Ривамед

Ривамед 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка Ривамед содержит:

Действующее вещество: ривароксабан – 10 мг.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, цилиндрические, двояковыпуклые.

• профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» для пациентов с гемодинамически нестабильной ТЭЛА).

Режим дозирования

Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка препарата Ривамед 10 мг один раз в день.

Первую дозу следует принимать через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения зависит от индивидуального риска развития ВТЭ и определяется типом большой ортопедической операции:

• 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;
• 2 недели после большой операции на коленном суставе.

В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку препарата Ривамед и на следующий день продолжить прием один раз в день, как до пропуска дозы.

Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Рекомендуемая доза для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых трех недель, затем 20 мг один раз в день для продолжения лечения и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременная терапия (не менее 3 месяцев) должна рассматриваться у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ и ТЭЛА или с наличием ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после завершения не менее чем 6-месячной терапии ТГВ или ТЭЛА) рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в день. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии препаратом Ривамед в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы препарат Ривамед 20 мг один раз в день.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять препарат Ривамед для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого нужно принять одновременно 2 таблетки препарата Ривамед в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме препарата один раз в день пациенту следует немедленно принять препарат Ривамед и на следующий день продолжить лечение приемом один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом.

Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход от приема антагонистов витамина К (АВК) на Ривамед

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить и начать терапию препаратом Ривамед как только МНО станет ≤2,5.

При переходе пациентов с АВК на препарат Ривамед, значения МНО будут ложно повышенными после приема препарата Ривамед. Показатель МНО не является достоверным для определения антикоагулянтной активности препарата Ривамед, поэтому его не следует использовать с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с препарата Ривамед на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ривамед на АВК. Поэтому необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривамед может способствовать повышению МНО.

Пациентам, переходящим с препарата Ривамед на АВК, Ривамед следует назначать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.

В течение первых двух дней периода перехода следует использовать стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО.

Во время одновременного приема препарата Ривамед и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы препарата Ривамед. После прекращения приема препарата Ривамед достоверное определение МНО можно проводить не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривамед

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить прием парентерального антикоагулянта и начать прием препарата Ривамед за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ривамед на парентеральные антикоагулянты

По завершении курса препарата Ривамед следует ввести первую дозу антикоагулянта парентерально вместо очередного по времени приема препарата Ривамед.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) свидетельствуют о значительном повышении концентрации ривароксабана в плазме. Поэтому у таких пациентов препарат Ривамед следует применять с осторожностью.

Не рекомендуется применять данный лекарственный препарат у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава: не требуется коррекция дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА:

• у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• при умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) пациенты должны принимать по 15 мг дважды в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента перевешивает риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация по применению 15 мг один раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучалась в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

При рекомендуемой дозе 10 мг один раз в день, корректировка дозы препарата Ривамед не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Ривамед противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Ривамед 10 мг у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому препарат Ривамед не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

Способ применения

Для приема внутрь.
Таблетки можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Измельчение таблеток

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку препарата Ривамед можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом и принимать перорально.

Измельченную таблетку можно также вводить через желудочный зонд (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Таблетки ривароксабана можно растолочь и суспендировать в 50 мл воды и вводить через назогастральный зонд или желудочный зонд после подтверждения расположения зонда в желудке. После этого трубку следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально по отношению к желудку, так как это может привести к уменьшению всасывания и, следовательно, уменьшению воздействия активного вещества.

Энтеральное питание не требуется сразу после приема таблеток по 10 мг.

• Гиперчувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
• Сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
• Заболевания печени, связанные с коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

В течение всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в соответствии с установленной практикой антикоагулянтной терапии.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие препарат Ривамед, должны тщательно наблюдаться для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. Прием препарата Ривамед следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая патологические вагинальные или повышенные менструальные кровотечения) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению, лабораторные определения гемоглобина/гематокрита могут быть полезны для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, при необходимости.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, подвержены повышенному риску кровотечений. После начала лечения эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов осложнений кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»). Для пациентов, получающих препарат Ривамед 10 мг для профилактики ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава, это может осуществляться путем регулярного медицинского осмотра пациентов, тщательного наблюдения за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, уровни ривароксабана, измеренные с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Xa фактора могут быть полезными в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может повлиять на клиническое решение, например, при передозировке и экстренной операции (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренсом креатинина 15-29 мл/мин). Не рекомендуется применять ривароксабан у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), одновременно принимающих другие лекарственные препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Ривамед не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp и поэтому могут повысить концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Следует соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Для пациентов с риском развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта может быть рассмотрен вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и в случае с другими антитромботическими препаратами, препарат Ривамед не рекомендуется пациентам с повышенным риском кровотечения, таким как:

• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые потенциально могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальный рефлюкс);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно подвергаться повышенному риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальная польза от антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активной формой рака в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, локализованные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

Пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует использовать для профилактики тромбозов у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучались, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Лечение препаратом Ривамед не рекомендуется у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) лечение с использованием ППОАК может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости

Ривароксабан не изучался в интервенционных клинических исследованиях у пациентов, перенесших операцию при переломах бедренной кости с целью оценки эффективности и безопасности.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Препарат Ривамед не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана в этих клинических ситуациях не установлены.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к продолжительному или постоянному параличу. Риск развития данных явлений может быть увеличен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или одновременного применения лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Риск также может быть увеличен при травматической или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). Если отмечается неврологическое нарушение, необходима срочная диагностика и лечение.

Перед проведением нейроаксиального вмешательства врач должен оценить потенциальную пользу по сравнению с риском у пациентов, получающих антикоагулянты, или у пациентов, которым предстоит назначение антикоагулянтов для профилактики тромбоза.

Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как низкий (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Эпидуральный катетер может быть удален не ранее, чем через 18 часов после последнего введения ривароксабана. После удаления катетера до введения следующей дозы ривароксабана должно пройти не менее 6 часов.

В случае травматической пункции введение ривароксабана должно быть отложено на 24 часа.

Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ривамед 10 мг следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства (по возможности), при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом.

Если процедура не может быть отсрочена, следует провести оценку повышенного риска развития кровотечения с учетом неотложности вмешательства.

Прием препарата Ривамед следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и установлен адекватный гемостаз по определению лечащего врача (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дерматологические реакции

В ходе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS- синдром в связи с приемом ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациенты подвергаются наибольшему риску развития этих реакций в начале курса терапии, т.к. начало реакции возникает в большинстве случаев в течение первых недель лечения. Прием ривароксабана следует прекратить при первом появлении тяжелых проявлений кожной сыпи (например, распространяющейся, интенсивной и/или в виде волдырей) или любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ривамед содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, полного дефицита лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот лекарственный препарат.

Ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина Р (P-gp)

Совместный прием ривароксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в день) или ритонавиром (600 мг два раза в день) приводил к повышению среднего значения AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению среднего значения C_max ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов, что может привести к повышению риска развития кровотечений. Поэтому применение препарата Ривамед не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или P-gp – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг два раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP3A4 и P-gp, приводил к увеличению среднего значения AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза.

Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,8 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина привело к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 2,0 раза и увеличению C_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности на риск развития кровотечений (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению среднего значения C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После совместного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Xa фактора при отсутствии дополнительного влияния на показатели свертываемости крови (протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении любых других антикоагулянтов (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного приема ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном приеме ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Клопидогрел (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг) не показал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), но у некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями P-селектина или рецепторов GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно лечатся НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения при одновременном применении с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном применении ривароксабана в клинической программе во всех группах лечения наблюдалась более высокая частота массивных или немассивных клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) сопровождался увеличением ПТВ/МНО (Neoplastin) более выраженным, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать до 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности Xa фактора и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) носило дополняющий характер.

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты только ривароксабана во время такого переходного периода, можно использовать ингибирование активности Xa фактора, PiCT и Heptest, поскольку на эти тесты варфарин не влияет.

На четвертый день после приема последней дозы варфарина все результаты анализов (включая ПТВ, АЧТВ, ингибирование активности Xa фактора и ЭПТ) отражали только эффект ривароксабана.

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО в период C_trough ривароксабана (через 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку в этот период времени ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот тест.

Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина привело к снижению среднего значения AUC ривароксабана примерно на 50 %, параллельно уменьшая его фармакодинамические эффекты.

Одновременное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать одновременного приема сильных индукторов CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другие сопутствующие виды терапии

При совместном применении ривароксабана и мидазолама (субстрат CYP3A4), дигоксина (субстрат P-gp), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразола (ингибитор протонной помпы) клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (например, ПТВ, АЧТВ, Heptest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период беременности не установлены. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). В связи с потенциальной репродуктивной токсичностью, присущим риском кровотечения и данными о том, что ривароксабан проникает через плаценту, препарат Ривамед противопоказан женщинам во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период кормления не установлены. Данные, полученные на животных, указывают на проникновение ривароксабана в грудное молоко. С учетом этих данных, препарат Ривамед противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/отмене терапии.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании у самцов и самок крыс влияние ривароксабана на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Препарат Ривамед незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Сообщалось о таких нежелательных реакциях, как головокружение (часто) и обморок (нечасто) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, испытывающим эти нежелательные реакции, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. таблицу 1).

В целом, принимали участие 69 608 взрослых пациентов в 19 исследованиях III фазы и 488 детей и подростков в 2 исследованиях II фазы и 2 исследованиях III фазы.

Таблица 1. Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения в исследованиях III фазы для взрослых, детей и подростков

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции» ниже) (Таблица 2).

Самыми частыми кровотечениями были носовые кровотечения (4,5 %) и желудочно- кишечные кровотечения (3,8 %).

Таблица 2. Частота случаев кровотечений* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан в завершенных исследованиях III фазы среди взрослых, детей и подростков

Частота встречаемости нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении ривароксабана у взрослых, детей и подростков приведена в таблице 3 ниже по классам систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется по следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить, исходя из доступных данных).

Таблица 3. Все нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или при постмаркетинговом применении*, а также в 2 исследованиях II фазы и 2 исследованиях III фазы у детей и подростков

^A наблюдались при проведении профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов

^B наблюдались как очень часто при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидивов у женщин в возрасте <55 лет

^C наблюдались как нечасто в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств)

* В отдельных исследованиях фазы III применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Частота нежелательных реакций не увеличилась, и после анализа этих исследований не было выявлено ни одного нового нежелательного явления.

Описание отдельных нежелательных реакций

В связи с фармакологическим действием препарата Ривамед, его применение может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) будут варьировать в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая аномальные вагинальные или более обильные менструальные кровотечения) и анемия чаще наблюдались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытых кровотечений может иметь значение лабораторное определение гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечений может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Менструальные кровотечения могут усиливаться и/или удлиняться. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимыми отеками, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались такие известные осложнения, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, принимающего антикоагулянты, следует учитывать возможность кровотечения.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Тел.: +375 (17) 242-00-29

Факс: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https//www.rceth.by

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1

Тел.: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Тел.: +7 (7172) 78-98-28, +7(7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт: http://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Тел.: + 996 (312) 21-92-78,

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт: https://dlsmi.kg/

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

Тел.: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82

Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: vigilance@pharm.am, info@ampra.am

Сайт: http://pharm.am

Сообщалось о редких случаях передозировки при приеме ривароксабана в дозах до 1960 мг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет осложнений кровотечения или других нежелательных реакций (см. ниже). В связи с ограниченным всасыванием, при применении дозы 50 мг и выше, ожидается развитие низкоуровнего плато концентрации без дальнейшего увеличения его средней экспозиции в плазме крови.

Лечение: имеется специфический антидот (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому действию ривароксабана (см. общую характеристику лекарственного препарата андексанет альфа). В случае передозировки ривароксабаном можно использовать активированный уголь для снижения всасывания.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следующий прием ривароксабана следует отложить или, при необходимости, прекратить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5-13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости может быть использовано соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелом носовом кровотечении), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитарной массы.

Если кровотечение не удается остановить с помощью вышеуказанных мер, могут быть назначены или специфические препараты обратного действия ингибитора Xa фактора (андексанет альфа), который антагонизирует фармакодинамический эффект ривароксабана, или специфические прокоагулянты, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный фактор VIIa (рVIIaф).
Однако в настоящее время клинический опыт применения этих препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен. Эта рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рVIIaф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на местном уровне, в случае сильного кровотечения следует рассмотреть возможность консультации специалиста коагулопатолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не повлияют на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, принимающих ривароксабан.

Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у лиц, принимающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет поддаваться диализу.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Xa.

Код АТХ: B01AF01.

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Xa, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.

Ингибирование фактора Xa прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, ингибируя как образование тромбина, так и формирование тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования у людей показали наличие дозозависимого ингибирования активности фактора Xa. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.

Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может использоваться для других антикоагулянтов.

У пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция, 5/95- процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) колебались от 13 до 25 секунд (исходные значения до операции 12-15 секунд).

В клинико-фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых людей (n=22) оценивалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный КПК снижал средние значения ПТВ (Neoplastin) приблизительно на 1,0 секунды в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного КПК. В отличие от этого, 3-факторный КПК оказывал больший и более быстрый общий эффект на обращение изменений эндогенного тромбина, чем 4- факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат Heptest; однако их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Во время стандартного клинического лечения с использованием ривароксабана отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови. Однако при наличии клинических показаний уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Xa (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью продемонстрировать эффективность ривароксабана в отношении случаев ВТЭ, проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, перенесших обширные ортопедические хирургические операции на нижних конечностях. Более 9500 пациентов (7050 при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава и 2531 при тотальном эндопротезировании коленного сустава) приняли участие в контролируемых, рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.

Проводилось сравнение ривароксабана 10 мг один раз в день, применение которого начиналось не ранее чем через 6 часов после операции, и эноксапарина 40 мг один раз в день, применение которого начиналось за 12 часов до операции.

Во всех трех исследованиях фазы III (см. таблицу 4) ривароксабан значительно снизил частоту возникновения всех случаев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптоматический ТГВ, несмертельная ТЭЛА или смерть) и случаев тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, несмертельная ТЭЛА и смерть, связанная с ВТЭ) – предварительно определенные первичные и основные вторичные конечные точки эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптоматических ВТЭ (симптоматический ТГВ, несмертельная ТЭЛА, смерть, связанная с ВТЭ) была ниже у пациентов, получавших ривароксабан, по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин.

Основная конечная точка безопасности, массивное кровотечение, показала сопоставимые показатели частоты у пациентов, получавших ривароксабан 10 мг, в сравнении с эноксапарином 40 мг.

Таблица 4. Результаты клинических исследований III фазы по эффективности и безопасности

Объединенный анализ результатов исследований фазы III подтвердил данные, полученные в отдельных исследованиях, относительно снижения общего количества случаев ВТЭ, значительных случаев ВТЭ и симптоматических случаев ВТЭ при приеме ривароксабана 10 мг один раз в день по сравнению с эноксапарином 40 мг один раз в день.

В дополнение к программе исследований III фазы RECORD, после получения разрешения, было проведено неинтервенционное, открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17413 пациентов, которым проводилась большая ортопедические хирургическая операции на тазобедренном или коленном суставе, для сравнения ривароксабана с другой стандартной фармакологической профилактикой тромбоза в условиях реальной практики.
Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 57 (0,6 %) пациентов в группе ривароксабана (n=8778) и 88 (1,0 %) пациентов в группе стандартного лечения (n=8635; ОР 0,63; 95 % ДИ 0,43-0,91); популяция для изучения безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 35 (0,4 %) и 29 (0,3 %) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения (ОР 1,10; 95 % ДИ 0,67-1,80). Таким образом, полученные результаты соответствовали результатам базовых рандомизированных исследований.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика повторного ТГВ, ТЭЛА у взрослых

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана с целью продемонстрировать эффективность ривароксабана при начальном и продолженном лечении острого ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN EXTENSION и EINSTEIN CHOICE). Кроме того, был проведен предварительный объединенный анализ исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Лечение в исследованиях программы EINSTEIN продолжалось до 21 месяца. В исследовании EINSTEIN DVT приняло участие 3449 пациентов с острым ТГВ для лечения ТГВ и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в день, затем назначалось 20 мг ривароксабана один раз в день.

В исследовании EINSTEIN PE приняло участие 4832 пациента с острой ТЭЛА для лечения ТЭЛА и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В начале лечения острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в день в течение трех недель, после этого назначалось 20 мг ривароксабана один раз в день.

Как в исследовании EINSTEIN DVT, так и в исследовании EINSTEIN PE, схема лечения компаратора состояла из приема эноксапарина как минимум 5 дней в комбинации с АВК до тех пор, пока ПТВ/МНО не достигнет терапевтического диапазона (≥2,0). Лечение продолжалось с помощью АВК, доза которого корректировалась для поддержания значений ПТВ/МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0.

В исследовании EINSTEIN EXTENSION 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг 1 раз в день либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Продолжительность лечения составляла дополнительные 6-12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6-12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В исследованиях EINSTEIN DVT, PE и EXTENSION использовались заданные предварительно одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности.

Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная, или нефатальная ТЭЛА.

Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

В исследовании EINSTEIN CHOICE 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, закончивших 6-12-месячное антикоагулянтное лечение, изучались на предмет профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального симптомного рецидивирующего ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах, были исключены из исследования. Продолжительность лечения составила до 12 месяцев в зависимости от даты индивидуальной рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день и ривароксабан в дозе 10 мг один раз в день сравнивали со 100 мг ацетилсалициловой кислоты один раз в день.

Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная, или нефатальная ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN DVT (см. таблицу 5) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p<0,0001 (тестирование гипотезы по меньшей эффективности); отношение рисков (ОР) 0,680; 95 % ДИ (0,443-1,042), p=0,076 (для гипотезы превосходства)). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) была зарегистрирована с ОР 0,67 ((95 % ДИ 0,47-0,95), номинальное значение p=0,027) в пользу ривароксабана. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем в 60,3 % времени при средней продолжительности лечения 189 дней, и в 55,4 %, 60,1% и 62,8 % времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,932 для взаимодействия). В пределах самого верхнего терциле от центра ОР применения ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,69; 95 % ДИ 0,35-1,35.

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения

Таблица 5. Эффективность и безопасность в исследовании фазы III EINSTEIN DVТ

а) Ривароксабан 15 мг два раза сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК

* p<0,0001 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0); ОР 0,680; 95 % ДИ 0,443-1,042, р=0,076 (для гипотезы превосходства)

В исследовании EINSTEIN PE (см. таблицу 6) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 1,123 (95 % ДИ 0,749-1,684)). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) была зарегистрирована с ОР 0,849 ((95 % ДИ 0,633-1,139), номинальное значение p=0,275).

Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем в 63 % случаев при средней продолжительности лечения 215 дней и в 57 %, 62 % и 65 % случаев для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было выявлено четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (p=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля от центра ОР ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642; 95 % ДИ 0,277-1,484.

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана (10,3 % (249/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11,4 % (274/2405)). Частота событий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1 % (26/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2,2 % (52/2405)), ОР 0,493 (95 % ДИ 0,308-0,789).

Таблица 6. Эффективность и безопасность в исследовании фазы III EINSTEIN PE

а) Ривароксабан 15 мг два раза сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК

* p<0,0026 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0); ОР 1,123; 95 % ДИ 0,749-1,684.

Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и PE (см. таблицу 7).

Таблица 7. Эффективность и безопасность в сводном анализе исследований фазы III EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE

а) Ривароксабан 15 мг два раза сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК

* p<0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 1,75); ОР 0,886; 95 % ДИ 0,661-1,186.

Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) в сводном анализе была зарегистрирована с ОР 0,771 ((95 % ДИ 0,614-0,967, номинальное значение p = 0,0244).

В исследовании EINSTEIN EXTENSION (см. таблицу 8) ривароксабан превзошел плацебо по первичной и вторичной конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки наблюдалось статистически незначимо больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо. По вторичной конечной точке безопасности (случаи больших или клинически значимых небольших кровотечений) было зафиксировано больше случаев у пациентов в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг один раз в день по сравнению с группой плацебо.

Таблица 8. Эффективность и безопасность в исследовании фазы III EINSTEIN EXTENSION

а) Ривароксабан 20 мг один раз в день

* p<0,0001 (для тестирования гипотезы превосходства); ОР 0,185 (95 % ДИ 0,087-0,393).

В исследовании EINSTEIN CHOICE (см. таблицу 9) прием ривароксабана в дозе 20 мг и 10 мг Частота событий основной конечной точки безопасности (большие кровотечения) были сопоставимы у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг один раз в день и у пациентов, принимавших 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 9. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы EINSTEIN CHOICE

* p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,34 (95 % ДИ 0,20-0,59)

** p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,26 (95 % ДИ 0,14-0,47)

+ ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,44 (95 % ДИ 0,27-0,71), p=0,0009 (номинальный)

++ ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,32 (95 % ДИ 0,18-0,55), p<0,0001 (номинальный)

В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, большие кровотечения и смертельные исходы. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией в условиях клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0,7 %, 1,4 % и 0,5 % соответственно.

Имелись различия в базовых характеристиках пациентов, такие как возраст, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек. Для корректировки систематических различий между сравниваемыми группами был использован предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации, но, несмотря на это, остаточные факторы могли повлиять на результаты. Скорректированные ОР для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95 % ДИ 0,40- 0,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54-1,54) и 0,51 (95 % ДИ 0,24-1,07) соответственно.

Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более чем 40 000 пациентов без онкологических заболеваний в анамнезе из четырех стран ривароксабан назначался для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических/клинических явных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, варьировались от 0,64 (95 % ДИ 0,40-0,97) в Великобритании до 2,30 (95 % ДИ 2,11-2,51) в Германии. Частота кровотечений, приведших к госпитализации, на 100 пациенто-лет составила 0,31 (95 % ДИ 0,23-0,42) для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67-1,17) для желудочно-кишечного кровотечения, 0,44 (95 % ДИ 0,26-0,74) для мочеполового кровотечения и 0,41 (95 % ДИ 0,31-0,54) для других кровотечений.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было завершено досрочно после регистрации у 120 пациентов повышения количества тромбоэмболических осложнений среди пациентов, принимавших ривароксабан. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин), а 61 пациент – в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабан (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, никаких событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7 %) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3 %) из группы варфарина.

Детский возраст

Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий ривароксабана у всех групп детей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Ривароксабан быстро всасывается, максимальные концентрации (C_max) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана практически полное, биодоступность после приема таблеток в дозе 2,5 мг и 10 мг высокая (80 %-100 %). Прием пищи не влияет на AUC и C_max ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг. Ривароксабан 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг натощак один раз в день. При более высоких дозах отмечается ограниченная растворением абсорбция со снижением биодоступности и снижением скорости абсорбции с увеличением дозы. Это более заметно в состоянии натощак, чем после приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью, индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 % до 40 %, за исключением дня операции и следующего дня, когда изменчивость высока (70 %).

Абсорбция ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Сообщалось о снижении AUC и C_max на 29 % и 56 % соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и как следствие – снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблеткой. Учитывая предсказуемый, дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятно, применимы к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92 %-95 %) связывается с сывороточным альбумином – основным связывающим компонентом. Объем распределения – средний; V_ss составляет 50 л.

Биотрансформация и элиминация

Около 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и в дальнейшем в равных частях выводится с мочой и калом. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, в основном путем активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2 и CYP- независимых механизмов. Окислительная деградация морфолиновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации.

На основании исследований in vitro ривароксабан является субстратом белков-переносчиков P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (белок устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в плазме крови человека, значимые или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. При системном клиренсе около 10 л/ч ривароксабан можно отнести к веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема элиминация становится ограниченной по скорости абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.

Пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике между пациентами мужского и женского пола не было.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; средняя AUC приблизительно в 1,5 раза больше, в основном из-за сниженного (кажущегося) общего и почечного клиренса. Корректировка дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг или более 120 кг) оказывает незначительное влияние на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25 %). Коррекция дозы не требуется.

Этнические различия

Клинически значимых межэтнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике ривароксабана среди пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) наблюдались лишь незначительные изменения фармакокинетики ривароксабана (увеличение AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза), почти сопоставимые с аналогичными показателями в контрольной группе здоровых добровольцев.

У пациентов с циррозом печени и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно увеличена в 2,3 раза по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе здоровых добровольцев, а свободная AUC была увеличена в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено почечное выведение ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью.

Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ингибирование активности Xa фактора было увеличено в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; удлинение протромбинового времени также было увеличено в 2,1 раза.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительны к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, оцениваемой по показателям клиренса креатинина. У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью концентрация ривароксабана в плазме (AUC) увеличивалась в 1,4, 1,5 и 1,6 раза соответственно.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее ингибирование активности Xa фактора было увеличено в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами; удлинение протромбинового времени было аналогично увеличено в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Из-за высокого связывания с белками плазмы выведение ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получавших ривароксабан для профилактики ВТЭ по 10 мг один раз в день, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90 %) через 2-4 часа и около 24 часов после приема препарата (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составила 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг/л, соответственно.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими конечными точками ФД (ингибирование Xa фактора, протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, Heptest) была оценена после назначения широкого диапазона доз (5-30 мг два раза в день). Связь между концентрацией ривароксабана и активностью Xa фактора лучше всего описывается моделью E_max. Для протромбинового времени линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемого реагента для определения протромбинового времени, уклон кривой значительно отличался.

При использовании реагента Neoplastin PT исходное протромбиновое время составило около 13 с, а уклон составил около 3-4 с/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установленным у здоровых лиц. У пациентов на исходный уровень Xa фактора и протромбиновое время повлияла операция, что привело к разнице в уклоне концентрации-протромбинового времени между днем после операции и стабильным состоянием.

Детский возраст

Безопасность и эффективность не установлены при показаниях для первичной профилактики ВТЭ у детей и подростков до 18 лет.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и ювенильной токсичности, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, были в основном обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс при клинически значимых уровнях воздействия наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме крови.

У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, геморрагические осложнения). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась эмбриональная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета) и увеличение частоты врожденных пороков развития, а также плацентарные изменения. В пре- и постнатальном исследовании на крысах снижение жизнеспособности потомства наблюдалось от самок, получавших токсичные дозы.

• Целлюлоза микрокристаллическая;
• лактоза моногидрат;
• кроскармеллоза натрия;
• гипромеллоза, тип 2910, вязкость 6 сП;
• магния стеарат;
• оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный).

Не применимо

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°С.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой.

Две или три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Не все размеры упаковки могут быть доступны для реализации.

Нет особых требований к утилизации.

по рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Республика Беларусь

ООО «Рубикон», 210002, г. Витебск, ул. М. Горького, 62Б,

тел/факс: +375 (212) 36-37-06, тел.: +375 (212) 36-47-77,

e-mail: secretar@rubikon.by

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Республика Беларусь ООО «Рубикон», 210002, г. Витебск, ул. М. Горького, 62Б,

тел.: +375 (212) 36-47-77

НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЛП-№005369-РГ-BY

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первичной регистрации: 02 мая 2024

Общая характеристика лекарственного препарата Ривамед доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» http://eec.eaeunion.org/

Рубикон

Ривамед 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ривамед 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка Ривамед 15 мг содержит:

Действующее вещество: ривароксабан – 15 мг.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат.

1 таблетка Ривамед 20 мг содержит:

Действующее вещество: ривароксабан – 20 мг.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Ривамед 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые оболочкой, бледно-розового цвета, цилиндрические, двояковыпуклые.

Ривамед 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые оболочкой, красно-розового цвета, цилиндрические, двояковыпуклые.

Взрослые

• профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» для пациентов с гемодинамически нестабильной ТЭЛА).

Дети 

• Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет и с массой тела от 30 до 50 кг (для препарата Ривамед 15 мг) и более 50 кг (для препарата Ривамед 20 мг) после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых

Рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки, что также является рекомендуемой максимальной дозой.

Терапию ривароксабаном следует продолжать в течение длительного времени при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять ривароксабан и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать дозу в течение одного и того же дня, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Рекомендуемая доза для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых трех недель, затем 20 мг один раз в день для продолжения лечения и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременная терапия (не менее 3 месяцев) должна рассматриваться у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ и ТЭЛА или с наличием ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после завершения не менее чем 6-месячной терапии ТГВ или ТЭЛА) рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в день. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии препаратом Ривамед в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы препарат Ривамед 20 мг один раз в день.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять препарат Ривамед для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого нужно принять одновременно 2 таблетки препарата Ривамед в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме препарата один раз в день пациенту следует немедленно принять препарат Ривамед и на следующий день продолжить лечение приемом один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом.

Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Лечение препаратом Ривамед у детей и подростков в возрасте до 18 лет следует начинать не менее чем через 5 дней после начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Доза для детей и подростков рассчитывается исходя из массы тела.

• Масса тела 50 кг и более: рекомендуется принимать ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная доза.
• Масса тела от 30 до 50 кг: рекомендуется принимать ривароксабан в дозе 15 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная доза.
• Для пациентов с массой тела менее 30 кг рекомендуется использовать другие подходящие лекарственные формы (например, гранулы для пероральной суспензии).

Следует регулярно контролировать массу тела ребенка и пересматривать дозу. Это необходимо для поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует производить только на основании изменений массы тела.

У детей и подростков лечение следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение может быть продлено до 12 месяцев. Нет данных в пользу снижения дозы у детей после 6 месяцев лечения. Соотношение польза-риск продолжения терапии после приема препарата сроком 3 месяца следует оценивать индивидуально, принимая во внимание риск повторного тромбоза в сравнении с потенциальным риском кровотечения.

В случае пропуска дозы, пропущенную дозу следует принять как можно скорее после того, как факт пропуска дозы будет установлен, но только если это произошло в тот же день. Если это невозможно, пациенту следует пропустить прием и принять следующую дозу в соответствии со схемой лечения. Не следует принимать двойную дозу препарата с целью компенсации пропущенной.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ривамед

• Профилактика инсульта и системной эмболии: Прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3,0 следует начать лечение препаратом Ривамед.
• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых и лечение и профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у детей и подростков:

Прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤2,5 следует начать лечение препаратом Ривамед. При переходе пациентов с АВК на препарат Ривамед, после приема препарата значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривамед, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с препарата Ривамед на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ривамед на АВК. Поэтому необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривамед может способствовать повышению МНО.

Пациентам, переходящим с препарата Ривамед на АВК, Ривамед следует назначать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.

В течение первых двух дней периода перехода следует использовать стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО.

Во время одновременного приема препарата Ривамед и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы препарата Ривамед. После прекращения приема препарата Ривамед достоверное определение МНО можно проводить не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Дети

Детям, переходящим с ривароксабана на АВК необходимо продолжать прием ривароксабана в течение 48 часов после первой дозы АВК. Через 2 дня одновременного приема необходимо измерить значение МНО до введения следующей запланированной дозы ривароксабана.

Совместное применение ривароксабана и АВК рекомендуется продолжать до тех пор, пока значение МНО не составит ≥2,0. После прекращения приема ривароксабана измерение МНО может быть достоверно проведено через 24 часа после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривамед

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить прием парентерального антикоагулянта и начать прием препарата Ривамед за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ривамед на парентеральные антикоагулянты

По завершении курса препаратом Ривамед следует ввести первую дозу антикоагулянта парентерально вместо очередного по времени приема Ривамед.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Взрослые

Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) свидетельствуют о значительном повышении концентрации ривароксабана в плазме. Поэтому у таких пациентов препарат Ривамед следует применять с осторожностью.

Не рекомендуется применять данный препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:

• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать по 15 мг дважды в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства»).

При рекомендуемой дозе 10 мг один раз в день, корректировка дозы препарата Ривамед не требуется.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети 

• Дети и подростки с легкой почечной недостаточностью [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 50-80 мл/мин/1,73 м2]: на основании данных, полученных у взрослых, и ограниченных данных у детей, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Дети и подростки с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <50 мл/мин/1,73 м2): ривароксабан не рекомендуется, поскольку клинические данные отсутствуют (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Ривамед противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печение класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

У детей и подростков доза определяется в зависимости массы тела.

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной эмболии

Лечение препаратом Ривамед может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ривамед следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»). Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежащем применении препарата этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг один раз в сутки [или ривароксабана 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин)] в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с запланированным ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей в возрасте от 0 до 18 лет не были установлены при применении для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Следовательно, он не рекомендуется для детей младше 18 лет по показаниям, отличающимся от лечения ВТЭ и предотвращения рецидивов ВТЭ.

Способ применения

Взрослые

Для приема внутрь.

Таблетки следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Измельчение таблеток

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку препарата Ривамед можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом и принимать перорально. После приема измельченных таблеток Ривамед 15 мг или 20 мг следует сразу принять пищу.

Измельченную таблетку можно также вводить через желудочный зонд (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Таблетки ривароксабана можно растолочь и суспендировать в 50 мл воды и вводить через назогастральный зонд или желудочный зонд после подтверждения расположения зонда в желудке. После этого трубку следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально по отношению к желудку, так как это может привести к уменьшению всасывания и, следовательно, уменьшению воздействия активного вещества.

После приема измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг следует сразу же ввести энтеральное питание.

Дети и подростки с массой тела от 30 кг до 50 кг

Для приема внутрь.

Пациенту следует проглотить таблетку, запивая жидкостью. Препарат также следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 часа.

В случае, если пациент сразу же срыгивает дозу, или у него возникает рвота в течение 30 минут после приема препарата, следует ввести новую дозу. Однако, если у пациента возникает рвота более чем через 30 минут после приема дозы, не следует принимать дозу повторно, следующую дозу следует принять в соответствии с графиком.

Таблетку нельзя делить для получения части дозы.

Измельчение таблетки.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, следует использовать другие подходящие лекарственные формы ривароксабана (например, гранулы для пероральной суспензии).

Если препарат в другой лекарственной форме недоступен, когда назначаются дозы 15 мг или 20 мг ривароксабана, можно измельчить таблетку 15 мг или 20 мг и, непосредственно перед применением, смешать ее с водой или яблочным пюре, после чего полученную смесь ввести перорально.

Измельченную таблетку можно вводить через назогастральный зонд или желудочный зонд (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Таблетки ривароксабана можно растолочь и суспендировать в 50 мл воды и вводить через назогастральный зонд или желудочный зонд после подтверждения расположения зонда в желудке. После этого трубку следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально по отношению к желудку, так как это может привести к уменьшению всасывания и, следовательно, уменьшению воздействия активного вещества.

После приема измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг следует сразу же ввести энтеральное питание.

• Гиперчувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
• Сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
• Заболевания печени, связанные с коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

В течение всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в соответствии с установленной практикой антикоагуляции.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие препарат Ривамед, должны тщательно наблюдаться для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. Прием препарата Ривамед следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая патологические вагинальные или повышенные менструальные кровотечения) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению, лабораторные определения гемоглобина/гематокрита могут быть полезны для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, при необходимости.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, подвержены повышенному риску кровотечений. После начала лечения эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов осложнений кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, уровни ривароксабана, измеренные с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Xa фактора могут быть полезными в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может повлиять на клиническое решение, например, при передозировке и экстренной операции (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Дети

Имеются ограниченные данные о детях с тромбозом вен головного мозга и синуса, у которых выявлены инфекционные заболевания ЦНС (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Риск развития кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном.

Почечная недостаточность

У взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме могут значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Не рекомендуется применять ривароксабан у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Препарат Ривамед не рекомендуется применять детям и подросткам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <50 мл/мин/1,73 м2), поскольку клинические данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Ривамед не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp и поэтому могут повысить концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Отсутствуют клинические данные у детей, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Следует соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Для пациентов с риском развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта может быть рассмотрен вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и в случае с другими антитромботическими препаратами, препарат Ривамед не рекомендуется пациентам с повышенным риском кровотечения, такими как:

• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые потенциально могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальный рефлюкс);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно подвергаться повышенному риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальная польза от антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активной формой рака в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, локализованные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

Пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует использовать для профилактики тромбозов у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучались, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Лечение препаратом Ривамед не рекомендуется у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) лечение с использованием ППОАК может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого являлась оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергающихся ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакодинамические свойства»). Нет доступных данных по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе.

Гемодинамические нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Препарат Ривамед не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомию, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана в этих клинических ситуациях не установлены.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к продолжительному или постоянному параличу. Риск развития данных явлений может быть увеличен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или одновременного применения лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Риск также может быть увеличен при травматической или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). Если отмечается неврологическое нарушение, необходима срочная диагностика и лечение. Перед проведением нейроаксиального вмешательства врач должен оценить потенциальную пользу по сравнению с риском у пациентов, получающих антикоагулянты, или у пациентов, которым предстоит назначение антикоагулянтов для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения ривароксабана 15 мг или 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как низкий. Однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно, и его следует сопоставлять со срочностью диагностической процедуры.

Для удаления эпидурального катетера с учетом основных фармакокинетических характеристик после последнего приема препарата Ривамед должно пройти время равное по крайней мере 2-кратному периоду полувыведения, т.е. не менее 18 часов для молодых пациентов и 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Следующую дозу ривароксабана следует принимать не ранее, чем через 6 часов после извлечения катетера. В случае травматичной пункции введение препарата следует отложить на 24 часа.

Так как данные о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей во время приема ривароксабана отсутствуют, необходимо рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства

Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ривамед 15 мг или 20 мг следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства (по возможности), при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом.

Если процедура не может быть отсрочена, следует провести оценку повышенного риска развития кровотечения с учетом неотложности вмешательства.

Прием препарата Ривамед следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и установлен адекватный гемостаз по определению лечащего врача (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дерматологические реакции

В ходе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS- синдром в связи с приемом ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациенты подвергаются наибольшему риску развития этих реакций в начале курса терапии, т.к. начало реакции возникает в большинстве случаев в течение первых недель лечения. Прием ривароксабана следует прекратить при первом появлении тяжелых проявлений кожной сыпи (например, распространяющейся, интенсивной и/или в виде волдырей) или любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ривамед содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, полного дефицита лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот лекарственный препарат.

Степень взаимодействия у детей не известна. Приведенные ниже данные о взаимодействии были получены у взрослых, и предупреждения, приведенные в разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении», следует принимать во внимание и для детей.

Ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина Р (P-gp)

Совместный прием ривароксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в день) или ритонавиром (600 мг два раза в день) приводил к повышению среднего значения AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению среднего значения C_max ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов, что может привести к повышению риска развития кровотечений. Поэтому применение препарата Ривамед не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или P-gp – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг два раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP3A4 и P-gp, приводил к увеличению среднего значения AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза.

Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,8 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина привело к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 2,0 раза и увеличению C_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности на риск развития кровотечений (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению среднего значения C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После совместного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Xa фактора при отсутствии дополнительного влияния на показатели свертываемости крови (протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении любых других антикоагулянтов (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного приема ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном приеме ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Клопидогрел (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг) не показал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), но у некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями P-селектина или рецепторов GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно лечатся НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения при одновременном применении с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном применении ривароксабана в клинической программе во всех группах лечения наблюдалась более высокая частота массивных или немассивных клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) сопровождался увеличением ПТВ/МНО (Neoplastin) более выраженным, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать до 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности Xa фактора и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) носило дополняющий характер.

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты только ривароксабана во время такого переходного периода, можно использовать ингибирование активности Xa фактора, PiCT и Heptest, поскольку на эти тесты варфарин не влияет.

На четвертый день после приема последней дозы варфарина все результаты анализов (включая ПТВ, АЧТВ, ингибирование активности Xa фактора и ЭПТ) отражали только эффект ривароксабана.

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО в период C_trough ривароксабана (через 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку в этот период времени ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот тест.

Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина привело к снижению среднего значения AUC ривароксабана примерно на 50 %, параллельно уменьшая его фармакодинамические эффекты.

Одновременное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать одновременного приема сильных индукторов CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другие сопутствующие виды терапии

При совместном применении ривароксабана и мидазолама (субстрат CYP3A4), дигоксина (субстрат P-gp), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразола (ингибитор протонной помпы) клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (например, ПТВ, АЧТВ, Heptest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период беременности не установлены. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). В связи с потенциальной репродуктивной токсичностью, присущим риском кровотечения и данными о том, что ривароксабан проникает через плаценту, препарат Ривамед противопоказан женщинам во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период кормления не установлены. Данные, полученные на животных, указывают на проникновение ривароксабана в грудное молоко. С учетом этих данных, препарат Ривамед противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/отмене терапии.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании у самцов и самок крыс влияние ривароксабана на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Препарат Ривамед незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Сообщалось о таких нежелательных реакциях, как головокружение (часто) и обморок (нечасто) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, испытывающим эти нежелательные реакции, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. таблицу 1).

В целом, принимали участие 69608 взрослых пациентов в 19 исследованиях III фазы и 488 детей и подростков в 2 исследованиях II фазы и 2 исследованиях III фазы.

Таблица 1. Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения в исследованиях III фазы для взрослых, детей и подростков

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции» ниже) (Таблица 2).

Самыми частыми кровотечениями были носовые кровотечения (4,5 %) и желудочно- кишечные кровотечения (3,8 %).

Таблица 2. Частота случаев кровотечений* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан в завершенных исследованиях III фазы среди взрослых, детей и подростков

Частота встречаемости нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении ривароксабана у взрослых, детей и подростков приведена в таблице 3 ниже по классам систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется по следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить, исходя из доступных данных).

Таблица 3. Все нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или при постмаркетинговом применении*, а также в 2 исследованиях II фазы и 2 исследованиях III фазы у детей и подростков

^A наблюдались при проведении профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов

^B наблюдались как очень часто при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидивов у женщин в возрасте <55 лет

^C наблюдались как нечасто в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств)

* В отдельных исследованиях фазы III применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Частота нежелательных реакций не увеличилась, и после анализа этих исследований не было выявлено ни одного нового нежелательного явления.

Описание отдельных нежелательных реакций

В связи с фармакологическим действием препарата Ривамед, его применение может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) будут варьировать в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая аномальные вагинальные или более обильные менструальные кровотечения) и анемия чаще наблюдались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытых кровотечений может иметь значение лабораторное определение гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечений может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Менструальные кровотечения могут усиливаться и/или удлиняться. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимыми отеками, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались такие известные осложнения, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, принимающего антикоагулянты, следует учитывать возможность кровотечения.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ

Оценка безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности двух открытых активных контролируемых исследований фазы II и одной фазы III у детей и подростков до 18 лет. Данные по безопасности в целом были одинаковыми для ривароксабана и препарата сравнения в различных возрастных группах детей. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности у взрослого населения и одинаков во всех возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим числом пациентов.

У детей головная боль (очень часто, 16,7 %), лихорадка (очень часто, 11,7 %), носовое кровотечение (очень часто, 11,2 %), рвота (очень часто, 10,7 %), тахикардия (часто, 1,5 %), повышение уровня билирубина (часто, 1,5 %) и конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7 %) отмечалось чаще, чем у взрослых. Как и у взрослого населения, меноррагия наблюдалась у 6,6 % (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в пострегистрационном опыте у взрослых, возникала часто (4,6 %) в педиатрических клинических исследованиях. Нежелательные реакции на лекарственные препараты у педиатрических пациентов были преимущественно легкой и средней степени тяжести.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Тел.: +375 (17) 242-00-29

Факс: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https//www.rceth.by

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1

Тел.: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Тел.: +7 (7172) 78-98-28, +7(7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт: http://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Тел.: + 996 (312) 21-92-78,

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт: https://dlsmi.kg/

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

Тел.: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82

Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: vigilance@pharm.am, info@ampra.am

Сайт: http://pharm.am

У взрослых сообщалось о редких случаях передозировки при приеме ривароксабана в дозах до 1960 мг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет осложнений кровотечения или других нежелательных реакций (см. раздел «Лечение кровотечений»). Имеются ограниченные данные о детях. В связи с ограниченным всасыванием, при применении дозы 50 мг и выше, ожидается развитие низкоуровнего плато концентрации без дальнейшего увеличения его средней экспозиции в плазме крови. Однако, доступные данные о дозах, превышающих терапевтические, у детей отсутствуют.

Лечение: для взрослых доступен специфический антидот – андексанет альфа, противодействующий фармакодинамическому действию ривароксабана, однако он не изучен у детей. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5-13 часов. Период полувыведения у детей, оцененный с использованием подходов популяционного фармакокинетического моделирования (popPK), короче (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если кровотечение не удается остановить с помощью вышеуказанных мер, могут быть назначены или специфические препараты обратного действия ингибитора Xa фактора (андексанет альфа), который антагонизирует фармакодинамический эффект ривароксабана, или специфические прокоагулянты, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный фактор VIIa (рVIIaф).
Однако в настоящее время клинический опыт применения этих препаратов у взрослых и детей, получающих ривароксабан, весьма ограничен. Эта рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рVIIaф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на местном уровне, в случае сильного кровотечения следует рассмотреть возможность консультации специалиста коагулопатолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения данных агентов у детей, получающих ривароксабан.

Также отсутствует научное обоснование целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Xa.

Код АТХ: B01AF01.

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Xa, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.

Ингибирование фактора Xa прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, ингибируя как образование тромбина, так и формирование тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования у людей показали наличие дозозависимого ингибирования активности фактора Xa. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.

Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может использоваться для других антикоагулянтов.

У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентилей для ПTВ (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) колебались от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8-16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 процентилей колебались от 14 до 24 секунд и через 18-30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки – от 13 до 20 секунд, соответственно.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 процентилей для ПТВ (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки колебались от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16-36 часов после приема таблетки) 5/95 перцентилей для дозы 20 мг один раз в сутки колебались от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 12 до 26 секунд.

В клинико-фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых людей (n=22) оценивалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК снижал средние значения ПТВ Neoplastin приблизительно на 1,0 секунды в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного КПК. В отличие от этого, 3-факторный КПК оказывал больший и более быстрый общий эффект на обращение изменений эндогенного тромбина, чем 4- факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат Heptest; однако их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Во время стандартного клинического лечения с использованием ривароксабана отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови. Однако при наличии клинических показаний уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Xa (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети

ПТВ, АЧТВ и анализ на анти-Ха (с калиброванным количественным тестом) демонстрируют тесную корреляцию с концентрациями в плазме у детей. Корреляция между концентрациями анти-Ха и плазменной концентрацией линейная с наклоном, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения с более высокими или более низкими значениями анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако при наличии клинических показаний концентрацию ривароксабана можно измерить с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактор Ха в мкг/л (диапазоны наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей см. в таблице 13 в разделе «Фармакокинетические свойства»). При использовании теста на анти-Ха для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме у детей необходимо учитывать нижний предел количественного определения. Пороговые значения для эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Клиническая программа ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В основном двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациентам был назначен ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки (15 мг один раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) или варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения – до 41 месяца. 34,9 % пациентов получали ацетилсалициловую кислоту и 11,4 % получали антиаритмические средства III класса, включая амиодарон. Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке – частоте инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В группе пациентов, получавших лечение согласно протоколу, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов из группы ривароксабана (1,71 % в год) и у 241 пациента из группы варфарина (2,16 % в год) (относительный риск (ОР) 0,79; 95 % ДИ, 0,66-0,96; P<0,001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в зависимости от назначенного лечения, события первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и у 306 на варфарине (2,42 % в год) (ОР 0,88; 95 % ДИ, 0,74-1,03; P<0,001 для гипотезы не меньшей эффективности; Р=0,117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, показаны в таблице 4.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем в 55 % случаев (медиана 58 %; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (период в терапевтическом диапазоне МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (P=0,74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля ОР ривароксабана в сравнении с варфарином составил 0,74 (95 % ДИ, 0,49–1,12). Частота событий основного показателя безопасности (массивное и небольшое клинически значимое кровотечение) была сходной для обеих групп лечения (см. таблицу 5).

Таблица 4 Результаты эффективности в клиническом исследовании фазы III ROCKET-AF

* статистически превосходящее

** номинально значимое

Таблица 5 Результаты безопасности в клиническом исследовании фазы III ROCKET-AF

В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое неинтервенционное когортное исследование (XANTUS) с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и массивные кровотечения. В исследование включили 6785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях реальной клинической практики. Средние оценки по шкалам CHADS2 и HAS-BLED были по 2,0 в XANTUS, по сравнению со средними показателями CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF соответственно. Частота массивных кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет. Смертельные кровотечения были зарегистрированы в 0,2 случаях на 100 пациенто-лет, а внутричерепные кровоизлияния – в 0,4 случаях на 100 пациенто-лет.

Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировались в 0,8 случаев на 100 пациенто-лет. Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более чем 162 000 пациентов из четырех стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Частота ишемического инсульта составила 0,70 (95 % ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет.

Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали с частотой событий на 100 пациенто-лет: 0,43 (95 % ДИ 0,31–0,59) для внутричерепных кровотечений, 1,04 (95 % ДИ 0,65–1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95 % ДИ 0,31–0,53) для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95 % ДИ 0,25–0,65) для других кровотечений.

Кардиоверсия

Было проведено проспективное рандомизированное открытое многоцентровое наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT) с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной по МНО дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Включено 1504 пациентов (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия. Дизайн исследования предполагал изучение двух стратегий кардиоверсии – ранней и отсроченной. В первой выборке проводили чреспищеводную эхокардиографию до электрической кардиоверсии, во второй – пациенты получали ривароксабан или антагонист витамина К (без гепарина) в течение минимум 3 недель до попытки восстановления синусового ритма. Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии не связанной с ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5 (0,5 %) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0 %) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95 % ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6 %) и 4 (0,8 %) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,21-2,67; в популяции оценки безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым проводят ЧКВ с установкой стента

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ с установкой стента в связи с первичным атеросклеротическим заболеванием, с целью сравнения безопасности двух схем приема ривароксабана и одной схемы приема АВК.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для проведения 12-месячной терапии. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены. Группа 1 получала 15 мг ривароксабана один раз в сутки (10 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. Группа 2 получала ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки плюс ДААТ [двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг (или альтернативный ингибитор P2Y12) плюс низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК)] в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим приемом ривароксабана 15 мг (или 10 мг для субъектов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) один раз в сутки плюс низкие дозы АСК. Группа 3 получала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим введением подобранной АВК плюс низкие дозы АСК.

Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдались у 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) и 167 (24,0 %) субъектов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно (ОР 0,59; 95 % ДИ 0,47-0,76; P < 0,001 и ОР 0,63; 95 % ДИ 0,50-0,80; P<0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых событий: смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) возникла у 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) и 36 (5,2 %) субъектов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно.

Каждая из схем применения ривароксабана показала значительное снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с схемой АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием. Основная цель PIONEER AF-PCI заключалась в оценке безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ и ТЭЛА, профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью продемонстрировать эффективность ривароксабана при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактике повторного ТГВ и ТЭЛА.

Более 12800 пациентов были изучены в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований III фазы (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN EXTENSION и EINSTEIN CHOICE), и дополнительно был проведен предварительно определенный объединенный анализ исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Общая длительность комбинированного лечения во всех исследованиях составляла до 21 месяца.

В исследование EINSTEIN DVT включалось 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты, у которых проявлялись симптомы ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых 3 недель лечения острой формы ТГВ, 15 мг ривароксабана назначали два раза в сутки. За этим следовало применение 20 мг ривароксабана один раз в сутки.

В исследовании EINSTEIN РЕ были изучены 4832 пациента с острой ТЭЛА для лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинического заключения исследователя.

Для первоначального лечения острой формы ТЭЛА, 15 мг ривароксабана назначали два раза в сутки в течение трех недель, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В обоих исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN РЕ разные режимы ривароксабана сравнивали со стандартной последовательной терапией эноксапарином, как минимум 5 дней, в комбинации с антагонистом витамина К до тех пор, пока ПТВ/МНО не входили в терапевтический диапазон (>2,0). Лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной дозе с целевыми значениями ПТВ/МНО в пределах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0).

В исследовании EINSTEIN EXTENSION 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг один раз в сутки либо плацебо для профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6 или 12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6-12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В исследованиях EINSTEIN DVT, РЕ и EXTENSION использовались заданные заранее одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

В исследовании EINSTEIN СHOICE 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли антикоагулянтное лечение в течение 6-12 месяцев, получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки или 10 мг один раз в сутки в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в сутки для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования.
Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN DVT (см. таблицу 6) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичному показателю эффективности (р<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 0,680 (0,443-1,042); р=0,076 (для гипотезы превосходства)). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67 (95 % ДИ: 0,47-0,95), номинальное значение р=0,027. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3 % от средней продолжительности лечения в 189 дней и в 55,4 %, 60,1 % и 62,8 % времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (Р=0,932 для взаимодействия). В пределах самого верхнего терциле от центра ОР при применении ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,69 (95 % ДИ: 0,35-1,35).

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения.

Таблица 6. Результаты изучения эффективности и безопасности в клиническом исследовании III фазы EINSTEIN DVT

а) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в сутки

б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней с одновременным приемом АВК

* р<0,0001 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0); ОР: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (для гипотезы превосходства)

В исследовании EINSTEIN РЕ (см. таблицу 7) показано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичному показателю эффективности (р=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности)); ОР: 1,123 (0,749-1,684). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; (95 % ДИ: 0,633- 1,139, номинальное значение р=0,275).

Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 63 % от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57 %, 62 % и 65 % времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (р=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра отношение рисков применения ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95 % ДИ: 0,277-1,484).

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана (10,3 % (249/2412), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11,4 % (274/2405). Частота событий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1 % (26/2412), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2,2 % (52/2405), ОР 0,493 (95 % ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 7. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы EINSTEIN PE

а) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в сутки

б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней с одновременным приемом АВК

* р<0,0026 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0); ОР: 1,123 (0,749-1,684)

Был проведен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и PE (см. таблицу 8).

Таблица 8. Эффективность и безопасность в сводном анализе клинических исследований III фазы EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE

а) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в сутки

б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней с дальнейшим применением АВК

*р < 0,0001 (не ниже предварительно заданного ОР 1,75); ОР: 0,886 (0,661-1,186)

В результате сводного анализа заранее заданная чистая клиническая польза (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровотечений) была в пользу ривароксабана с отношением рисков 0,771 ((95 % ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение р=0,0244).

В исследовании EINSTEIN EXTENSION (см. таблицу 9) ривароксабан превосходил плацебо по первичной и вторичной конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг наблюдалось статистически незначимо больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо. При анализе вторичной конечной точки безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки наблюдалась больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо.

Таблица 9. Результаты эффективности и безопасности исследования фазы III EINSTEIN EXTENSION

а) Ривароксабан 20 мг один раз в сутки

*р < 0,0001 (для тестирования гипотезы превосходства); ОР: 0,185 (0,087-0,393)

В исследовании EINSTEIN CHOICE (см. таблицу 10) ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг превосходил 100 мг АСК по первичным конечным точкам эффективности. Частота событий основной конечной точки безопасности (большие кровотечения) были сопоставимыми у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг и 10 мг один раз в сутки, и у пациентов, принимавших 100 мг АСК.

Таблица 10. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы EINSTEIN CHOICE

* p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,26 (0,14-0,47)

+ ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (номинальный)

++ Ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (номинальный)

В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, большие кровотечения и смертельные исходы. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией в условиях клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0,7 %, 1,4 % и 0,5 % соответственно.
Имелись различия в базовых характеристиках пациентов, такие как возраст, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек. Для корректировки систематических различий между сравниваемыми группами был использован предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации, но, несмотря на это, остаточные факторы могли повлиять на результаты. Скорректированные ОР для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95 % ДИ 0,40- 1,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54-1,54) и 0,51 (95 % ДИ 0,24-1,07) соответственно.

Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более чем 40 000 пациентов без онкологических заболеваний в анамнезе из четырех стран ривароксабан назначался для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических/клинических явных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, варьировались от 0,64 (95 % ДИ 0,40-0,97) в Великобритании до 2,30 (95 % ДИ 2,11-2,51) в Германии. Частота кровотечений, приведших к госпитализации, на 100 пациенто-лет составила 0,31 (95 % ДИ 0,23-0,42) для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95 % ДИ 0,67-1,17) для желудочно-кишечного кровотечения, 0,44 (95 % ДИ 0,26-0,74) для мочеполового кровотечения и 0,41 (95 % ДИ 0,31-0,54) для других кровотечений.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей

В 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях всего приняли участие 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан.

Дозирование с поправкой на массу тела у детей с рождения до 18 лет приводило к такой же концентрации ривароксабана в плазме, как и у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, что было подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Исследование фазы III Einstein Junior было рандомизированным, с активным контролем, открытым многоцентровым с участием 500 детей (в возрасте от рождения до 18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. В исследовании принимали участие 276 детей в возрасте от 12 до 18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до 6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.

Индекс ВТЭ был классифицирован как ВТЭ, связанная с центральным венозным катетером (CVC-VTE; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения), тромбоз церебральной вены и синуса (CVST; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения) и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (non-CVC- VTE; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 84/165 пациентов в группе сравнения).

Распределение индекса тромбоза было следующим: в возрасте от 12 до 18 лет non-CVC-VTE у 211 (76,4 %); в возрасте от 6 до 12 лет и в возрасте от 2 до 6 лет CVST у 48 (47,5 %) и 35 (50,7 %) соответственно; а у детей младше 2 лет CVC-VTE у 37 (68,5 %). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с CVST. У 22 пациентов с CVST были диагностирована инфекционные заболевания ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения). ВТЭ была спровоцирована стойкими, транзиторными или одновременно стойкими и транзиторными факторами риска у 438 (87,6 %) детей.

Стартовая терапия пациентов включала терапевтические дозы нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение не менее 5 дней.

Пациенты были рандомизированы 2:1 для получения либо ривароксабана с поправкой на массу тела, либо препаратов из группы сравнения (гепарины, АВК) в течение терапевтического периода сроком 3 месяца в рамках основного исследования (1 месяц: для детей младше 2 лет с CVC-VTE). В конце терапевтического периода основного исследования тест с диагностической визуализацией, полученный на начальном этапе, был повторен, если это было клинически возможно. На этом этапе изучаемую терапию можно было прекратить или, по усмотрению исследователя, продлить до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с CVC- VTE до 3 месяцев).

Первичным исходом эффективности была симптоматическая рецидивирующая ВТЭ.

Первичной оценкой безопасности была совокупность массивного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения. Все исходы эффективности и безопасности оценивались независимым комитетом, ослепленным к назначенному лечению.

Результаты эффективности и безопасности показаны в таблицах 11 и 12 ниже.
Случаи возникновения рецидивирующих ВТЭ были отмечены в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Сочетание массивного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения наблюдалось у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (симптоматическая рецидивирующая ВТЭ плюс массивные кровотечения) была отмечена в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 7 из 165 пациентов. Нормализация тромботических поражений при повторной визуализации произошла у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом одинаковыми среди возрастных групп. В группе ривароксабана у 119 (36,2 %) детей возникло кровотечение, связанное с лечением, и 45 (27,8 %) детей в группе сравнения.

Таблица 11. Результаты эффективности в конце основного периода лечения

*FAS = анализ с полной выборкой, все дети, которые были рандомизированы

Таблица 12. Результаты безопасности в конце основного периода лечения

*SAF = выборка для анализа безопасности, все дети, которые были рандомизированы и получили как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного препарата

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной степени схожим между детской популяцией с венозной тромбоэмболией и взрослой популяцией с ТГВ и ТЭЛА, однако доля субъектов с любым кровотечением была выше в детской популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией ТГВ/ТЭЛА.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было завершено досрочно после регистрации у 120 пациентов повышения количества тромбоэмболических осложнений среди пациентов, принимавших ривароксабан. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин), а 61 пациент – в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабан (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, никаких событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7 %) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3 %) из группы варфарина.

Дети

Европейское агентство по контролю за лекарственными препаратами отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических осложнений ривароксабана у всех групп детей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Ривароксабан быстро всасывается, максимальные концентрации (C_max) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана практически полное, биодоступность после приема таблеток в дозе 2,5 мг и 10 мг высокая (80 % — 100 %). Прием пищи не влияет на AUC и C_max ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг.

В связи с уменьшением степени всасывания биодоступность ривароксабана составляет 66 % при приеме натощак таблетки 20 мг. При приеме ривароксабана 20 мг вместе с пищей наблюдалось увеличение средней AUC на 39 % по сравнению с AUC при приеме натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при приеме внутрь.

Ривароксабан 15 мг и 20 мг следует принимать с пищей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг натощак один раз в день. После приема пищи фармакокинетика ривароксабана 10 мг, 15 мг и 20 мг пропорциональна дозе. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы препарата.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент, CV) составляет от 30 % до 40 %.

Абсорбция ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Сообщалось о снижении AUC и C_max на 29 % и 56 %, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и как следствие – снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблеткой. Учитывая предсказуемый, дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятно, применимы к более низким дозам ривароксабана.

Дети

Дети принимали ривароксабан в таблетках или пероральной суспензии во время кормления или сразу после приема пищи со стандартной порцией жидкости для обеспечения надежного дозирования. У детей, как и у взрослых, ривароксабан полностью всасывается после перорального приема в виде таблеток или гранул. Не наблюдалось разницы ни в скорости, ни в степени абсорбции между таблеткой и гранулами для приготовления пероральной суспензии. Данные по фармакокинетике после внутривенного введения у детей отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна.

Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), что свидетельствует об ограничениях абсорбции при более высоких дозах, даже при совместном приеме с пищей.

Таблетки ривароксабана по 15 мг и 20 мг следует давать во время кормления или принимать во время еды (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

В организме человека большая часть ривароксабана (92 % — 95 %) связывается с сывороточным альбумином – основным связывающим компонентом. Объем распределения – средний; V_ss составляет 50 л.

Дети

Данных о специфическом связывании ривароксабана с белками плазмы у детей нет. Данных о фармакокинетике ривароксабана после внутривенного введения у детей нет. V_ss, рассчитанный с помощью фармакокинетического моделирования у детей (возрастной диапазон от 0 до 18 лет) после перорального приема ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Биотрансформация и элиминация

У взрослых, около 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и в дальнейшем в равных частях выводится с мочой и калом. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, в основном путем активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2 и CYP- независимых механизмов. Окислительная деградация морфолиновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации.

На основании исследований in vitro ривароксабан является субстратом белков-переносчиков P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (белок устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в плазме крови человека, значимые или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. При системном клиренсе около 10 л/ч ривароксабан можно отнести к веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема элиминация становится ограниченной по скорости абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальной период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.

Дети

Нет данных об особенностях метаболизма у детей. Данных о фармакокинетике после внутривенного введения ривароксабана у детей нет. Клиренс, оцененный с помощью фармакокинетического моделирования у детей (возрастной диапазон от 0 до 18 лет) после перорального приема ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции, в среднем 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Средние геометрические значения периодов полураспада (t_1/2), рассчитанные с помощью фармакокинетического моделирования, уменьшаются со снижением возраста и колеблются от 4,2 ч у подростков до примерно 3 ч у детей в возрасте 2-12 лет и до 1,9 ч и 1,6 ч у детей в возрасте 0,5-2 года и менее 0,5 года соответственно.

Пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике между пациентами мужского и женского пола не было. Исследовательский анализ не выявил существенных различий в концентрации ривароксабана в плазме у детей мужского и женского пола.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; средняя AUC приблизительно в 1,5 раза больше, в основном из-за сниженного (кажущегося) общего и почечного клиренса. Корректировка дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг или более 120 кг) оказывает незначительное влияние на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25 %). Коррекция дозы не требуется.

У детей ривароксабан назначается в зависимости от массы тела. Исследовательский анализ не выявил значимого влияния недостаточного веса или ожирения на воздействие ривароксабана у детей.

Этнические различия

Клинически значимых межэтнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике ривароксабана среди пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской и китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Исследовательский анализ не выявил значимых межэтнических различий в воздействии ривароксабана среди японских, китайских или азиатских детей за пределами Японии и Китая на фоне общего педиатрического населения.

Печеночная недостаточность

У взрослых пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) наблюдались лишь незначительные изменения фармакокинетики ривароксабана (увеличение AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза), почти сопоставимые с аналогичными показателями в контрольной группе здоровых добровольцев.

У пациентов с циррозом печени и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно увеличена в 2,3 раза по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе здоровых добровольцев, а свободная AUC была увеличена в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено почечное выведение ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью.

Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ингибирование активности Xa фактора было увеличено в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; удлинение протромбинового времени также было увеличено в 2,1 раза.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительны к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Нет клинических данных о детях с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

У взрослых увеличение воздействия ривароксабана коррелировало со снижением функции почек, что оценивалось по измерениям клиренса креатинина. У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью концентрация ривароксабана в плазме (AUC) увеличивалась в 1,4, 1,5 и 1,6 раза соответственно.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее ингибирование активности Xa фактора было увеличено в 1,5, 1,9 и 2,0 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами; удлинение протромбинового времени было аналогично увеличено в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Из-за высокого связывания с белками плазмы выведение ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина 15- 29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нет клинических данных о применении у детей от 1 года с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м²).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получавших ривароксабан для профилактики ВТЭ по 20 мг один раз в день, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90 %) через 2-4 часа и около 24 часов после приема препарата (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составила 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.

У детей с острой ВТЭ, получающих рассчитанную на массу тела дозу ривароксабана, оказывающую аналогичное воздействие что и у взрослых с ТГВ, принимающих 20 мг один раз в сутки, геометрические средние значения концентраций (интервал 90 %) в интервалах времени отбора проб, примерно отображающие максимальную и минимальную концентрации в течение интервала дозирования, приведены в таблице 13.

Таблица 13. Сводная статистика (среднее геометрическое (интервал 90 %) равновесных концентраций ривароксабана в плазме (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возраста

н.р. – не рассчитывается

Значения ниже нижнего предела количественного определения (LLOQ) были заменены на 1/2 LLOQ для расчета статистики (LLOQ = 0,5 мкг/л).

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими конечными точками ФД (ингибирование Xa фактора, протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, Heptest) была оценена после назначения широкого диапазона доз (5-30 мг дважды в день). Связь между концентрацией ривароксабана и активностью Xa фактора лучше всего описывается моделью E_max. Для протромбинового времени линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемого реагента для определения протромбинового времени, уклон кривой значительно отличался.

При использовании реагента Neoplastin PT исходное протромбиновое время составило около 13 с, а уклон составил около 3-4 с/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установленным у здоровых лиц.

Детский возраст

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков до 18 лет не установлены в показаниях к профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и ювенильной токсичности, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, были в основном обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс при клинически значимых уровнях воздействия наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме крови.

У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, геморрагические осложнения). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась эмбриональная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета) и увеличение частоты врожденных пороков развития, а также плацентарные изменения. В пре- и постнатальном исследовании на крысах снижение жизнеспособности потомства наблюдалось от самок, получавших токсичные дозы.

Ривароксабан испытывался на молодых крысах в течение 3-месячного курса лечения, начиная с 4-го дня после рождения, и показал не связанное с дозой увеличение периинсулярных кровотечений. Никаких доказательств токсичности для органов-мишеней не наблюдалось.

Ривамед 15 мг:

• целлюлоза микрокристаллическая;
• лактоза моногидрат;
• кроскармеллоза натрия;
• гипромеллоза, тип 2910, вязкость 6 сП;
• магния стеарат;
• оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный).

Ривамед 20 мг:

• целлюлоза микрокристаллическая;
• лактоза моногидрат;
• кроскармеллоза натрия;
• гипромеллоза, тип 2910, вязкость 6 сП;
• магния стеарат;
• оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, железа оксид красный, железа оксид желтый).

Не применимо

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой.

Две или три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Не все размеры упаковки могут быть доступны для реализации.

Нет особых требований к утилизации.

по рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Республика Беларусь

ООО «Рубикон», 210002, г. Витебск, ул. М. Горького, 62Б,

тел/факс: +375 (212) 36-37-06, тел.: +375 (212) 36-47-77,

e-mail: secretar@rubikon.by

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Республика Беларусь

ООО «Рубикон», 210002, г. Витебск, ул. М. Горького, 62Б,

тел.: +375 (212) 36-47-77

НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЛП-№005369-РГ-BY

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первичной регистрации: 02 мая 2024

Общая характеристика лекарственного препарата Ривамед доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» http://eec.eaeunion.org/

Рубикон

Ривамед 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ривамед 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка Ривамед 15 мг содержит:

Действующее вещество: ривароксабан – 15 мг.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат.

1 таблетка Ривамед 20 мг содержит:

Действующее вещество: ривароксабан – 20 мг.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Ривамед 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые оболочкой, бледно-розового цвета, цилиндрические, двояковыпуклые.

Ривамед 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые оболочкой, красно-розового цвета, цилиндрические, двояковыпуклые.

Взрослые

• профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» для пациентов с гемодинамически нестабильной ТЭЛА).

Дети 

• Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет и с массой тела от 30 до 50 кг (для препарата Ривамед 15 мг) и более 50 кг (для препарата Ривамед 20 мг) после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых

Рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки, что также является рекомендуемой максимальной дозой.

Терапию ривароксабаном следует продолжать в течение длительного времени при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять ривароксабан и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать дозу в течение одного и того же дня, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Рекомендуемая доза для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых трех недель, затем 20 мг один раз в день для продолжения лечения и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременная терапия (не менее 3 месяцев) должна рассматриваться у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ и ТЭЛА или с наличием ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после завершения не менее чем 6-месячной терапии ТГВ или ТЭЛА) рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в день. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии препаратом Ривамед в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы препарат Ривамед 20 мг один раз в день.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять препарат Ривамед для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого нужно принять одновременно 2 таблетки препарата Ривамед в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме препарата один раз в день пациенту следует немедленно принять препарат Ривамед и на следующий день продолжить лечение приемом один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом.

Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Лечение препаратом Ривамед у детей и подростков в возрасте до 18 лет следует начинать не менее чем через 5 дней после начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Доза для детей и подростков рассчитывается исходя из массы тела.

• Масса тела 50 кг и более: рекомендуется принимать ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная доза.
• Масса тела от 30 до 50 кг: рекомендуется принимать ривароксабан в дозе 15 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная доза.
• Для пациентов с массой тела менее 30 кг рекомендуется использовать другие подходящие лекарственные формы (например, гранулы для пероральной суспензии).

Следует регулярно контролировать массу тела ребенка и пересматривать дозу. Это необходимо для поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует производить только на основании изменений массы тела.

У детей и подростков лечение следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение может быть продлено до 12 месяцев. Нет данных в пользу снижения дозы у детей после 6 месяцев лечения. Соотношение польза-риск продолжения терапии после приема препарата сроком 3 месяца следует оценивать индивидуально, принимая во внимание риск повторного тромбоза в сравнении с потенциальным риском кровотечения.

В случае пропуска дозы, пропущенную дозу следует принять как можно скорее после того, как факт пропуска дозы будет установлен, но только если это произошло в тот же день. Если это невозможно, пациенту следует пропустить прием и принять следующую дозу в соответствии со схемой лечения. Не следует принимать двойную дозу препарата с целью компенсации пропущенной.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ривамед

• Профилактика инсульта и системной эмболии: Прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3,0 следует начать лечение препаратом Ривамед.
• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых и лечение и профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у детей и подростков:

Прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤2,5 следует начать лечение препаратом Ривамед. При переходе пациентов с АВК на препарат Ривамед, после приема препарата значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривамед, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с препарата Ривамед на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ривамед на АВК. Поэтому необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривамед может способствовать повышению МНО.

Пациентам, переходящим с препарата Ривамед на АВК, Ривамед следует назначать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.

В течение первых двух дней периода перехода следует использовать стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО.

Во время одновременного приема препарата Ривамед и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы препарата Ривамед. После прекращения приема препарата Ривамед достоверное определение МНО можно проводить не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Дети

Детям, переходящим с ривароксабана на АВК необходимо продолжать прием ривароксабана в течение 48 часов после первой дозы АВК. Через 2 дня одновременного приема необходимо измерить значение МНО до введения следующей запланированной дозы ривароксабана.

Совместное применение ривароксабана и АВК рекомендуется продолжать до тех пор, пока значение МНО не составит ≥2,0. После прекращения приема ривароксабана измерение МНО может быть достоверно проведено через 24 часа после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривамед

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить прием парентерального антикоагулянта и начать прием препарата Ривамед за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ривамед на парентеральные антикоагулянты

По завершении курса препаратом Ривамед следует ввести первую дозу антикоагулянта парентерально вместо очередного по времени приема Ривамед.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Взрослые

Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) свидетельствуют о значительном повышении концентрации ривароксабана в плазме. Поэтому у таких пациентов препарат Ривамед следует применять с осторожностью.

Не рекомендуется применять данный препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:

• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать по 15 мг дважды в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства»).

При рекомендуемой дозе 10 мг один раз в день, корректировка дозы препарата Ривамед не требуется.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети 

• Дети и подростки с легкой почечной недостаточностью [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 50-80 мл/мин/1,73 м2]: на основании данных, полученных у взрослых, и ограниченных данных у детей, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Дети и подростки с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <50 мл/мин/1,73 м2): ривароксабан не рекомендуется, поскольку клинические данные отсутствуют (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Ривамед противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печение класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

У детей и подростков доза определяется в зависимости массы тела.

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной эмболии

Лечение препаратом Ривамед может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ривамед следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»). Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежащем применении препарата этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг один раз в сутки [или ривароксабана 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин)] в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с запланированным ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей в возрасте от 0 до 18 лет не были установлены при применении для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Следовательно, он не рекомендуется для детей младше 18 лет по показаниям, отличающимся от лечения ВТЭ и предотвращения рецидивов ВТЭ.

Способ применения

Взрослые

Для приема внутрь.

Таблетки следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Измельчение таблеток

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку препарата Ривамед можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом и принимать перорально. После приема измельченных таблеток Ривамед 15 мг или 20 мг следует сразу принять пищу.

Измельченную таблетку можно также вводить через желудочный зонд (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Таблетки ривароксабана можно растолочь и суспендировать в 50 мл воды и вводить через назогастральный зонд или желудочный зонд после подтверждения расположения зонда в желудке. После этого трубку следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально по отношению к желудку, так как это может привести к уменьшению всасывания и, следовательно, уменьшению воздействия активного вещества.

После приема измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг следует сразу же ввести энтеральное питание.

Дети и подростки с массой тела от 30 кг до 50 кг

Для приема внутрь.

Пациенту следует проглотить таблетку, запивая жидкостью. Препарат также следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 часа.

В случае, если пациент сразу же срыгивает дозу, или у него возникает рвота в течение 30 минут после приема препарата, следует ввести новую дозу. Однако, если у пациента возникает рвота более чем через 30 минут после приема дозы, не следует принимать дозу повторно, следующую дозу следует принять в соответствии с графиком.

Таблетку нельзя делить для получения части дозы.

Измельчение таблетки.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, следует использовать другие подходящие лекарственные формы ривароксабана (например, гранулы для пероральной суспензии).

Если препарат в другой лекарственной форме недоступен, когда назначаются дозы 15 мг или 20 мг ривароксабана, можно измельчить таблетку 15 мг или 20 мг и, непосредственно перед применением, смешать ее с водой или яблочным пюре, после чего полученную смесь ввести перорально.

Измельченную таблетку можно вводить через назогастральный зонд или желудочный зонд (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Таблетки ривароксабана можно растолочь и суспендировать в 50 мл воды и вводить через назогастральный зонд или желудочный зонд после подтверждения расположения зонда в желудке. После этого трубку следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально по отношению к желудку, так как это может привести к уменьшению всасывания и, следовательно, уменьшению воздействия активного вещества.

После приема измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг следует сразу же ввести энтеральное питание.

• Гиперчувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
• Сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
• Заболевания печени, связанные с коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

В течение всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в соответствии с установленной практикой антикоагуляции.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие препарат Ривамед, должны тщательно наблюдаться для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. Прием препарата Ривамед следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая патологические вагинальные или повышенные менструальные кровотечения) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению, лабораторные определения гемоглобина/гематокрита могут быть полезны для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, при необходимости.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, подвержены повышенному риску кровотечений. После начала лечения эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов осложнений кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, уровни ривароксабана, измеренные с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Xa фактора могут быть полезными в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может повлиять на клиническое решение, например, при передозировке и экстренной операции (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Дети

Имеются ограниченные данные о детях с тромбозом вен головного мозга и синуса, у которых выявлены инфекционные заболевания ЦНС (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Риск развития кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном.

Почечная недостаточность

У взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме могут значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Не рекомендуется применять ривароксабан у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Препарат Ривамед не рекомендуется применять детям и подросткам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <50 мл/мин/1,73 м2), поскольку клинические данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Ривамед не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp и поэтому могут повысить концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Отсутствуют клинические данные у детей, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Следует соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Для пациентов с риском развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта может быть рассмотрен вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и в случае с другими антитромботическими препаратами, препарат Ривамед не рекомендуется пациентам с повышенным риском кровотечения, такими как:

• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые потенциально могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальный рефлюкс);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно подвергаться повышенному риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальная польза от антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активной формой рака в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, локализованные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

Пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует использовать для профилактики тромбозов у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучались, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Лечение препаратом Ривамед не рекомендуется у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) лечение с использованием ППОАК может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого являлась оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергающихся ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакодинамические свойства»). Нет доступных данных по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе.

Гемодинамические нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Препарат Ривамед не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомию, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана в этих клинических ситуациях не установлены.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к продолжительному или постоянному параличу. Риск развития данных явлений может быть увеличен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или одновременного применения лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Риск также может быть увеличен при травматической или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). Если отмечается неврологическое нарушение, необходима срочная диагностика и лечение. Перед проведением нейроаксиального вмешательства врач должен оценить потенциальную пользу по сравнению с риском у пациентов, получающих антикоагулянты, или у пациентов, которым предстоит назначение антикоагулянтов для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения ривароксабана 15 мг или 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как низкий. Однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно, и его следует сопоставлять со срочностью диагностической процедуры.

Для удаления эпидурального катетера с учетом основных фармакокинетических характеристик после последнего приема препарата Ривамед должно пройти время равное по крайней мере 2-кратному периоду полувыведения, т.е. не менее 18 часов для молодых пациентов и 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Следующую дозу ривароксабана следует принимать не ранее, чем через 6 часов после извлечения катетера. В случае травматичной пункции введение препарата следует отложить на 24 часа.

Так как данные о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей во время приема ривароксабана отсутствуют, необходимо рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства

Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ривамед 15 мг или 20 мг следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства (по возможности), при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом.

Если процедура не может быть отсрочена, следует провести оценку повышенного риска развития кровотечения с учетом неотложности вмешательства.

Прием препарата Ривамед следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и установлен адекватный гемостаз по определению лечащего врача (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дерматологические реакции

В ходе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS- синдром в связи с приемом ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациенты подвергаются наибольшему риску развития этих реакций в начале курса терапии, т.к. начало реакции возникает в большинстве случаев в течение первых недель лечения. Прием ривароксабана следует прекратить при первом появлении тяжелых проявлений кожной сыпи (например, распространяющейся, интенсивной и/или в виде волдырей) или любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ривамед содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, полного дефицита лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот лекарственный препарат.

Степень взаимодействия у детей не известна. Приведенные ниже данные о взаимодействии были получены у взрослых, и предупреждения, приведенные в разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении», следует принимать во внимание и для детей.

Ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина Р (P-gp)

Совместный прием ривароксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в день) или ритонавиром (600 мг два раза в день) приводил к повышению среднего значения AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению среднего значения C_max ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов, что может привести к повышению риска развития кровотечений. Поэтому применение препарата Ривамед не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или P-gp – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг два раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP3A4 и P-gp, приводил к увеличению среднего значения AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза.

Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,8 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина привело к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 2,0 раза и увеличению C_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности на риск развития кровотечений (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению среднего значения C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После совместного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Xa фактора при отсутствии дополнительного влияния на показатели свертываемости крови (протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении любых других антикоагулянтов (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного приема ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном приеме ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Клопидогрел (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг) не показал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), но у некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями P-селектина или рецепторов GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно лечатся НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения при одновременном применении с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном применении ривароксабана в клинической программе во всех группах лечения наблюдалась более высокая частота массивных или немассивных клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) сопровождался увеличением ПТВ/МНО (Neoplastin) более выраженным, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать до 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности Xa фактора и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) носило дополняющий характер.

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты только ривароксабана во время такого переходного периода, можно использовать ингибирование активности Xa фактора, PiCT и Heptest, поскольку на эти тесты варфарин не влияет.

На четвертый день после приема последней дозы варфарина все результаты анализов (включая ПТВ, АЧТВ, ингибирование активности Xa фактора и ЭПТ) отражали только эффект ривароксабана.

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО в период C_trough ривароксабана (через 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку в этот период времени ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот тест.

Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина привело к снижению среднего значения AUC ривароксабана примерно на 50 %, параллельно уменьшая его фармакодинамические эффекты.

Одновременное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать одновременного приема сильных индукторов CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другие сопутствующие виды терапии

При совместном применении ривароксабана и мидазолама (субстрат CYP3A4), дигоксина (субстрат P-gp), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразола (ингибитор протонной помпы) клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (например, ПТВ, АЧТВ, Heptest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период беременности не установлены. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). В связи с потенциальной репродуктивной токсичностью, присущим риском кровотечения и данными о том, что ривароксабан проникает через плаценту, препарат Ривамед противопоказан женщинам во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период кормления не установлены. Данные, полученные на животных, указывают на проникновение ривароксабана в грудное молоко. С учетом этих данных, препарат Ривамед противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/отмене терапии.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании у самцов и самок крыс влияние ривароксабана на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Препарат Ривамед незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Сообщалось о таких нежелательных реакциях, как головокружение (часто) и обморок (нечасто) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, испытывающим эти нежелательные реакции, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. таблицу 1).

В целом, принимали участие 69608 взрослых пациентов в 19 исследованиях III фазы и 488 детей и подростков в 2 исследованиях II фазы и 2 исследованиях III фазы.

Таблица 1. Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения в исследованиях III фазы для взрослых, детей и подростков

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции» ниже) (Таблица 2).

Самыми частыми кровотечениями были носовые кровотечения (4,5 %) и желудочно- кишечные кровотечения (3,8 %).

Таблица 2. Частота случаев кровотечений* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан в завершенных исследованиях III фазы среди взрослых, детей и подростков

Частота встречаемости нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении ривароксабана у взрослых, детей и подростков приведена в таблице 3 ниже по классам систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется по следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить, исходя из доступных данных).

Таблица 3. Все нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или при постмаркетинговом применении*, а также в 2 исследованиях II фазы и 2 исследованиях III фазы у детей и подростков

^A наблюдались при проведении профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов

^B наблюдались как очень часто при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидивов у женщин в возрасте <55 лет

^C наблюдались как нечасто в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств)

* В отдельных исследованиях фазы III применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Частота нежелательных реакций не увеличилась, и после анализа этих исследований не было выявлено ни одного нового нежелательного явления.

Описание отдельных нежелательных реакций

В связи с фармакологическим действием препарата Ривамед, его применение может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) будут варьировать в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая аномальные вагинальные или более обильные менструальные кровотечения) и анемия чаще наблюдались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытых кровотечений может иметь значение лабораторное определение гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечений может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Менструальные кровотечения могут усиливаться и/или удлиняться. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимыми отеками, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались такие известные осложнения, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, принимающего антикоагулянты, следует учитывать возможность кровотечения.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ

Оценка безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности двух открытых активных контролируемых исследований фазы II и одной фазы III у детей и подростков до 18 лет. Данные по безопасности в целом были одинаковыми для ривароксабана и препарата сравнения в различных возрастных группах детей. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности у взрослого населения и одинаков во всех возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим числом пациентов.

У детей головная боль (очень часто, 16,7 %), лихорадка (очень часто, 11,7 %), носовое кровотечение (очень часто, 11,2 %), рвота (очень часто, 10,7 %), тахикардия (часто, 1,5 %), повышение уровня билирубина (часто, 1,5 %) и конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7 %) отмечалось чаще, чем у взрослых. Как и у взрослого населения, меноррагия наблюдалась у 6,6 % (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в пострегистрационном опыте у взрослых, возникала часто (4,6 %) в педиатрических клинических исследованиях. Нежелательные реакции на лекарственные препараты у педиатрических пациентов были преимущественно легкой и средней степени тяжести.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Тел.: +375 (17) 242-00-29

Факс: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https//www.rceth.by

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1

Тел.: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Тел.: +7 (7172) 78-98-28, +7(7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт: http://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Тел.: + 996 (312) 21-92-78,

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт: https://dlsmi.kg/

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

Тел.: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82

Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: vigilance@pharm.am, info@ampra.am

Сайт: http://pharm.am

У взрослых сообщалось о редких случаях передозировки при приеме ривароксабана в дозах до 1960 мг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет осложнений кровотечения или других нежелательных реакций (см. раздел «Лечение кровотечений»). Имеются ограниченные данные о детях. В связи с ограниченным всасыванием, при применении дозы 50 мг и выше, ожидается развитие низкоуровнего плато концентрации без дальнейшего увеличения его средней экспозиции в плазме крови. Однако, доступные данные о дозах, превышающих терапевтические, у детей отсутствуют.

Лечение: для взрослых доступен специфический антидот – андексанет альфа, противодействующий фармакодинамическому действию ривароксабана, однако он не изучен у детей. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5-13 часов. Период полувыведения у детей, оцененный с использованием подходов популяционного фармакокинетического моделирования (popPK), короче (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если кровотечение не удается остановить с помощью вышеуказанных мер, могут быть назначены или специфические препараты обратного действия ингибитора Xa фактора (андексанет альфа), который антагонизирует фармакодинамический эффект ривароксабана, или специфические прокоагулянты, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный фактор VIIa (рVIIaф).
Однако в настоящее время клинический опыт применения этих препаратов у взрослых и детей, получающих ривароксабан, весьма ограничен. Эта рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рVIIaф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на местном уровне, в случае сильного кровотечения следует рассмотреть возможность консультации специалиста коагулопатолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения данных агентов у детей, получающих ривароксабан.

Также отсутствует научное обоснование целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Xa.

Код АТХ: B01AF01.

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Xa, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.

Ингибирование фактора Xa прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, ингибируя как образование тромбина, так и формирование тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования у людей показали наличие дозозависимого ингибирования активности фактора Xa. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.

Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может использоваться для других антикоагулянтов.

У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентилей для ПTВ (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) колебались от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8-16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 процентилей колебались от 14 до 24 секунд и через 18-30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки – от 13 до 20 секунд, соответственно.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 процентилей для ПТВ (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки колебались от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16-36 часов после приема таблетки) 5/95 перцентилей для дозы 20 мг один раз в сутки колебались от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 12 до 26 секунд.

В клинико-фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых людей (n=22) оценивалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК снижал средние значения ПТВ Neoplastin приблизительно на 1,0 секунды в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного КПК. В отличие от этого, 3-факторный КПК оказывал больший и более быстрый общий эффект на обращение изменений эндогенного тромбина, чем 4- факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат Heptest; однако их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Во время стандартного клинического лечения с использованием ривароксабана отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови. Однако при наличии клинических показаний уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Xa (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети

ПТВ, АЧТВ и анализ на анти-Ха (с калиброванным количественным тестом) демонстрируют тесную корреляцию с концентрациями в плазме у детей. Корреляция между концентрациями анти-Ха и плазменной концентрацией линейная с наклоном, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения с более высокими или более низкими значениями анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако при наличии клинических показаний концентрацию ривароксабана можно измерить с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактор Ха в мкг/л (диапазоны наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей см. в таблице 13 в разделе «Фармакокинетические свойства»). При использовании теста на анти-Ха для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме у детей необходимо учитывать нижний предел количественного определения. Пороговые значения для эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Клиническая программа ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В основном двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациентам был назначен ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки (15 мг один раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) или варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения – до 41 месяца. 34,9 % пациентов получали ацетилсалициловую кислоту и 11,4 % получали антиаритмические средства III класса, включая амиодарон. Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке – частоте инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В группе пациентов, получавших лечение согласно протоколу, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов из группы ривароксабана (1,71 % в год) и у 241 пациента из группы варфарина (2,16 % в год) (относительный риск (ОР) 0,79; 95 % ДИ, 0,66-0,96; P<0,001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в зависимости от назначенного лечения, события первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и у 306 на варфарине (2,42 % в год) (ОР 0,88; 95 % ДИ, 0,74-1,03; P<0,001 для гипотезы не меньшей эффективности; Р=0,117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, показаны в таблице 4.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем в 55 % случаев (медиана 58 %; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (период в терапевтическом диапазоне МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (P=0,74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля ОР ривароксабана в сравнении с варфарином составил 0,74 (95 % ДИ, 0,49–1,12). Частота событий основного показателя безопасности (массивное и небольшое клинически значимое кровотечение) была сходной для обеих групп лечения (см. таблицу 5).

Таблица 4 Результаты эффективности в клиническом исследовании фазы III ROCKET-AF

* статистически превосходящее

** номинально значимое

Таблица 5 Результаты безопасности в клиническом исследовании фазы III ROCKET-AF

В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое неинтервенционное когортное исследование (XANTUS) с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и массивные кровотечения. В исследование включили 6785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях реальной клинической практики. Средние оценки по шкалам CHADS2 и HAS-BLED были по 2,0 в XANTUS, по сравнению со средними показателями CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF соответственно. Частота массивных кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет. Смертельные кровотечения были зарегистрированы в 0,2 случаях на 100 пациенто-лет, а внутричерепные кровоизлияния – в 0,4 случаях на 100 пациенто-лет.

Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировались в 0,8 случаев на 100 пациенто-лет. Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более чем 162 000 пациентов из четырех стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Частота ишемического инсульта составила 0,70 (95 % ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет.

Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали с частотой событий на 100 пациенто-лет: 0,43 (95 % ДИ 0,31–0,59) для внутричерепных кровотечений, 1,04 (95 % ДИ 0,65–1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95 % ДИ 0,31–0,53) для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95 % ДИ 0,25–0,65) для других кровотечений.

Кардиоверсия

Было проведено проспективное рандомизированное открытое многоцентровое наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT) с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной по МНО дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Включено 1504 пациентов (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия. Дизайн исследования предполагал изучение двух стратегий кардиоверсии – ранней и отсроченной. В первой выборке проводили чреспищеводную эхокардиографию до электрической кардиоверсии, во второй – пациенты получали ривароксабан или антагонист витамина К (без гепарина) в течение минимум 3 недель до попытки восстановления синусового ритма. Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии не связанной с ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5 (0,5 %) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0 %) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95 % ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6 %) и 4 (0,8 %) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,21-2,67; в популяции оценки безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым проводят ЧКВ с установкой стента

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ с установкой стента в связи с первичным атеросклеротическим заболеванием, с целью сравнения безопасности двух схем приема ривароксабана и одной схемы приема АВК.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для проведения 12-месячной терапии. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены. Группа 1 получала 15 мг ривароксабана один раз в сутки (10 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. Группа 2 получала ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки плюс ДААТ [двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг (или альтернативный ингибитор P2Y12) плюс низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК)] в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим приемом ривароксабана 15 мг (или 10 мг для субъектов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) один раз в сутки плюс низкие дозы АСК. Группа 3 получала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим введением подобранной АВК плюс низкие дозы АСК.

Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдались у 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) и 167 (24,0 %) субъектов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно (ОР 0,59; 95 % ДИ 0,47-0,76; P < 0,001 и ОР 0,63; 95 % ДИ 0,50-0,80; P<0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых событий: смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) возникла у 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) и 36 (5,2 %) субъектов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно.

Каждая из схем применения ривароксабана показала значительное снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с схемой АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием. Основная цель PIONEER AF-PCI заключалась в оценке безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ и ТЭЛА, профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью продемонстрировать эффективность ривароксабана при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактике повторного ТГВ и ТЭЛА.

Более 12800 пациентов были изучены в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований III фазы (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN EXTENSION и EINSTEIN CHOICE), и дополнительно был проведен предварительно определенный объединенный анализ исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Общая длительность комбинированного лечения во всех исследованиях составляла до 21 месяца.

В исследование EINSTEIN DVT включалось 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты, у которых проявлялись симптомы ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых 3 недель лечения острой формы ТГВ, 15 мг ривароксабана назначали два раза в сутки. За этим следовало применение 20 мг ривароксабана один раз в сутки.

В исследовании EINSTEIN РЕ были изучены 4832 пациента с острой ТЭЛА для лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинического заключения исследователя.

Для первоначального лечения острой формы ТЭЛА, 15 мг ривароксабана назначали два раза в сутки в течение трех недель, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В обоих исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN РЕ разные режимы ривароксабана сравнивали со стандартной последовательной терапией эноксапарином, как минимум 5 дней, в комбинации с антагонистом витамина К до тех пор, пока ПТВ/МНО не входили в терапевтический диапазон (>2,0). Лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной дозе с целевыми значениями ПТВ/МНО в пределах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0).

В исследовании EINSTEIN EXTENSION 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг один раз в сутки либо плацебо для профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6 или 12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6-12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В исследованиях EINSTEIN DVT, РЕ и EXTENSION использовались заданные заранее одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

В исследовании EINSTEIN СHOICE 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли антикоагулянтное лечение в течение 6-12 месяцев, получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки или 10 мг один раз в сутки в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в сутки для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования.
Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN DVT (см. таблицу 6) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичному показателю эффективности (р<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 0,680 (0,443-1,042); р=0,076 (для гипотезы превосходства)). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67 (95 % ДИ: 0,47-0,95), номинальное значение р=0,027. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3 % от средней продолжительности лечения в 189 дней и в 55,4 %, 60,1 % и 62,8 % времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (Р=0,932 для взаимодействия). В пределах самого верхнего терциле от центра ОР при применении ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,69 (95 % ДИ: 0,35-1,35).

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения.

Таблица 6. Результаты изучения эффективности и безопасности в клиническом исследовании III фазы EINSTEIN DVT

а) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в сутки

б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней с одновременным приемом АВК

* р<0,0001 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0); ОР: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (для гипотезы превосходства)

В исследовании EINSTEIN РЕ (см. таблицу 7) показано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичному показателю эффективности (р=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности)); ОР: 1,123 (0,749-1,684). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; (95 % ДИ: 0,633- 1,139, номинальное значение р=0,275).

Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 63 % от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57 %, 62 % и 65 % времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (р=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра отношение рисков применения ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95 % ДИ: 0,277-1,484).

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана (10,3 % (249/2412), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11,4 % (274/2405). Частота событий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1 % (26/2412), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2,2 % (52/2405), ОР 0,493 (95 % ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 7. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы EINSTEIN PE

а) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в сутки

б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней с одновременным приемом АВК

* р<0,0026 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0); ОР: 1,123 (0,749-1,684)

Был проведен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и PE (см. таблицу 8).

Таблица 8. Эффективность и безопасность в сводном анализе клинических исследований III фазы EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE

а) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в сутки

б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней с дальнейшим применением АВК

*р < 0,0001 (не ниже предварительно заданного ОР 1,75); ОР: 0,886 (0,661-1,186)

В результате сводного анализа заранее заданная чистая клиническая польза (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровотечений) была в пользу ривароксабана с отношением рисков 0,771 ((95 % ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение р=0,0244).

В исследовании EINSTEIN EXTENSION (см. таблицу 9) ривароксабан превосходил плацебо по первичной и вторичной конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг наблюдалось статистически незначимо больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо. При анализе вторичной конечной точки безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки наблюдалась больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо.

Таблица 9. Результаты эффективности и безопасности исследования фазы III EINSTEIN EXTENSION

а) Ривароксабан 20 мг один раз в сутки

*р < 0,0001 (для тестирования гипотезы превосходства); ОР: 0,185 (0,087-0,393)

В исследовании EINSTEIN CHOICE (см. таблицу 10) ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг превосходил 100 мг АСК по первичным конечным точкам эффективности. Частота событий основной конечной точки безопасности (большие кровотечения) были сопоставимыми у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг и 10 мг один раз в сутки, и у пациентов, принимавших 100 мг АСК.

Таблица 10. Эффективность и безопасность в исследовании III фазы EINSTEIN CHOICE

* p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,26 (0,14-0,47)

+ ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (номинальный)

++ Ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (номинальный)

В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, большие кровотечения и смертельные исходы. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией в условиях клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0,7 %, 1,4 % и 0,5 % соответственно.
Имелись различия в базовых характеристиках пациентов, такие как возраст, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек. Для корректировки систематических различий между сравниваемыми группами был использован предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации, но, несмотря на это, остаточные факторы могли повлиять на результаты. Скорректированные ОР для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95 % ДИ 0,40- 1,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54-1,54) и 0,51 (95 % ДИ 0,24-1,07) соответственно.

Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более чем 40 000 пациентов без онкологических заболеваний в анамнезе из четырех стран ривароксабан назначался для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических/клинических явных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, варьировались от 0,64 (95 % ДИ 0,40-0,97) в Великобритании до 2,30 (95 % ДИ 2,11-2,51) в Германии. Частота кровотечений, приведших к госпитализации, на 100 пациенто-лет составила 0,31 (95 % ДИ 0,23-0,42) для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95 % ДИ 0,67-1,17) для желудочно-кишечного кровотечения, 0,44 (95 % ДИ 0,26-0,74) для мочеполового кровотечения и 0,41 (95 % ДИ 0,31-0,54) для других кровотечений.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей

В 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях всего приняли участие 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан.

Дозирование с поправкой на массу тела у детей с рождения до 18 лет приводило к такой же концентрации ривароксабана в плазме, как и у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, что было подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Исследование фазы III Einstein Junior было рандомизированным, с активным контролем, открытым многоцентровым с участием 500 детей (в возрасте от рождения до 18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. В исследовании принимали участие 276 детей в возрасте от 12 до 18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до 6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.

Индекс ВТЭ был классифицирован как ВТЭ, связанная с центральным венозным катетером (CVC-VTE; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения), тромбоз церебральной вены и синуса (CVST; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения) и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (non-CVC- VTE; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 84/165 пациентов в группе сравнения).

Распределение индекса тромбоза было следующим: в возрасте от 12 до 18 лет non-CVC-VTE у 211 (76,4 %); в возрасте от 6 до 12 лет и в возрасте от 2 до 6 лет CVST у 48 (47,5 %) и 35 (50,7 %) соответственно; а у детей младше 2 лет CVC-VTE у 37 (68,5 %). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с CVST. У 22 пациентов с CVST были диагностирована инфекционные заболевания ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения). ВТЭ была спровоцирована стойкими, транзиторными или одновременно стойкими и транзиторными факторами риска у 438 (87,6 %) детей.

Стартовая терапия пациентов включала терапевтические дозы нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение не менее 5 дней.

Пациенты были рандомизированы 2:1 для получения либо ривароксабана с поправкой на массу тела, либо препаратов из группы сравнения (гепарины, АВК) в течение терапевтического периода сроком 3 месяца в рамках основного исследования (1 месяц: для детей младше 2 лет с CVC-VTE). В конце терапевтического периода основного исследования тест с диагностической визуализацией, полученный на начальном этапе, был повторен, если это было клинически возможно. На этом этапе изучаемую терапию можно было прекратить или, по усмотрению исследователя, продлить до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с CVC- VTE до 3 месяцев).

Первичным исходом эффективности была симптоматическая рецидивирующая ВТЭ.

Первичной оценкой безопасности была совокупность массивного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения. Все исходы эффективности и безопасности оценивались независимым комитетом, ослепленным к назначенному лечению.

Результаты эффективности и безопасности показаны в таблицах 11 и 12 ниже.
Случаи возникновения рецидивирующих ВТЭ были отмечены в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Сочетание массивного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения наблюдалось у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (симптоматическая рецидивирующая ВТЭ плюс массивные кровотечения) была отмечена в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 7 из 165 пациентов. Нормализация тромботических поражений при повторной визуализации произошла у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом одинаковыми среди возрастных групп. В группе ривароксабана у 119 (36,2 %) детей возникло кровотечение, связанное с лечением, и 45 (27,8 %) детей в группе сравнения.

Таблица 11. Результаты эффективности в конце основного периода лечения

*FAS = анализ с полной выборкой, все дети, которые были рандомизированы

Таблица 12. Результаты безопасности в конце основного периода лечения

*SAF = выборка для анализа безопасности, все дети, которые были рандомизированы и получили как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного препарата

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной степени схожим между детской популяцией с венозной тромбоэмболией и взрослой популяцией с ТГВ и ТЭЛА, однако доля субъектов с любым кровотечением была выше в детской популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией ТГВ/ТЭЛА.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было завершено досрочно после регистрации у 120 пациентов повышения количества тромбоэмболических осложнений среди пациентов, принимавших ривароксабан. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин), а 61 пациент – в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабан (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, никаких событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7 %) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3 %) из группы варфарина.

Дети

Европейское агентство по контролю за лекарственными препаратами отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических осложнений ривароксабана у всех групп детей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Ривароксабан быстро всасывается, максимальные концентрации (C_max) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана практически полное, биодоступность после приема таблеток в дозе 2,5 мг и 10 мг высокая (80 % — 100 %). Прием пищи не влияет на AUC и C_max ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг.

В связи с уменьшением степени всасывания биодоступность ривароксабана составляет 66 % при приеме натощак таблетки 20 мг. При приеме ривароксабана 20 мг вместе с пищей наблюдалось увеличение средней AUC на 39 % по сравнению с AUC при приеме натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при приеме внутрь.

Ривароксабан 15 мг и 20 мг следует принимать с пищей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг натощак один раз в день. После приема пищи фармакокинетика ривароксабана 10 мг, 15 мг и 20 мг пропорциональна дозе. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы препарата.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент, CV) составляет от 30 % до 40 %.

Абсорбция ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Сообщалось о снижении AUC и C_max на 29 % и 56 %, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и как следствие – снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблеткой. Учитывая предсказуемый, дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятно, применимы к более низким дозам ривароксабана.

Дети

Дети принимали ривароксабан в таблетках или пероральной суспензии во время кормления или сразу после приема пищи со стандартной порцией жидкости для обеспечения надежного дозирования. У детей, как и у взрослых, ривароксабан полностью всасывается после перорального приема в виде таблеток или гранул. Не наблюдалось разницы ни в скорости, ни в степени абсорбции между таблеткой и гранулами для приготовления пероральной суспензии. Данные по фармакокинетике после внутривенного введения у детей отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна.

Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), что свидетельствует об ограничениях абсорбции при более высоких дозах, даже при совместном приеме с пищей.

Таблетки ривароксабана по 15 мг и 20 мг следует давать во время кормления или принимать во время еды (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

В организме человека большая часть ривароксабана (92 % — 95 %) связывается с сывороточным альбумином – основным связывающим компонентом. Объем распределения – средний; V_ss составляет 50 л.

Дети

Данных о специфическом связывании ривароксабана с белками плазмы у детей нет. Данных о фармакокинетике ривароксабана после внутривенного введения у детей нет. V_ss, рассчитанный с помощью фармакокинетического моделирования у детей (возрастной диапазон от 0 до 18 лет) после перорального приема ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Биотрансформация и элиминация

У взрослых, около 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и в дальнейшем в равных частях выводится с мочой и калом. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, в основном путем активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2 и CYP- независимых механизмов. Окислительная деградация морфолиновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации.

На основании исследований in vitro ривароксабан является субстратом белков-переносчиков P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (белок устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в плазме крови человека, значимые или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. При системном клиренсе около 10 л/ч ривароксабан можно отнести к веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема элиминация становится ограниченной по скорости абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальной период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.

Дети

Нет данных об особенностях метаболизма у детей. Данных о фармакокинетике после внутривенного введения ривароксабана у детей нет. Клиренс, оцененный с помощью фармакокинетического моделирования у детей (возрастной диапазон от 0 до 18 лет) после перорального приема ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции, в среднем 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Средние геометрические значения периодов полураспада (t_1/2), рассчитанные с помощью фармакокинетического моделирования, уменьшаются со снижением возраста и колеблются от 4,2 ч у подростков до примерно 3 ч у детей в возрасте 2-12 лет и до 1,9 ч и 1,6 ч у детей в возрасте 0,5-2 года и менее 0,5 года соответственно.

Пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике между пациентами мужского и женского пола не было. Исследовательский анализ не выявил существенных различий в концентрации ривароксабана в плазме у детей мужского и женского пола.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; средняя AUC приблизительно в 1,5 раза больше, в основном из-за сниженного (кажущегося) общего и почечного клиренса. Корректировка дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг или более 120 кг) оказывает незначительное влияние на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25 %). Коррекция дозы не требуется.

У детей ривароксабан назначается в зависимости от массы тела. Исследовательский анализ не выявил значимого влияния недостаточного веса или ожирения на воздействие ривароксабана у детей.

Этнические различия

Клинически значимых межэтнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике ривароксабана среди пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской и китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Исследовательский анализ не выявил значимых межэтнических различий в воздействии ривароксабана среди японских, китайских или азиатских детей за пределами Японии и Китая на фоне общего педиатрического населения.

Печеночная недостаточность

У взрослых пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) наблюдались лишь незначительные изменения фармакокинетики ривароксабана (увеличение AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза), почти сопоставимые с аналогичными показателями в контрольной группе здоровых добровольцев.

У пациентов с циррозом печени и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно увеличена в 2,3 раза по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе здоровых добровольцев, а свободная AUC была увеличена в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено почечное выведение ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью.

Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ингибирование активности Xa фактора было увеличено в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; удлинение протромбинового времени также было увеличено в 2,1 раза.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительны к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Нет клинических данных о детях с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

У взрослых увеличение воздействия ривароксабана коррелировало со снижением функции почек, что оценивалось по измерениям клиренса креатинина. У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью концентрация ривароксабана в плазме (AUC) увеличивалась в 1,4, 1,5 и 1,6 раза соответственно.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее ингибирование активности Xa фактора было увеличено в 1,5, 1,9 и 2,0 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами; удлинение протромбинового времени было аналогично увеличено в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Из-за высокого связывания с белками плазмы выведение ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина 15- 29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нет клинических данных о применении у детей от 1 года с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м²).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получавших ривароксабан для профилактики ВТЭ по 20 мг один раз в день, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90 %) через 2-4 часа и около 24 часов после приема препарата (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составила 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.

У детей с острой ВТЭ, получающих рассчитанную на массу тела дозу ривароксабана, оказывающую аналогичное воздействие что и у взрослых с ТГВ, принимающих 20 мг один раз в сутки, геометрические средние значения концентраций (интервал 90 %) в интервалах времени отбора проб, примерно отображающие максимальную и минимальную концентрации в течение интервала дозирования, приведены в таблице 13.

Таблица 13. Сводная статистика (среднее геометрическое (интервал 90 %) равновесных концентраций ривароксабана в плазме (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возраста

н.р. – не рассчитывается

Значения ниже нижнего предела количественного определения (LLOQ) были заменены на 1/2 LLOQ для расчета статистики (LLOQ = 0,5 мкг/л).

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими конечными точками ФД (ингибирование Xa фактора, протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, Heptest) была оценена после назначения широкого диапазона доз (5-30 мг дважды в день). Связь между концентрацией ривароксабана и активностью Xa фактора лучше всего описывается моделью E_max. Для протромбинового времени линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемого реагента для определения протромбинового времени, уклон кривой значительно отличался.

При использовании реагента Neoplastin PT исходное протромбиновое время составило около 13 с, а уклон составил около 3-4 с/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установленным у здоровых лиц.

Детский возраст

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков до 18 лет не установлены в показаниях к профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и ювенильной токсичности, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, были в основном обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс при клинически значимых уровнях воздействия наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме крови.

У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, геморрагические осложнения). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась эмбриональная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета) и увеличение частоты врожденных пороков развития, а также плацентарные изменения. В пре- и постнатальном исследовании на крысах снижение жизнеспособности потомства наблюдалось от самок, получавших токсичные дозы.

Ривароксабан испытывался на молодых крысах в течение 3-месячного курса лечения, начиная с 4-го дня после рождения, и показал не связанное с дозой увеличение периинсулярных кровотечений. Никаких доказательств токсичности для органов-мишеней не наблюдалось.

Ривамед 15 мг:

• целлюлоза микрокристаллическая;
• лактоза моногидрат;
• кроскармеллоза натрия;
• гипромеллоза, тип 2910, вязкость 6 сП;
• магния стеарат;
• оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный).

Ривамед 20 мг:

• целлюлоза микрокристаллическая;
• лактоза моногидрат;
• кроскармеллоза натрия;
• гипромеллоза, тип 2910, вязкость 6 сП;
• магния стеарат;
• оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, железа оксид красный, железа оксид желтый).

Не применимо

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой.

Две или три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Не все размеры упаковки могут быть доступны для реализации.

Нет особых требований к утилизации.

по рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Республика Беларусь

ООО «Рубикон», 210002, г. Витебск, ул. М. Горького, 62Б,

тел/факс: +375 (212) 36-37-06, тел.: +375 (212) 36-47-77,

e-mail: secretar@rubikon.by

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Республика Беларусь

ООО «Рубикон», 210002, г. Витебск, ул. М. Горького, 62Б,

тел.: +375 (212) 36-47-77

НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЛП-№005369-РГ-BY

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первичной регистрации: 02 мая 2024

Общая характеристика лекарственного препарата Ривамед доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» http://eec.eaeunion.org/

Рубикон