалась от 0,64 (95% ДИ 0,40−0,97) в Великобритании и до 2,30 (95% ДИ 2,11−2,51) в Германии. Частота кровотечений, приведших к госпитализации, на 100 пациенто-лет составила 0,31 (95% ДИ 0,23−0,42) для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67−1,17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26−0,74) для урогенитальных кровотечений и 0,41 (95% ДИ 0,31−0.54 для других кровотечений.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I)). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мг/мин), а 61 пациент — в группу варфарина (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические события наблюдались у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования по исполнению обязательств по предоставлению результатов исследований препарата Ксарелто во всех подгруппах педиатрической популяции для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. информацию об использовании в педиатрии в разделе «Режим дозирования и способ применения»).

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (C_макс.) достигаются через 2−4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная, и абсолютная биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг высокая (80−100%) независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или С_макс. (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг. Таблетки ривароксабан в дозе 2,5 мг и 10 мг можно принимать как вместе с пищей, так и без пищи.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг один раз в день. При более высоких дозах отмечается ограничение абсорбции ривароксабана со снижением его биодоступности и снижение скорости абсорбции по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент, %) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и C_макс. на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. В дальнейшем экспозиция уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальном отделе тонкого кишечника либо в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие — снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_макс.) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего, применимо и к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и в дальнейшем в равных частях выводится с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также за счет независимых от системы цитохрома P450 механизмов. Окислительная деградация морфолиновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации. Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного (кажущегося) общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых испытуемых.

Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: значительное увеличение средней AUC в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами, и увеличение свободной AUC в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью.

Данные у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время так же, в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан больным с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, определяющейся по клиренсу креатинина. У больных с легкой (клиренс креатинина 50−80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30 49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4 -, 1,5 — и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У больных с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получающих Ксарелто в дозе 10 мг один раз в сутки для профилактики ВТЭ, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2−4 часа и около 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составил 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия у пациентов

Оценка взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими ФД показателями (ингибирование Ха фактора, протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), Heptest) оценивалась после назначения широкого диапазона доз 5−30 мг 2 раза в сутки. Связь между концентрацией ривароксабана и активностью Ха фактора наилучшим образом описывается моделью E_макс. В отношении ПВ линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемого реагента для определения ПВ, уклон кривой значительно различается. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составило около 13 секунд, а уклон составил 3−4 секунд/(100 мкг л). Результаты анализов ФК/ФД в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установленным в здоровых лиц.

Детский возраст

Безопасность и эффективность при первичной профилактике ВТЭ у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Доклинические данные не указывают на особую опасность для человека, основанную на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности разовой дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенном потенциале и токсичности для несовершеннолетних.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при повторном введении, были в основном связаны с чрезмерной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс повышенные уровни IgG и IgА в плазме наблюдались при клинически значимых уровнях воздействия.

У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (например, геморрагические осложнения). Эмбрионоплодная токсичность (постимплантационная потеря, замедленное / прогрессирующее окостенение, множественные светлые пятна в печени) и повышенная частота общих пороков развития, а также плацентарные изменения наблюдались при клинически значимых концентрациях в плазме. В дородовых и послеродовых исследованиях на крысах наблюдалось снижение жизнеспособности потомства при дозах, токсичных для самок.

Ядро:

• целлюлоза микрокристаллическая,
• натрия кроскармеллоза,
• лактозы моногидрат,
• гипромеллоза (2910),
• натрия лаурилсульфат,
• магния стеарат.

Оболочка:

• железа оксид красный (Е 172),
• гипромеллоза (2910),
• макрогол, (3350)
• титана диоксид (Е 171).

Не применимо.

3 года.

При температуре не выше 30°C.

По 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ. 1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды и ввести через назогастральный зонд или желудочный зонд для кормления после подтверждения попадания зонда в желудок. После этого зонд следует промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к уменьшению воздействия активного вещества. Сразу после приема таблеток по 10 мг энтеральное питание не требуется.

По рецепту

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Байер АГ (Bayer AG), 51373 Леверкузен, Кайзер-Вильгельм-Аллее 1, Германия.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

220089 Минск, пр-т Дзержинского, 57, пом.54, 14 этаж.

Тел: + 375 (17) 239-54-20, факс: + 375 (17) 336-12-36

Bayer