Ривароксабан-ЛФ

Ривароксабан-ЛФ, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Международное непатентованное наименование

Ривароксабан (Rivaroxaban).

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• действующее вещество: ривароксабан — 2,5 мг;
• вспомогательные вещества, наличие которых следует учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой розового цвета.

• Ривароксабан-ЛФ показан в комбинации только с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с клопидогрелом или тиклопидином для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) с повышением кардиоспецифических биомаркеров (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).
• Ривароксабан-ЛФ показан в комбинации с ацетилсалициловой кислотой при профилактике атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) при высоком риске ишемических осложнений.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата — 1 таблетка Ривароксабан-ЛФ 2,5 мг 2 раза в день.

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС).

Пациентам, принимающим Ривароксабан-ЛФ 2,5 мг 2 раза в день, также следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг или ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг в комбинации с клопидогрелом в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических осложнений и кровотечений. Лечение должно продлеваться на период более 12 месяцев в индивидуальном порядке, поскольку опыт применения ограничен до 24 месяцев (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Начинать лечение препаратом Ривароксабан-ЛФ необходимо как можно раньше после стабилизации состояния, связанного с ОКС, включая процедуры по реваскуляризации.

Начинать прием Ривароксабан-ЛФ следует в ближайшие 24 часа после поступления пациента в стационар и когда терапия парентеральными антикоагулянтами, как правило, прекращается.

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА).

Пациентам, принимающим Ривароксабан-ЛФ 2,5 мг 2 раза в день, также следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг.

У пациентов после успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая смешанные процедуры) по поводу симптомного ЗПА лечение не следует начинать до тех пор, пока не будет достигнут гемостаз (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Продолжительность лечения следует определять для каждого отдельного пациента на основе регулярных обследований и учитывать риск тромботических событий по сравнению с риском кровотечения.

ОКС, ИБС/ЗПА

Одновременное применение с антитромбоцитарной терапией

У пациентов с острым тромботическим событием или сосудистым вмешательством и необходимостью двойной антитромбоцитарной терапии продолжение приема Ривароксабан-ЛФ в дозе 2,5 мг 2 раза в день следует оценивать в зависимости от типа события или процедуры и режима антитромбоцитарной терапии.

Безопасность и эффективность ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией изучали у пациентов:

• с недавно перенесенным ОКС в комбинации с АСК плюс клопидогрел/тиклопидин (см. раздел «Показания к применению»), и
• после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности из-за симптомного ЗПА в сочетании с АСК и, если применимо, кратковременным применением клопидогрела (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ривароксабан-ЛФ 2,5 мг 2 раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии.

Безопасность и эффективность ривароксабана 2,5 мг при приеме 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось.

Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ривароксабан- ЛФ 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг 1 раз в день может быть начато в любое время.

Пропуск приема дозы

В случае пропуска приема таблетки необходимо продолжить регулярный прием рекомендованной дозы препарата Ривароксабан-ЛФ 2,5 мг в следующее запланированное время приема. Нельзя принимать двойную дозу в случае пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на ривароксабан

При переходе пациентов с АВК на Ривароксабан-ЛФ, после приема Ривароксабан-ЛФ значения МНО могут быть ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривароксабан-ЛФ, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с ривароксабана на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК. В связи с этим, необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ривароксабан-ЛФ может способствовать повышению МНО. При переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК, Ривароксабан-ЛФ следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ривароксабан-ЛФ и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ривароксабан-ЛФ. После прекращения применения Ривароксабан-ЛФ достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ривароксабан-ЛФ следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ривароксабан-ЛФ и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ривароксабан-ЛФ.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ривароксабан-ЛФ в этой группе пациентов. Применение Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Не требуется коррекция дозы Ривароксабан-ЛФ у пациентов с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение Ривароксабан-ЛФ противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Не требуется коррекция дозы (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»). Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Масса тела

Не требуется коррекция дозы (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Пол

Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Способ применения

Для приема внутрь.

Ривароксабан-ЛФ можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ривароксабан-ЛФ можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.

Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным компонентам лекарственного препарата, перечисленным в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;
• активное клинически значимое кровотечение;
• патологическое нарушение или состояние, которое считается значимым фактором риска массивного кровотечения. К ним относятся:
  • имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта;
  • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
  • недавняя травма головного или спинного мозга;
  • недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах;
  • недавнее внутричерепное кровоизлияние;
  • диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;
  • артериовенозные аномалии развития;
  • сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»);
• сопутствующая антитромбоцитарная терапия ОКС у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• сопутствующая терапия ИБС/ЗПА ацетилсалициловой кислотой у пациентов, перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также любой инсульт в течение месяца (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• период беременности и лактации (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»);
• детский и подростковый период до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены).

У пациентов с ОКС эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с антитромбоцитарными препаратами изучались только с АСК или АСК плюс клопидогрел/тиклопидин.

У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском ишемических событий изучали эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК.

У пациентов после недавней процедуры реваскуляризации нижних конечностей по поводу симптомного ЗПА изучали эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с антитромбоцитарным препаратом АСК или АСК плюс клопидогрел кратковременного действия. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия с клопидогрелом должна быть краткосрочной; следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Лечение в сочетании с другими антитромбоцитарными средствами, например, прасугрел или тикагрелор не изучалось и не рекомендуется.

В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с надлежащей практикой антикоагулянтной терапии.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема ривароксабана, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения.

Рекомендуется использовать ривароксабан с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием ривароксабана должен быть прекращен (см. раздел «Передозировка»).

По результатам клинических исследований, кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Для некоторых подгрупп пациентов, указанных ниже, существует повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении ривароксабана в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике ишемических осложнений. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»). При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Ха фактора может оказаться полезным (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) может быть значительно повышена концентрация ривароксабана в плазме крови (в среднем в 1,6 раза), что, в свою очередь, может обусловить увеличение риска развития кровотечения.

Ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет 15-29 мл/мин. Данный препарат не рекомендуется назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет <15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), которые одновременно принимают другие лекарственные препараты, обуславливающие увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ривароксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим сопутствующее системное лечение с помощью противогрибковых препаратов азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторов ВИЧ- протеазы (например, ритонавиром). Данные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина, поэтому они могут обусловить повышение концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к увеличению риска развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Следует соблюдать осторожность в случаях, когда пациенты получают сопутствующее лечение лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Кроме того, следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего профилактического лечения для пациентов, у которых существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты, принимающие ривароксабан в сочетании с АСК или ривароксабан и АСК плюс клопидогрел/тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВП только в тех случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Ривароксабан, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• • врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями;
  • неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
  • сосудистая ретинопатия;
  • бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ривароксабан-ЛФ у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:

• в возрасте ≥75 лет, получающих только АСК или с АСК в сочетании с клопидогрелом или тиклопидином. Следует регулярно оценивать соотношение пользы и риска лечения;
• с более низкой массой тела (<60 кг), получающих только АСК или с АСК в сочетании с клопидогрелом или тиклопидином;
• с ИБС с тяжелой симптомной сердечной недостаточностью. Данные исследования показывают, что у таких пациентов может быть меньшая польза от лечения ривароксабаном (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты со злокачественными заболеваниями

Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу от антитромботической терапии следует сопоставлять с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания.

Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»);

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики образования тромбов у пациентов, недавно перенесших чрескатетерное протезирование аортального клапана. Эффективность и безопасность ривароксабана не изучалась у пациентов с искусственным клапаном сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих адекватность антикоагулянтной терапии в данной популяции пациентов при приеме ривароксабана. Не рекомендуется применение лекарственного препарата Ривароксабан-ЛФ для указанных пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуются для пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, для пациентов с положительным результатом трех тестов (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета-2-гликопротеину-1) лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе

Пациенты с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе

Применение ривароксабана 2,5 мг противопоказано в лечении пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе (см. раздел 4.3). Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения.

Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт или ишемический, нелакунарный инсульт

Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучались (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после недавних процедур реваскуляризации нижних конечностей по поводу симптомного ЗПА с предшествующим инсультом или ТИА не исследовались. Лечения ривароксабаном 2,5 мг следует избегать у этих пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию.

Кожные реакции

В ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана сообщалось о случаях серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациенты с высоким риском развития данных реакций на начальном этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Необходимо прекратить применение ривароксабана в случае первых проявлений серьезных кожных высыпаний (такие как распространяющиеся, выраженные и/или пузырчатые), или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Нейроаксиальная (эпидуралъная/спинальная) анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/ эпидуральной пункции для пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или стойкому параличу.

Риск развития данных явлений может быть повышен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующего применения лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Риск также может повышаться при травматической или многократной эпидуральной или спинальной пункции.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента.

Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.

Клинический опыт по применению ривароксабана 2,5 мг с АСК или АСК в комбинации с клопидогрелом или тиклопидином в таких ситуациях отсутствует.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить согласно инструкции по применению от производителя.

Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Однако точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно.

Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах

В случае, если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства, при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом.

Если пациент с ОКС готовится к плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить согласно указаниям в инструкции по применению от производителя.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства. Прием ривароксабана следует возобновить по возможности скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз по мнению лечащего врача (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. разделы «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства»).

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг 2 раза в день) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней С_mах ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или Р-гликопротеина — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и С_mах ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средней AUC и С_mах ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и С_mах в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Стах в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней С_mах в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривароксабан-ЛФ.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений следует соблюдать осторожность при применении Ривароксабан-ЛФ совместно с другими антикоагулянтами.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.

Варфарин

При переводе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивалось протромбиновое время/МНО (набор Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могли достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне Со ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому не следует назначать Ривароксабан-ЛФ совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период беременности не установлены. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности. В связи с возможностью репродуктивной токсичности, риском кровотечения и признаками проникновения ривароксабана через плаценту, Ривароксабан-ЛФ противопоказан женщинам в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Лактация

Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, указывают на проникновение ривароксабана в грудное молоко.

Ривароксабан противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании у самцов и самок крыс влияния ривароксабана на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых наблюдаются подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Сводные данные по безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. Таблицу 1).

В 19 исследованиях III фазы участвовало 69608 взрослых пациентов, получивших ривароксабан.

Таблица 1: Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы

*Пациенты, подвергшиеся воздействию, по меньшей мере, одной дозы ривароксабана.

**По данным исследования VOYAGER PAD.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже (см. Таблицу 2). Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно- кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы

* Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.

** В исследовании COMPASS наблюдается низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

*** Был применен избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

# По данным исследования VOYAGER PAD.

Перечень нежелательных реакции

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении ривароксабана, представлены ниже по системно-органным классам и частоте встречаемости.

Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели); нечасто — тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов*, тромбоцитопения).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек, очень редко — анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния).

Нарушения со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — гипотензия, гематома.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, кровохаркание.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запор*, понос, рвота*; нечасто — сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение уровня трансаминаз, нечасто — печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови*, повышение уровня гамма-ГТ; редко — желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярные повреждения).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто — крапивница; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто — боли в конечностях*, нечасто — гемартроз, редко — мышечное кровоизлияние; частота неизвестна — компартмент-синдром, вторичный по отношению к кровотечению.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и меноррагии**), почечная недостаточность (в т.ч. повышение уровня креатинина, мочевины в крови)*; частота неизвестна — почечная недостаточность/острая почечная недостаточность, вторичная по отношению к значимому кровотечению, по причине гипоперфузии.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — лихорадка*, периферические отеки, снижение физических сил и вялость (включая общую слабость и астению); нечасто — плохое самочувствие (в т.ч. недомогание); редко — местные отеки*.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение уровня ЛДГ*, повышение уровня липазы*, повышение уровня амилазы.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто — постпроцедурное кровотечение (в т.ч. послеоперационная анемия и кровотечение из раны), контузия, раневая секреция*; редко — сосудистая псевдоаневризма***.

* — наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава;

* * — наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет;

* ** — наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств).

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия препарата, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечений может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли в груди или стенокардия.

При приеме ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь
22003 7, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: +3 75 (17) 242-00-29

Факс: +3 75 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Симптомы

Сообщалось о редких случаях передозировки до 1960 мг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет осложнений в виде кровотечения или других побочных реакций (см. подраздел «Тактика при кровотечениях»).

В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение

Имеется специфический антидот (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана (см. инструкцию по применению андексанет альфа). В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение.

Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфический антидот ингибитора фактора Ха (андексанет альфа), который противодействует фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный Vila фактор (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен.

Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение r-FVIIa должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста- гемостазиолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается, что протамина сульфата и витамин К будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботическое средство. Прямой ингибитор фактора Ха.

Код ATX: B01AF01.

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.

Ингибирование Ха фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению, как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (г=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.
Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В клинико-фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамических эффектов ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (п=22), оценивалось воздействие единичных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (Факторы П, IX и X) и 4- факторного КПК (Факторы II, VII, IX и X). 3-факторый КПК снизил средние значения протромбинового времени (ПВ) Neoplastin приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут, по сравнению с приблизительно 3,5 секундами, наблюдаемыми в случае 4- факторного КПК. Для сравнения, 3-факторный КПК оказал более значительное и более быстрое общее воздействие на обратимость изменений в образовании эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; тем не менее, данные параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Во время стандартного клинического лечения с использованием ривароксабана проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако при клинической необходимости уровни ривароксабана могут быть измерены с помощью калиброванных тестов на анти-фактор Ха (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана в целях демонстрации эффективности ривароксабана в отношении профилактики инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смерти по причине сердечно-сосудистой (СС) патологии, у пациентов с недавно перенесенным ОКС (инфаркт миокарда с повышением сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда без повышения сегмента ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [НС]). В базовом двойном слепом исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы по принципу 1:1:1 в одну из трех групп лечения: ривароксабан 2,5 мг перорально 2 раза в день, 5 мг перорально 2 раза в день или плацебо 2 раза в день совместно с АСК или совместно с АСК плюс тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин). Для пациентов с ОКС в возрасте до 55 лет требовалось наличие сахарного диабета или предшествующего ИМ. Среднее время лечения составило 13 месяцев, а общая продолжительность лечения — около 3-х лет. 93,2% пациентов получали АСК совместно с тиенопиридином, и 6,8% — только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрел, 0,9% получали тиклопидин и 0,3% получали прасугрел. Пациенты получали первую дозу ривароксабана как минимум в течение 24 часов и до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ОКС, включая процедуры реваскуляризации, и после прекращения парентеральной антикоагулянтной терапии.

Оба режима приема ривароксабана по 2,5 мг 2 раза в день и по 5 мг 2 раза в день были эффективны для дальнейшего снижения частоты случаев СС заболеваний на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии. Режим приема ривароксабана по 2,5 мг 2 раза в день приводил к снижению смертности, также, в связи с тем, что более низкие дозы ривароксабана характеризуются более низким риском кровотечения, для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с недавно перенесенным ОКС с повышением кардиоспецифических биомаркеров рекомендуется применять ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день совместно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин.

По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал частоту развития комбинированной первичной конечной точки, включавшей ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии. Польза терапии, обусловленная снижением частоты ИМ и смертности по причине СС патологии, появилась на ранней стадии и сохранялась в течение всего периода лечения (см. Таблицу 3 и Рисунок 1). Кроме того, значительно снижалась первая вторичная конечная точка, инсульт, смертность от всех причин и инфаркт миокарда.

Дополнительный ретроспективный анализ показал номинально значимое снижение частоты случаев тромбоза стента по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3). Частота осложнений в отношении основной оценки безопасности (большие кровотечения по шкале TIMI не связанные с аортокоронарным шунтированием (АКШ)) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, получавших плацебо (см. Таблицу 5). Однако показатели частоты осложнений как для ривароксабана, так и для плацебо были одинаковыми в части смертельных кровотечений, гипотонии, требующей лечения внутривенными инотропными препаратами, и хирургического вмешательства в отношении продолжающегося кровотечения.

В Таблице 4 представлены результаты оценки эффективности у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Результаты оценки безопасности в данной подгруппе пациентов, перенесших ЧКВ, были сопоставимы с общими результатами оценки безопасности.

80% исследуемой популяции составляли пациенты с повышенными биомаркерами (тропонин или КФК-МВ) и без предшествующего инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА). Результаты в данной популяции пациентов также соответствовали общим результатам эффективности и безопасности.

Таблица 3: Результаты эффективности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51

а) измененная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента).

b) по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия.

* статистически выше.

** номинально значимый.

Таблица 4: Результаты эффективности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 у пациентов, перенесших ЧКВ

а) измененная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента).

b) по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия.

** номинально значимый.

Таблица 5: Результаты оценки безопасности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51

а) популяция для оценки безопасности, на фоне лечения.

b) по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия.

* статистически значимый.

Рисунок. 1: Время до наступления первичной конечной точки эффективности (ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии)

Число пациентов под наблюдением

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)/заболевание периферических артерий (ЗПА)

Исследование COMPASS III фазы (27395 пациентов, 78,0% мужчин, 22,0% женщин) продемонстрировало эффективность и безопасность ривароксабана в отношении профилактики ИМ, инсульта и смерти по причине СС патологии у пациентов с ИБС или симптоматическим ЗПА с высоким риском ишемических осложнений. Пациенты наблюдались в среднем 23 месяца и максимум 3,9 года.

Субъекты без постоянной необходимости лечения ингибитором протонной помпы были рандомизированы в группу пантопразола или плацебо. Затем все пациенты были рандомизированы по принципу 1:1:1 в группы ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день/АСК 100 мг 1 раз в день, ривароксабана 5 мг 2 раза в день или только АСК 100 мг 1 раз в день и группы соответствующих плацебо.

Пациенты с ИБС характеризовались многососудистым поражением и/или предшествующим ИМ. Для пациентов <65 лет требовалось наличие атеросклероза, затрагивающего минимум два сосудистых бассейна, или двух дополнительных факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с ЗПА ранее подвергались таким вмешательствам, как шунтирование, чрескожная транслюминальная ангиопластика или ампутация конечности или стопы по причине артериально-сосудистых заболеваний, перемежающейся хромоты с отношением артериального давления на лодыжке/плече <0,90, и/или значительного стеноза периферических артерий, или предшествующей каротидной реваскуляризации, или бессимптомного стеноза сонной артерии ≥ 50%.

Критериями исключения были: необходимость двойной антитромбоцитарной или другой антитромбоцитарной терапии без АСК или пероральной терапии антикоагулянтами и пациенты с высоким риском кровотечения; или сердечная недостаточность с фракцией выброса <30% или класс III или IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или ишемический, нелакунарный инсульт за последний месяц или наличие геморрагического или лакунарного инсульта в анамнезе.

Режим приема ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день в сочетании с АСК 100 мг 1 раз в день превосходил режим приема АСК 100 мг в части снижения частоты реализации первичной комбинированной конечной точки, включившей ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии (см. Таблицу 6 и Рисунок 2).

Наблюдалось значительное увеличение случаев реализации первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения по модифицированным критериям ISTH) в группе пациентов, которые получали ривароксабан 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с группой пациентов, которые получали только 100 мг АСК (см. Таблицу 7).

Частота реализации первичной конечной точки эффективности, в отношении наблюдаемой пользы приема ривароксабана 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению со 100 мг АСК 1 раз в день, составила 6,3% против 7,0% соответственно (ОР = 0,89, 95% ДИ 0,7- 1,1) у пациентов ≥ 75 лет и 3,6% против 5,0% (ОР = 0,70, 95% ДИ 0,6- 0,8) у пациентов <75 лет. В отношении больших кровотечений по модифицированным критериям ISTH наблюдаемое увеличение риска было 5,2% против 2,5% (ОР = 2,12, 95% ДИ 1,5 — 3,0) у пациентов ≥ 75 лет и 2,6% против 1,7% (ОР = 1,53, 95% ДИ 1,2-1,9) у пациентов <75 лет.

Применение пантопразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки в дополнение к исследуемому антитромботическому препарату у пациентов, у которых не было клинической необходимости в назначении ингибитора протонной помпы, не показало пользы в предотвращении осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (т. е. кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, изъязвлений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, обструкции или перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота возникновения осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составила 0,39/100 пациенто-лет в группе, принимавшей пантопразол 40 мг 1 раз в сутки, и 0,44/100 пациенто-лет в группе, принимавшей плацебо 1 раз в сутки.

Таблица 6: Результаты оценки эффективности фазы III исследования COMPASS

а) выборка для анализа «по намеченному лечению», первичный анализ.

b) по сравнению с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия.

* снижение первичного результата в области эффективности статистически выше 2/день: 2 раза в день; ДИ: доверительный интервал; КР%: оценка Каплана-Мейера кумулятивного риска заболеваемости, рассчитанного на 900 дней; СС: сердечно-сосудистый; ИМ: инфаркт миокарда; 1/день: 1 раз в день.

Таблица 7: Результаты оценки безопасности из фазы III исследования COMPASS

а) выборка для анализа «по назначенному лечению», первичный анализ.

b) по сравнению с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия.

2/день: 2 раза в день; ДИ: доверительный интервал; кум. риск: кумулятивный риск заболеваемости (оценка Каплана-Мейера) в течение 30 месяцев; ISTH: Международное сообщество по тромбозу и гомеостазу; 1/день: 1 раз в день.

Рисунок 2: Время до наступления первичной конечной точки эффективности (ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии) в исследовании COMPASS

Число пациентов под наблюдением

ИБС с сердечной недостаточностью

Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациента с сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца (ИБС) значительной выраженности после госпитализации в связи с декомпенсированной сердечной недостаточностью (СИ), которые были случайным образом распределены в одну из двух групп терапии: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день (N = 2,507) или подобранное плацебо (N = 2,515) соответственно.

Общая медиана продолжительности терапии составила 504 дня. Пациенты должны были иметь симптоматическую СН в течение не менее 3 месяцев и фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% в течение одного года после включения в исследование. В начале исследования средняя фракция выброса составляла 34% (IQR: 28-38%), а 53% пациентов имели функциональный класс III или IV по NYHA.

Первичный анализ эффективности (т. е. совокупность частоты ИМ, инсульта, смерти от всех причин) не выявил статистически значимых различий между группой, принимавшей 2,5 мг ривароксабана, и группой, принимавшей плацебо, с ОР = 0,94 (95% ДИ 0,84 — 1,05), р = 0,270. Частота смерти от всех причин не имела различий между ривароксабаном и плацебо по количеству событий (частота событий на 100 пациентов-лет; 11,41 против 11,63, ОР: 0,98; 95% ДИ: от 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота событий для ИМ на 100 пациенто-лет (ривароксабан против плацебо) составляла 2,08 против 2,52 (ОР 0,83; 95% ДИ: от 0,63 до 1,08; р = 0,165), а для инсульта частота событий на 100 пациенто-лет составляла 1,08 против 1,62. (ОР: 0,66; 95% ДИ: от 0,47 до 0,95; р = 0,023). Первичная конечная точка по безопасности (совокупная частота смертельных кровотечений или кровотечений критической локализации с потенциальным риском постоянной нетрудоспособности) наступила у 18 (0,7%) пациентов в группе терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в день и у 23 (0,9%) пациентов в группе плацебо, соответственно (ОР = 0,80; 95% ДИ 0,43 — 1,49; р = 0,484). В группе, получавшей ривароксабан, наблюдалось статистически значимое увеличение больших кровотечений по классификации ISTH по сравнению с плацебо (частота случаев на 100 пациенто-лет: 2,04 против 1,21, ОР 1,68; ДИ 95%: от 1,18 до 2,39; р =0,003).

Анализ подгрупп в исследовании COMPASS показал, что у пациентов с сердечной недостаточностью легкой и умеренной степени эффективность терапии была аналогичной таковой для всей исследуемой популяции (см. раздел ИБС/ЗПА).

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (КК) < 50 мг/мин), а 61 пациент — в группу варфарина (МНО 2,0-3,0).

Тромбоэмболические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило отсрочку по исполнению обязательства по представлению результатов исследования ривароксабана в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции для лечения тромбоэмболических осложнений.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования по исполнению обязательств по предоставлению результатов исследований ривароксабана во всех подгруппах педиатрической популяции для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. информацию об использовании в педиатрии в разделе «Режим дозирования и способ применения»).

Пациенты с симптоматическим ЗПА после недавней реваскуляризации нижней конечности

В опорном двойном слепом исследовании III фазы VOYAGER PAD 6564 пациента с симптоматическим ЗПА после недавней успешной реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая оба типа данных процедур) были рандомно распределены в одну из двух групп антитромботической терапии: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день или с АСК 100 мг 1 раз в день в соотношении 1:1. Пациентам разрешался дополнительный прием стандартной дозы клопидогрела 1 раз в день на срок до 6 месяцев.

Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность ривароксабана в комбинации с АСК для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, острой ишемии нижних конечностей или большой ампутации вследствие сосудистых причин у пациентов с симптоматическим ЗПА после недавней успешной реваскуляризации нижней конечности.

В исследование были включены пациенты в возрасте ≥ 50 лет с документально подтвержденным симптоматическим атеросклеротическим поражением нижних конечностей от умеренной до тяжелой степени, подтвержденным всеми следующими признаками: клинически (т.е. функциональные ограничения), анатомически (т.е. визуальные признаки ЗПА дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс [ЛПИ] ≤ 0,80 или пальце-плечевой индекс [ППИ] ≤ 0,60 для пациентов без реваскуляризации конечностей в анамнезе или ЛПИ ≤ 0,85 или ППИ ≤ 0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечностей в анамнезе). Из исследования были исключены пациенты, нуждающиеся в двойной антитромбоцитарной терапии в течение > 6 месяцев, или любой дополнительной антитромбоцитарной терапии, кроме АСК и клопидогрела, или терапии пероральными антикоагулянтами, а также пациенты с внутричерепным кровоизлиянием, инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе, или пациенты с рСКФ < 15 мл/мин.

Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальная продолжительность наблюдения составила 4,1 года. Средний возраст включенных в исследование пациентов составлял 67 лет, а 17% популяции пациентов были старше 75 лет.

Медианное время от реваскуляризации до начала исследуемого лечения составило 5 дней в общей популяции (6 дней после операции и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая оба типа данных процедур). В целом 53,0% пациентов получали краткосрочную базисную терапию клопидогрелом (средняя продолжительность — 31 день). Согласно протоколу исследования, исследуемое лечение можно было начинать как можно раньше, но не позднее, чем через 10 дней после успешно проведенной реваскуляризации и выполнения гемостаза.

Ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК в дозе 100 мг 1 раз в день превосходил АСК в снижении частоты наступления первичных комбинированных исходов, таких как инфаркт миокарда, ишемический инсульт, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, острая ишемия нижних конечностей и большая ампутация вследствие сосудистых причин, по сравнению с монотерапией АСК (см. Таблицу 8).

Первичный показатель безопасности в отношении больших кровотечений по шкале TIMI был выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения числа фатальных или внутричерепных кровотечений (см. Таблицу 9). Вторичные показатели эффективности изучались в заранее определенном иерархическом порядке (см. Таблицу 8).

Таблица 8: Результаты оценки эффективности из фазы III исследования VOYAGER PAD

a) Обработка анализируемой выборки, первичный анализ; решение ICAC.

b) Сочетание инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и неизвестная причина смерти), ALI и большой ампутации вследствие сосудистых причин.

с) Учитывается только первое появление анализируемого исходного события в области данных от субъекта.

d) ОР (95% ДИ) основано на модели анализа пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и использованию клопидогрела в лечении в качестве единственной ковариации.

е) Одностороннее значение р основано на лог-ранговом критерии, стратифицированном по типу процедуры и использованию клопидогрела в лечении в качестве фактора.

f) Острая ишемия нижних конечностей определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии нижних конечностей, либо с новым дефицитом пульса, либо требующее терапевтического вмешательства (например, тромболизиса или тромбэктомии, или срочной реваскуляризации), что приводит к госпитализации.

* Снижение результата эффективности было статистически более высоким.

ALI: острая ишемия конечностей; bid: 2 раза в день; od: 1 раз в день; ДИ: доверительный интервал; ИМ: инфаркт миокарда; СС: сердечно-сосудистые; ICAC: Независимый клинический экспертный комитет.

Таблица 9: Результаты оценки безопасности из фазы III исследования VOYAGER PAD

а) Анализируемая выборка по безопасности (все рандомизированные субъекты получали хотя бы одну дозу исследуемого препарата); ICAC: Независимый клинический экспертный комитет.

b) n = количество субъектов с осложнениями, N = количество субъектов с риском, % = 100

* n/N, п/100 пациенто-лет = отношение количества субъектов с осложнениями к кумулятивному времени риска.

c) ОР (95% ДИ) основано на модели анализа пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и использованию клопидогрела в лечении в качестве единственной ковариации.

d) Двустороннее значение р основано на лог-ранговом критерии, стратифицированном по типу процедуры и использованию клопидогрела в лечении в качестве фактора.

Абсорбция и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (С_mах) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная, и абсолютная биодоступность после приема доз 2,5 мг, 10 мг высокая (80-100%) независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или С_mах (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 2,5 мг, 10 мг.

Лекарственный препарат Ривароксабан-ЛФ в дозах 2,5 мг и 10 мг можно назначать во время еды или независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг 1 раз в день. При более высоких дозах отмечается ограничение абсорбции ривароксабана со снижением его биодоступности и снижение скорости абсорбции по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент, %) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и С_mах на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкой кишки, по сравнению с таблетками. В дальнейшем экспозиция уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальном отделе тонкой кишки либо в восходящем отделе ободочной кишки. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и, как следствие, — снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и С_mах) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или растворенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приёмом цельной таблетки. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего, применимо и к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация и элиминация

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от принятой дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. 1/3 принятой дозы выводится посредством почечной экскреции неизмененного вещества. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP3A4, CYP 2J2, а также ферменты, не зависимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики.

По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков- переносчиков: P-gp (Р-гликопротеин) и Всгр (белок резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме; значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения ривароксабана в дозе 1 мг период полувыведения составляет около 4.5 часов.

После перорального приема выведение становится зависимым от скорости абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых лиц и от 11 до 13 часов — у пожилых лиц.

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малая и большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Коррекции дозы не требуется.

Этнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых испытуемых.

Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: значительное увеличение средней AUC в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами, и увеличение свободной AUC в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью.

Данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев.

Протромбиновое время так же, в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан-ЛФ противопоказан больным с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени с оценкой по шкале Чайлд-Пью В и С (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, определяющейся по клиренсу креатинина.

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5-, 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

следствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получающих ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день для профилактики атеротромбических осложнений после острого коронарного синдрома, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2-4 часа и около 12 часов после приема препарата (максимальная и минимальная концентрации, приблизительно рассчитанные в период приема) составил 47 (13-123) и 9,2 (4,4-18) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия у пациентов

При оценке фармакокинетической/фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана (от 5 мг до 30 мг 2 раза в день) в плазме крови и протромбинового времени (ПВ), ПВ (реагент Neoplastin РТ) составило около 13 секунд, а уклон кривой — около 3-4 секунд на 100 мкг/мл. В зависимости от реагента для определения ПВ различия по уклону кривой значительные.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при однократном введении дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и ювенильной токсичности, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уровнях воздействия.

Не обнаружено влияние на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленные геморрагическими осложнениями).

При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета), и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании на крысах при наблюдении за ними до и после рождения обнаружено снижение жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы.

В исследовании на неполовозрелых крысах при продолжительности лечения до 3 месяцев, начиная с 4-го дня после рождения, ривароксабан продемонстрировал не связанное с дозой усиление периинсулярного кровоизлияния. Признаков специфической токсичности для органов-мишеней не наблюдалось.

Вспомогательные вещества:

• магния стеарат
• натрия лаурилсульфат
• гипромеллоза
• кроскармеллоза натрия
• целлюлоза микрокристаллическая
• лактоза моногидрат

Состав пленочной оболочки розовой:

• поливиниловый спирт частично гидролизованный
• тальк титана диоксид (Е171)
• железа оксид красный (Е172)
• железа оксид желтый (Е172)
• магнетит/железа оксид черный (Е172)

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки полимерной и фольги алюминиевой. По три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Нет особых требований к утилизации.

Остатки лекарственного препарата и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Приготовление лекарственного препарата перед введением (приготовление суспензии) Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд. Таблетку ривароксабана можно измельчить и приготовить суспензию в 50 мл воды. Перед введением ривароксабана следует подтвердить размещение зонда в желудке. Раздробленную таблетку ривароксабана следует вводить в 50 мл воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, таким образом, к уменьшению воздействия активного вещества. Энтеральное питание не требуется сразу после введения таблеток 2,5 мг.

По рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к. 301.

Тел./факс: (01774)-53 801.

Электронная почта: office@lekpharm.by.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к. 301.

Тел./факс: (01774)-53801.

Электронная почта: office@lekpharm.by, sideeff@lekpharm.by.

Общая характеристика лекарственного препарата Ривароксабан-ЛФ доступна на официальном сайте уполномоченного органа государства — УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» в информационно-коммуникационной сети «Интернет»

www.rceth.by.

Лекфарм

Ривароксабан-ЛФ, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Международное непатентованное наименование

Ривароксабан (Rivaroxaban).

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• действующее вещество: ривароксабан — 10 мг;

• вспомогательные вещества, наличие которых следует учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой красновато-коричневого цвета.

• Ривароксабан-ЛФ показан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава;
• Ривароксабан-ЛФ показан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также для профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. подраздел о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА в разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Режим дозирования

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка (10 мг) 1 раз в день.
Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.

• 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;
• 2 недели после большой операции на коленном суставе.

В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку Ривароксабан-ЛФ и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как до пропуска дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная доза Ривароксабан-ЛФ для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом ривароксабана 20 мг 1 раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии ривароксабаном в профилактической дозе 10 мг 1 раз в день, следует рассмотреть прием дозы ривароксабана 20 мг 1 раз в день.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально — после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см, раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг 2 раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять ривароксабан для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки ривароксабана в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в день пациенту следует немедленно принять Ривароксабан-ЛФ и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в день в соответствии с рекомендованным режимом.

Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на ривароксабан

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение препаратом Ривароксабан-ЛФ.

При переходе пациентов с АВК на Ривароксабан-ЛФ, после приема Ривароксабан-ЛФ значения МНО могут быть ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривароксабан-ЛФ, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с ривароксабана на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ривароксабан-ЛФ может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК, Ривароксабан-ЛФ следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥ 2,0.
В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО.

Во время одновременного приема Ривароксабан-ЛФ и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ривароксабан-ЛФ. После прекращения применения Ривароксабан-ЛФ достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ривароксабан-ЛФ следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ривароксабан-ЛФ и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ривароксабан-ЛФ.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровня ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ривароксабан-ЛФ в этой группе пациентов. Применение Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»):

• Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава не требуется коррекция дозы Ривароксабан-ЛФ у пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА не требуется коррекция дозы Ривароксабан-ЛФ у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) пациенты должны принимать ривароксабан по 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в день. Снижение дозы с 20 мг 1 раз в день до 15 мг 1 раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг 1 раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в день не требуется коррекция дозы ривароксабана.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение Ривароксабан-ЛФ противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Информация о применении препарата Ривароксабан-ЛФ в дозе 10 мг 1 раз в день пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента и имеющих среднюю степень нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ривароксабан-ЛФ 15, 20 мг.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Масса тела

Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол

Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Способ применения

Для приема внутрь.

Ривароксабан-ЛФ 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см разделы «Фармакокинетические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ривароксабан-ЛФ можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.
Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным компонентам лекарственного препарата, перечисленным в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;
• активное клинически значимое кровотечение;
• патологическое нарушение или состояние, которое считается значимым фактором риска массивного кровотечения. К ним относятся:
  • имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта;
  • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
  • недавняя травма головного или спинного мозга;
  • недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах;
  • недавнее внутричерепное кровоизлияние;
  • диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;
  • артериовенозные аномалии развития;
  • сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»);
• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• период беременности и лактации (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»);
• детский и подростковый период до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены).

В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с надлежащей практикой антикоагулянтной терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ- протеазы (например, ритонавиром). Данные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина, поэтому они могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к увеличению риска развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Следует соблюдать осторожность в случаях, когда пациенты получают сопутствующее лечение лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Кроме того, следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего профилактического лечения для пациентов, у которых существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема ривароксабана, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения.

Рекомендуется использовать ривароксабан с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием ривароксабана должен быть отменен (см. раздел «Передозировка»).

По результатам клинических исследований, кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия отмечались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК.

Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь значение определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел «Нежелательные реакции»). Для пациентов, получающих Ривароксабан-ЛФ 10 мг для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава это может обеспечиваться регулярным медицинским осмотром, тщательным наблюдением за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение препаратом Ривароксабан-ЛФ не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может повлиять на клиническое решение, например, при передозировке и экстренной операции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Ха фактора может оказаться полезным (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) может быть значительно повышена концентрация ривароксабана в плазме крови (в среднем в 1,6 раза), что, в свою очередь, может обусловить увеличение риска развития кровотечения. Ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет 15-29 мл/мин.

Применение препарата не рекомендуется назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет <15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), которые одновременно принимают другие лекарственные препараты, обуславливающие увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»). Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, одновременно получающих другие лекарственные препараты, увеличивающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Ривароксабан, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты со злокачественными заболеваниями

Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу от антитромботической терапии следует сопоставлять с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания.

Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»);

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики образования тромбов у пациентов, недавно перенесших чрескатетерное протезирование аортального клапана. Эффективность и безопасность ривароксабана не изучалась у пациентов с искусственным клапаном сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих адекватность антикоагулянтной терапии в данной популяции пациентов при приеме лекарственного препарата Ривароксабан-ЛФ. Не рекомендуется применение лекарственного препарата Ривароксабан-ЛФ для указанных пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуются для пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, для пациентов с положительным результатом трех тестов (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета-2-гликопротеину-1) лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости

Ривароксабан не изучен в интервенционных клинических исследованиях у пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости с целью оценки эффективности и безопасности.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции для пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или стойкому параличу.

Риск развития данных явлений может быть повышен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующего применения лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Риск также может повышаться при травматической или многократной эпидуральной или спинальной пункции.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента.

Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.

Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Эпидуральный катетер может быть удален не ранее, чем через 18 часов после последнего введения ривароксабана. Следующая доза ривароксабана может быть введена не ранее, чем через 6 часов после удаления катетера.

В случае травматической пункции введение ривароксабана должно быть отложено на 24 часа.

Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

В случае, если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана 10 мг следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства, при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом.

В случае если процедура не может быть отсрочена, следует провести оценку повышенного риска развития кровотечения с учетом неотложности вмешательства.

Прием Ривароксабан-ЛФ следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения должного гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кожные реакции

В ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана сообщалось о случаях серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Пациенты с высоким риском развития данных реакций на начальном этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Необходимо прекратить применение ривароксабана в случае первых проявлений серьезных кожных высыпаний (такие как распространяющиеся, выраженные и/или пузырчатые), или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг 2 раза в день) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней С_mах ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ривароксабан- ЛФ не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3А4 или Р-гликопротеина — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и С_mах ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средней AUC и С_mах ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и С_mах в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и С_mах в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней С_mах в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривароксабан-ЛФ.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечении следует Соблюдать осторожность при применении Ривароксабан-ЛФ совместно с другими антикоагулянтами (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.

Варфарин

При переводе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивалось протромбиновое время/МНО (набор Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могли достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне Со ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому не следует назначать Ривароксабан-ЛФ совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период беременности не установлены. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности. В связи с возможностью репродуктивной токсичности, риском кровотечения и признаками проникновения ривароксабана через плаценту, Ривароксабан-ЛФ противопоказан женщинам в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Лактация

Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, указывают на проникновение ривароксабана в грудное молоко.

Ривароксабан противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании у самцов и самок крыс влияния ривароксабана на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых наблюдаются подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Сводные данные по безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. Таблицу 1).

В 19 исследованиях III фазы участвовало 69608 взрослых пациентов, получивших ривароксабан.

Таблица 1: Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы

* Пациенты, подвергшиеся воздействию, по меньшей мере, одной дозы ривароксабана.

**По данным исследования VOYAGER PAD.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже (см. Таблицу 2). Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно- кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы

* Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.

** В исследовании COMPASS наблюдается низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

*** Был применен избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

# По данным исследования VOYAGER PAD.

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении ривароксабана, представлены ниже по системно-органным классам и частоте встречаемости.

Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели); нечасто — тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов*, тромбоцитопения).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек, очень редко — анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния).

Нарушения со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — гипотензия, гематома.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, кровохаркание.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запор*, понос, рвота*; нечасто — сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение уровня трансаминаз, нечасто — печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови*, повышение уровня гамма-ГТ; редко — желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярные повреждения).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто — крапивница; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто — боли в конечностях*, нечасто — гемартроз, редко — мышечное кровоизлияние; частота неизвестна — компартмент-синдром, вторичный по отношению к кровотечению.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и меноррагии**), почечная недостаточность (в т.ч. повышение уровня креатинина, мочевины в крови)*; частота неизвестна — почечная недостаточность/острая почечная недостаточность, вторичная по отношению к значимому кровотечению, по причине гипоперфузии.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — лихорадка*, периферические отеки, снижение физических сил и вялость (включая общую слабость и астению); нечасто — плохое самочувствие (в т.ч. недомогание); редко — местные отеки*.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение уровня ЛДГ*, повышение уровня липазы*, повышение уровня амилазы.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто — постпроцедурное кровотечение (в т.ч. послеоперационная анемия и кровотечение из раны), контузия, раневая секреция*; редко — сосудистая псевдоаневризма***.

* — наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава;

** — наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет;

*** — наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств).

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия препарата, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечений может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли в груди или стенокардия.

При приеме ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: +375 (17) 242-00-29

Факс:+3 75 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Симптомы

Сообщалось о редких случаях передозировки до 1960 мг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет осложнений в виде кровотечения или других побочных реакций (см. подраздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение

Имеется специфический антидот (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана (см. инструкцию по применению андексанет альфа). В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение.

Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфический антидот ингибитора фактора Ха (андексанет альфа), который противодействует фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный Vila фактор (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен.

Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение r-FVIIa должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста- гемостазиолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается, что протамина сульфата и витамин К будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботическое средство. Прямой ингибитор фактора Ха.

Код ATX: B01AF01.

Механизм действия

Ривароксабан является высокоселективным прямым ингибитором фактора Ха, обладающим высокой биодоступностью при пероральном применении. Ингибирование фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, ингибируя как образование тромбина, так и развитие тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (г=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.

Протромбиновое время (ПТВ) следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию, 5/95 процентили для ПВ (неопластин) через 2-4 часа после приема таблетки (т. е. во время максимального эффекта) составляли от 13 до 25 с (исходные значения до операции — от 12 до 15 с).

В клинико-фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (п=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; тем не менее, данные параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Во время стандартного клинического лечения с использованием ривароксабана отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови. Однако при наличии клинических показаний концентрации ривароксабана можно измерить с помощью калиброванных количественных тестов на анти-фактор Ха (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана в отношении предупреждения случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым проводится обширная ортопедическая хирургическая операция на нижних конечностях. Более 9500 пациентов (7050 — тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, 2531 — тотальное эндопротезирование коленного сустава) приняли участие в контролируемых, рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.

Проводилось сравнение ривароксабана 10 мг 1 раз в день, применение которого начиналось не ранее чем через 6 часов после операции, и эноксапарина 40 мг 1 раз в день, применение которого начиналось за 12 часов до операции.

В трех исследованиях фазы III (см. Таблицу 3) ривароксабан значительно снизил частоту возникновения всех случаев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть) и случаев тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и связанная со случаями ВТЭ смерть), которые являются предварительно заданными первичными и основными вторичными конечными точками эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота возникновения симптоматических случаев ВТЭ (симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА, связанная со случаями ВТЭ смерть) была ниже среди пациентов, принимающих ривароксабан, чем среди пациентов, получавших эноксапарин.

Основная конечная точка безопасности, массивное кровотечение, продемонстрировала сопоставимые показатели частоты у пациентов, получавших ривароксабан 10 мг, в сравнении с пациентами, получавшими эноксапарин 40 мг.

Таблица 3: Результаты эффективности и безопасности, полученные в клинических исследованиях фазы III

Объединенный анализ результатов испытаний фазы III подкрепляет данные, полученные в отдельных исследованиях, в отношении снижения общего количества случаев ВТЭ, количества значительных случаев ВТЭ и симптоматических случаев ВТЭ при приеме ривароксабана 10 мг 1 раз в день в сравнении с эноксапарином 40 мг 1 раз в день.

В дополнение к программе исследований III фазы RECORD было проведено пострегистрационное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17413 пациентов, которым проводилась большая ортопедическая хирургическая операция на тазобедренном или коленном суставе, для сравнения ривароксабана с другой стандартной фармакологической профилактикой тромбоза в условиях реальной практики.

Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 57 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=8778) и 88 (1,0%) пациентов в группе стандартного лечения (n=8635; ОР 0,63; 95% ДИ 0,43-0,91); популяция для изучения безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 35 (0,4%) и 29 (0,3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения (ОР 1,10; 95% ДИ 0,67-1,80). Данное неинтервенционное исследование подтвердило результаты по эффективности и безопасности, наблюдаемые в программе RECORD.

Ретроспективный субанализ пострегистрационного, неинтервенционного, открытого, когортного исследования (XAMOS) включал 790 пациентов, которым проводилась хирургическая операция в связи с переломом нижних конечностей и которые получали ривароксабан либо другое стандартное фармакологическое лечение для профилактики тромбоза. Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 2 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=350) и 5 (1,1%) пациентов в группе стандартного лечения (n=440; ОР 0,51; 95% ДИ 0,10-2,61; популяция безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 1 (0,3%) и 2 (0,5%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения соответственно (ОР 0,97; 95% ДИ 0,06-15,53). В данном субанализе частота случаев ВТЭ и массивного кровотечения среди пациентов, для которых проводилась хирургическая операция в связи с переломом нижних конечностей, сопоставима с частотой, наблюдаемой в программе RECORD среди пациентов, для которых проводилось плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана при первоначальном и последующем лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов.

Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein РЕ, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был проведен сводный анализ данных, полученных в исследованиях Einstein DVT и Einstein РЕ. Общая совокупная продолжительность лечения во всех исследованиях была до 21 месяца.

В исследовании Einstein DVT приняли участие 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали ривароксабан 15 мг 2 раза в день, с последующим приемом 20 мг 1 раз в день.

В исследование Einstein РЕ включалось 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность терапии составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В начале терапии острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана 2 раза в день в течение трех недель, с последующим приемом 20 мг 1 раз в день.

В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein РЕ ривароксабан сравнивался со стандартной последовательной терапией эноксапарином, как минимум 5 дней, в комбинации с приемом антагониста витамина К до тех пор, пока ПВ/МНО не достигали терапевтического диапазона (≥2,0). Затем лечение продолжалось антагонистом витамина К, доза которого была скорректирована таким образом, чтобы значения ПВ/МНО сохранялись в терапевтических пределах (от 2,0 до 3,0).

В исследовании Einstein Extension 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг 1 раз в день либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Продолжительность лечения составляла дополнительные 6-12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6-12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В исследованиях Einstein DVT, РЕ и Extension использовались заданные заранее одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

В исследовании Einstein Choice 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли антикоагулянтное лечение в течение 6-12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг 1 раз в день и ривароксабан 10 мг 1 раз в день в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг 1 раз в день для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования.

Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день).

Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. Таблицу 4) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/ АВК по первичному показателю эффективности (р<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 0,680; 95 % ДИ 0,443-1,042; р=0,076 (для гипотезы превосходства)). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/ АВК: ОР 0,67; 95 % ДИ 0,47-0,95, номинальное значение р=0,027. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3 % от средней продолжительности лечения в 189 дней и в 55,4 %, 60,1 % и 62,8 % времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно.

В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (Р=0,932 для взаимодействия). В пределах самого верхнего терциле от центра отношение рисков при применении ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,69 (95 % доверительный интервал: 0,35-1,35).

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения.

Таблица 4: Результаты эффективности и безопасности, полученные в клиническом исследованияи фазы III Einstein DVT

а)Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение трех недель, затем 20 мг 1 раз в день.

b)Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.

*р<0,0001 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0); ОР 0,680; 95 % ДИ 0,443-1,042, р=0,076 (для гипотезы превосходства).

В исследовании Einstein РЕ (см. Таблицу 5) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (р=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 1,123; 95 % ДИ 0,749-1,684). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/ АВК: ОР 0,849; 95 % ДИ 0,633-1, 139, номинальное значение р=0,275. Время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне составляло в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57 %, 62 % и 65 % при длительности терапии в 3, 6 и 12 месяцев соответственно.

В группе приема эноксапарина/ АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (р=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра отношение рисков применения ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95 % ДИ 0,277-1,484).

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана (10,3% (249/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11,4 % (274/2 405)). Частота событий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1 % (26/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2,2 % (52/2405)), ОР 0,493; 95 % ДИ 0,308-0,789).

Таблица 5: Результаты эффективности и безопасности, полученные в клиническом исследования фазы III Einstein РЕ

а) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение трех недель, затем 20 мг 1 раз в день.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.

*р <0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 2,0); ОР 1,123; 95 % ДИ 0,749-1,684.

Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и РЕ (см. Таблицу 6).

Таблица 6: Результаты эффективности и безопасности, полученные в сводном анализе исследований фазы III Einstein DVT и Einstein PE

а) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение трех недель, затем 20 мг 1 раз в день.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.

*р <0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 1,75); ОР 0,886; 95 % ДИ 0,661-1,186.

В результате сводного анализа заранее заданная чистая клиническая польза (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровотечений) была в пользу ривароксабана с отношением рисков 0,771 ((95 % ДИ 0,614-0,967), номинальное значение р=0,0244).

В исследовании Einstein Extension (см. Таблицу 7) ривароксабан превзошел плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. По первичной конечной точке безопасности (случаи больших кровотечений) было зафиксировано статистически незначимо больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг 1 раз в день, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. По вторичной конечной точке безопасности (случаи больших или небольших клинически значимых кровотечений) было зафиксировано больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг 1 раз в день, по сравнению с пациентами; принимавшими плацебо.

Таблица 7: Результаты эффективности и безопасности, полученные в клиническом исследования фазы III Einstein Extension

а) Ривароксабан 20 мг 1 раз в день.

*р <0,0001 (для тестирования гипотезы превосходства), ОР= 0,185; 95 ДИ 0,087-0,393.

В исследовании EINSTEIN CHOICE (см. Таблицу 8) ривароксабан 20 и 10 мг был более эффективен по первичной конечной точке, чем ацетилсалициловая кислота 100 мг. Частота наступления основной первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) была аналогичной у пациентов на лечении ривароксабаном 20 и 10 мг 1 раз в день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг.

Таблица 8: Результаты эффективности и безопасности, полученные в клиническом исследования фазы III Einstein Choice

*р<0,001 (превосходство) ривароксабана 20 мг p/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0,34 (0,20-0,59).

**р <0,001 (превосходство) ривароксабана 10 мг p/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0,26 (0,14-0,47).

+ Ривароксабан 20 мг p/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0,44 (0,27-0,71), р=0,0009 (номинально).

++ Ривароксабан 10 мг p/день против ацетилсалициловой кислоты 100 мг р/сут; ОР=0,32 (0,18-0,55), р <0,0001 (номинально).

В дополнение к исследованиям III фазы EINSTEIN было проведено проспективное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой результатов, включая венозную тромбоэмболию, массивные кровотечения и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана в сравнении с существующей антикоагулянтной терапией в клинической практике. На ривароксабане частота массивных кровотечений, рецидивов венозной тромооэмоолии и смертности от всех причин составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Скорректированное отношение рисков массивных кровотечений, рецидивов венозной тромбоэмболии и смертности от всех причин при сравнении ривароксабана и существующей терапии составило 0,77 (95% ДИ 0,40 — 1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54 — 1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24 — 1,07), соответственно. Данные результаты реальной клинической практики соответствуют установленному профилю безопасности, который наблюдался по этому показанию.

Пациенты с тройным позитивным антисфосфолипидным синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мг/мин), а 61 пациент — в группу варфарина (МНО 2,0-3,0).

Тромбоэмболические события наблюдались у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по контролю лекарственных средств отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований лечения тромбоэмболических событий ривароксабаном в одной и более подгруппах детей.

Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий ривароксабаном у всех групп детей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Абсорбция и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (С_max) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

Биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%), не зависит от приема пищи.

Ривароксабан-ЛФ 10 мг можно назначать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана приблизительно линейна вплоть до дозы 15 мг 1 раз в сутки. При более высоких дозах ривароксабан проявляет ограниченную абсорбцию при растворении с уменьшением биодоступности и снижением скорости абсорбции при увеличении дозы. Это более заметно в состоянии натощак, чем в состоянии после приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, кроме дня операции и следующего дня, когда вариабельность воздействия высока (70%).

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно- кишечном тракте. Сообщается о снижении площади под кривой концентрация-время (AUC) и С_mах на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей ободочной кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим.

Биодоступность (AUC и С_mах) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или растворенной в воде и введенной через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация и элиминация

Приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и в дальнейшем в равных частях выводится с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также за счет независимых от системы цитохрома Р450 механизмов. Окислительная деградация морфолиноновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации.

Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков- переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всгр (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизменный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Пол/пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Коррекция дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малая и большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Этнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (классифицированных как класс А по шкале Чайлд-Пью) наблюдались лишь незначительные изменения фармакокинетики ривароксабана (увеличение AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза), что почти сопоставимо с их контрольной группой здоровых людей. У пациентов с циррозом печени и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно увеличена в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Несвязанная AUC увеличилась в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, как и у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Данных о применении у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью нет.

Ингибирование активности фактора Ха было увеличено в 2,6 раза у больных с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами; пролонгация ПВ также увеличивалась в 2,1 раза. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПВ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, связанными с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени с оценкой по шкале Чайлд-Пью класса В и С (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которую определяли по клиренсу креатинина.

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), среднетяжелой (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5-, 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.

Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют. Не рекомендуется назначать ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) из-за увеличения риска кровотечения и тромбоза вследствие основного заболевания.

Совместное введение мощных индукторов CYP3A4

В испытании фазы I, введение ривароксабана совместно с мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина рифампицином привело приблизительно к 50% снижению среднего значения AUC ривароксабана при одновременном снижении его фармакодинамических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

В испытании фазы Па, фармакокинетика/фармакодинамика адаптированного режима дозирования ривароксабана (30 мг дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг дважды в день) изучалась среди 19 пациентов, которых лечили от ТГВ или ТЭЛА, и которые совместно принимали мощный индуктор CYP3A4 и Р-гликопротеина (рифампицин или фенитоин). Адаптированный режим дозирования для данных пациентов продемонстрировал аналогичную величину воздействия и фармакодинамику по сравнению с пациентами, которых лечили от ТГВ (15 дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг 1 раз в день) без сопутствующего введения какого-либо мощного индуктора CYP3A4.

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получавших ривароксабан для лечения острого ТГВ в дозе 20 мг 1 раз в сутки, средняя геометрическая концентрация (90% интервал прогнозирования) через 2-4 ч и примерно через 24 ч после приема дозы (приблизительно представляющая максимальную и минимальную концентрации в течение интервала дозирования) составляла 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л соответственно.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость

Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме и несколькими конечными точками ФД (ингибирование фактора Ха, ПВ, АЧТВ, Heptest) оценивалась после приема широкого диапазона доз (5-30 мг 2 раза в день). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывалась с помощью модели E_max. Для ПВ модель линейного пересечения обычно лучше описывала данные. В зависимости от различных используемых реагентов уклон кривой ПВ значительно различался. При использовании Neoplastin РТ базовое значение ПВ составляло около 13 с, а уклон кривой составлял от 3 до 4 с/(100 мкг/л).

Результаты анализов фармакокинетики/фармакодинамики в фазах II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при однократном введении дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и ювенильной токсичности, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уровнях воздействия.

Не обнаружено влияние на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленные геморрагическими осложнениями).

При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета), и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании на крысах при наблюдении за ними до и после рождения обнаружено снижение жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы.

В исследовании на неполовозрелых крысах при продолжительности лечения до 3 месяцев, начиная с 4-го дня после рождения, ривароксабан продемонстрировал не связанное с дозой усиление периинсулярного кровоизлияния. Признаков специфической токсичности для органов-мишеней не наблюдалось.

Вспомогательные вещества:

• магния стеарат
• натрия лаурилсульфат
• гипромеллоза
• кроскармеллоза натрия
• целлюлоза микрокристаллическая
• лактоза моногидрат

Состав пленочной оболочки красной:

• поливиниловый спирт частично гидролизованный
• макрогол/ПЭГ
• тальк
• титана диоксид (Е171)
• железа оксид красный (Е172)
• железа оксид желтый (Е172)
• магнетит/железа оксид черный (Е172)

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25°С.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки полимерной и фольги алюминиевой. По три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Нет особых требований к утилизации.

Остатки лекарственного препарата и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Приготовление лекарственного препарата перед введением (приготовление суспензии)

Таблетку ривароксабана можно измельчить и приготовить суспензию в 50 мл воды. Перед введением ривароксабана следует подтвердить размещение зонда в желудке.

Раздробленную таблетку ривароксабана следует вводить в 50 мл воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, таким образом, к уменьшению воздействия активного вещества. Энтеральное питание не требуется сразу после введения таблеток 10 мг.

По рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к. 301.

Тел./факс: (01774)-53801.

Электронная почта: office@lekphaiTn.by.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к. 301.

Тел./факс: (01774)-53801.

Электронная почта: office@lekpharm.by, sideeff@lekpharm.by.

Общая характеристика лекарственного препарата Ривароксабан-ЛФ доступна на официальном сайте уполномоченного органа государства — УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» в информационно-коммуникационной сети «Интернет» www.rceth.by.

Лекфарм

Ривароксабан-ЛФ, 15 мг и 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Международное непатентованное наименование

Ривароксабан (Rivaroxaban).

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• действующее вещество: ривароксабан — 15 мг или 20 мг;
• вспомогательные вещества, наличие которых следует учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые таблетки двояковыпуклой формы с приблизительным диаметром 7 мм, покрытые оболочкой красновато-коричневого цвета (дозировка 15 мг).

Круглые таблетки двояковыпуклой формы с приблизительным диаметром 8 мм, покрытые оболочкой красновато-коричневого цвета (дозировка 20 мг).

• Ривароксабан-ЛФ показан для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака;
• Ривароксабан-ЛФ показан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» для гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА).

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки, ежедневно.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять лекарственный препарат Ривароксабан-ЛФ и на следующий день продолжать регулярный прием лекарственного препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика повторного/повторения ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная доза ривароксабана для начального лечения острого ТГВ и ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом лекарственного препарата в дозе 20 мг 1 раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум три месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ и ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Риварокасабан-ЛФ в профилактической дозе 10 мг 1 раз в день, следует рассмотреть прием дозы Ривароксабан-ЛФ 20 мг 1 раз в день.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально — после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения ( см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг 2 раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять лекарственный препарат Ривароксабан-ЛФ для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ривароксабан-ЛФ в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием лекарственного препарата в дозе 15 мг 2 раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием лекарственного препарата пропущен при приеме дозы 1 раз в день, пациент должен немедленно принять ривароксабан для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы. На следующий день следует продолжить регулярный прием лекарственного препарата 1 раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ривароксабан-ЛФ

У пациентов с неклапанной ФП для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤ 3,0 следует начать лечение лекарственным препаратом Ривароксабан-ЛФ. При переходе пациентов с АВК на Ривароксабан-ЛФ, после приема Ривароксабан-ЛФ значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривароксабан-ЛФ, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение Ривароксабан- ЛФ. При переходе пациентов с АВК на Ривароксабан-ЛФ, после приема Ривароксабан-ЛФ значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривароксабан-ЛФ и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с Ривароксабан-ЛФ на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что ривароксабан может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК, следует одновременно принимать АВК и Ривароксабан-ЛФ до тех пор, пока МНО не повысится до ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК, затем доза АВК подбирается по МНО. Во время одновременного приема Ривароксабан-ЛФ и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы Ривароксабан-ЛФ, непосредственно перед приемом следующей дозы Ривароксабан-ЛФ.

Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после прекращения приема Ривароксабан-ЛФ (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ривароксабан-ЛФ

Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ривароксабан-ЛФ за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ривароксабан-ЛФ на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема Ривароксабан-ЛФ.

Кардиоверсия

Лечение Ривароксабан-ЛФ может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препарате Ривароксабан-ЛФ следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежащем применении Ривароксабан-ЛФ этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт сниженной дозы Ривароксабан-ЛФ 15 мг 1 раз в день (или Ривароксабан-ЛФ 10 мг 1 раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью — клиренс креатинина 30-49 мл/мин) в дополнения к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающихся ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ривароксабан-ЛФ противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов Ривароксабан-ЛФ следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), рекомендованная доза составляет:

• при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз в день (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• для лечения ТГВ и ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг 2 раза в день в течение первых трех недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в день. Снижение дозы с 20 мг 1 раз в день до 15 мг 1 раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг 1 раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Когда рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, коррекция дозы не требуется.

При назначении Ривароксабан-ЛФ пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Поэтому Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте младше 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы у этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол, масса тела или этническая принадлежность

Не требуется коррекции дозы на основании данных критериев (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Способ применения

Для приема внутрь.

Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ривароксабан-ЛФ можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, после чего следует сразу принять пищу. После приема измельченной таблетки Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует сразу принять пищу.

Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным компонентам лекарственного препарата, перечисленным в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;
• активное клинически значимое кровотечение;
• патологическое нарушение или состояние, которое считается значимым фактором риска массивного кровотечения. К ним относятся:
  • имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта;
  • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
  • недавняя травма головного или спинного мозга;
  • недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах;
  • недавнее внутричерепное кровоизлияние;
  • диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;
  • артериовенозные аномалии развития;
  • сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»);
• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• период беременности и лактации (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»);
• детский и подростковый период до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены).

В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с надлежащей практикой антикоагулянтной терапии.

Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение ривароксабана 20 мг (15 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты или другие антитромботические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос проведения соответствующего профилактического лечения.

При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать место кровотечения.

Лечение венозной тромбоэмболии: нарушение функции почек

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин.

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин ввиду отсутствия клинических данных (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, одновременно получающих другие лекарственные препараты, увеличивающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков осложнений в форме кровотечений.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие ривароксабан, должны находиться под тщательным наблюдением для контроля признаков кровотечения.

Рекомендуется с осторожностью применять препарат при состояниях с повышенным риском кровотечения. Применение ривароксабана следует прекратить, если возникает сильное кровотечение (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая аномальные вагинальные или усиленные менструальные кровотечения) и анемия чаще наблюдались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению могут иметь значение лабораторные анализы гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения, если это будет сочтено целесообразным.

Несколько подгрупп пациентов, как подробно описано ниже, подвержены повышенному риску кровотечения. Этих пациентов следует тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов геморрагических осложнений и анемии после начала лечения (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Любое необъяснимое уменьшение гемоглобина или артериального давления должно привести к поиску места кровотечения. Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга воздействия, концентрации ривароксабана, измеренные с помощью калиброванного количественного анализа анти-фактора Ха, могут быть полезны в исключительных ситуациях, когда информация о воздействии ривароксабана может помочь в принятии клинических решений, например, передозировка и экстренное хирургическое вмешательство (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Ривароксабан-ЛФ, так же, как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

• врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
• сосудистая ретинопатия;
• сосудистые заболевания головного и спинного мозга;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе;
• желудочно-кишечные заболевания без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к кровотечению (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс).

Пациенты со злокачественными заболеваниями

Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу от антитромботической терапии следует сопоставлять с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания.

Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики образования тромбов у пациентов, недавно перенесших чрезкатетерное протезирование аортального клапана. Эффективность и безопасность ривароксабана не изучалась у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, адекватность антикоагулянтной терапии в данной популяции пациентов при приеме ривароксабана. Не рекомендуется применение Ривароксабан-ЛФ для указанных пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуются для пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, для пациентов с положительным результатом трех тестов (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета-2-гликопротеину-1) лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого является оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергающихся ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакодинамические свойства»). Данные для таких пациентов с историей инсульта/транзиторной ишемической атаки не доступны.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена.

Хирургические вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинномозговой пункции для пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск возникновения данных явлений в дальнейшем повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз. Повышению риска также могут способствовать травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или неоднократная пункция.

Следует проводить регулярный мониторинг для пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Терапевт должен провести оценку соотношения потенциальной пользы и риска перед проведением нейроаксиального вмешательства для пациентов, получающих антикоагулянты или готовящихся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Однако клинический опыт применения ривароксабана 15 мг и 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

Для уменьшения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным использованием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезией или спинальной пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Тем не менее, точное время для достижения достаточно низкого антикоагуляционного эффекта для каждого пациента, неизвестно.

Для удаления эпидурального катетера с учетом основных фармакокинетических характеристик после последнего приема ривароксабана должно пройти время равное по крайней мере 2-кратному времени полувыведения, т.е. не менее 18 часов для молодых пациентов и 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Ривароксабан следует назначать не ранее, чем через 6 часов после извлечения катетера.

В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. Пациенты имеют повышенный риск развития данных реакций на начальном этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (такие как распространяющиеся, выраженные и/или пузырчатые) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистых оболочек.

Пациенты пожилого возраста

С увеличением возраста пациента может увеличиться риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб по определению параметров свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest®) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия ривароксабана.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг 2 раза в день) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней С_mах ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3 А4 или Р-гликопротеина — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и С_mах ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средней AUC и С_mах ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Стах в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и С_mах в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней С_mах в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривароксабан-ЛФ.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ривароксабан-ЛФ совместно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (набор Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне С_о ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому не следует назначать Ривароксабан-ЛФ совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период беременности не установлены. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности. В связи с возможностью репродуктивной токсичности, риском кровотечения и признаками проникновения ривароксабана через плаценту, Ривароксабан-ЛФ противопоказан женщинам в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Лактация

Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, указывают на проникновение ривароксабана в грудное молоко.

Ривароксабан противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании у самцов и самок крыс влияния ривароксабана на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых наблюдаются подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Сводные данные по безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. Таблицу 1).

В 19 исследованиях III фазы участвовало 69608 взрослых пациентов, получивших ривароксабан.

Таблица 1: Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы

* Пациенты, подвергшиеся воздействию, по меньшей мере, одной дозы ривароксабана.

**По данным исследования VOYAGER PAD.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже) (см. Таблицу 2). Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно- кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы

* Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.

** В исследовании COMPASS наблюдается низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

*** Был применен избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

# По данным исследования VOYAGER PAD.

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении ривароксабана, представлены ниже по системно-органным классам и частоте встречаемости.

Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели); нечасто — тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов*, тромбоцитопения).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек, очень редко — анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния).

Нарушения со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — гипотензия, гематома.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, кровохаркание.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запор*, понос, рвота*; нечасто — сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение уровня трансаминаз, нечасто — печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови*, повышение уровня гамма-ГТ; редко — желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярные повреждения).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто — крапивница; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто — боли в конечностях*, нечасто — гемартроз, редко — мышечное кровоизлияние; частота неизвестна — компартмент-синдром, вторичный по отношению к кровотечению.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и меноррагии**), почечная недостаточность (в т.ч. повышение уровня креатинина, мочевины в крови)*; частота неизвестна — почечная недостаточность/острая почечная недостаточность, вторичная по отношению к значимому кровотечению, по причине гипоперфузии.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — лихорадка*, периферические отеки, снижение физических сил и вялость (включая общую слабость и астению); нечасто — плохое самочувствие (в т.ч. недомогание); редко — местные отеки*.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение уровня ЛДГ*, повышение уровня липазы*, повышение уровня амилазы.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто — постпроцедурное кровотечение (в т.ч. послеоперационная анемия и кровотечение из раны), контузия, раневая секреция*; редко — сосудистая псевдоаневризма***.

* — наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава;

** — наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет;

*** — наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств).

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия препарата, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечений может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли в груди или стенокардия.

При приеме ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

22003 7, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: +3 75 (17) 242-00-29

Факс:+375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Симптомы

Сообщалось о редких случаях передозировки до 1960 мг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет осложнений в виде кровотечения или других побочных реакций (см. подраздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение

Имеется специфический антидот (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана (см. инструкцию по применению андексанет альфа). В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение.

Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфический антидот ингибитора фактора Ха (андексанет альфа), который противодействует фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен.

Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение r-FVIIa должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста- гемостазиолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается, что протамина сульфата и витамин К будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботическое средство. Прямой ингибитор фактора Ха.

Код ATX: B01AF01.

Механизм действия

Ривароксабан является высокоселективным прямым ингибитором фактора Ха, обладающим высокой биодоступностью при пероральном применении. Ингибирование фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, ингибируя как образование тромбина, так и развитие тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (г=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В клиническом фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (п=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. В то же время 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

У пациентов, которые получали препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьировали от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг 2 раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно. При минимальной концентрации (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95 процентили для дозы 15 мг 2 раза в сутки колебались от 14 до 24 секунд, а для дозы 20 мг 1 раз в сутки (через 18-30 часов после приема таблетки) — от 13 до 20 секунд.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получали препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьировали от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг 1 раз в день. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 процентили у пациентов, принимавших 20 мг 1 раз в сутки, колебались от 12 до 26 секунд, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг 1 раз в сутки, от 12 до 26 секунд.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения ривароксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для того, чтобы доказать эффективность ривароксабана в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF (см. Таблицу 3) 14264 пациента были рандомизированы на 2 группы. Первая группа получала ривароксабан 20 мг перорально 1 раз в день (15 мг перорально 1 раз в день для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина (КК) 30-49), вторая принимала варфарин, дозу которого титровали до достижения целевого МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя длительность лечения составляла 19 месяцев, а максимальная длительность лечения составила 41 месяц. 34,9% пациентов получали лечение с использованием АСК, 11,4% пациентов получали лечение с использованием антиаритмических препаратов класса III, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В популяции, получавшей лечение в соответствии с протоколом, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан (1,71% в год), и у 241 пациента, получавших варфарин (2,16% в год) (ОР 0,79; 95% ДИ, 0,66-0,96; Р<0,001 для не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в соответствии с ITT, первичные события произошли у 269 принимавших ривароксабан (2,12% в год) и у 306 принимавших варфарин (2,42% в год) (ОР 0,88; 95% ДИ, 0,74-1,03; Р<0,001 для не меньшей эффективности; Р=0,117 для превосходства). Результаты для вторичных конечных точек, протестированные в иерархическом порядке в анализе ITT, представлены в таблице 3.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0) в среднем в 55% случаев (медиана — 58%; межквартильный диапазон — от 43 до 71). Эффект ривароксабана не отличался по уровню центрального TTR (время достижения целевого МНО в диапазоне 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (Р=0,74 для взаимодействия). В самом высоком квартиле по центру отношение рисков (ОР) при применении ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,74 (95% ДИ, 0,49-1,12). Показатели частоты основного исхода безопасности (большие и незначительные клинически значимые кровотечения) были одинаковыми для обеих групп лечения (см. Таблицу 4).

Таблица 3: Результаты по эффективности клинического исследования III фазы ROCKET-AF

а) популяция для изучения безопасности, в период лечения.

* статистически превосходящее.

** номинально значимое.

Таблица 4: Результаты по безопасности клинического исследования III фазы ROCKET-AF

а) популяция для изучения безопасности, в период лечения.

**номинально значимое.

В дополнение к фазе III исследования ROCKET AF было проведено проспективное, одногрупповое, пострегистрационное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XANTUS) с центральной оценкой исходов, включая тромбоэмболические события и большие кровотечения. 6785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий были зарегистрированы для профилактики инсульта и системной эмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) в клинической практике. Средние баллы CHADS2 и HAS-BLED составляли 2,0 в XANTUS по сравнению со средним баллом CHADS2 и HAS- BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF соответственно. Большие кровотечения возникали у 2,1 на 100 пациенто-лет. Смертельные кровотечения были зарегистрированы у 0,2 на 100 пациенто-лет, а внутричерепные кровоизлияния — у 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировались в 0,8 случая на 100 пациенто-лет. Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности по этому показанию.

Кардиоверсия

Было проведено проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT).

Включено 1504 пациентов (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной по МНО дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Дизайн исследования предполагал изучение двух стратегий кардиоверсии — ранней и отсроченной. В первой выборке проводили чреспищеводную эхокардиографию до электрической кардиоверсии, во второй больные получали ривароксабан или антагонист витамина К (без гепарина) в течение минимум 3 недель до попытки восстановления синусового ритма. Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция ITT. Главная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; популяция безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием

Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу первичного атеросклероза, с целью сравнения безопасности двух схем ривароксабана и одной схемы антагониста витамина К (АВК). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в течение 12 месяцев. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены.

1 группа принимала ривароксабан 15 мг 1 раз в день (10 мг 1 раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30 — 49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. 2 группа получала ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12] плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) 1 раз в день плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе. 3 группа 3 получала АВК в подбираемой дозе плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, и далее АВК в подбираемой дозе плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности- клинически значимое кровотечение, — отмечена у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно (отношение рисков, ОР 0,59, 95% доверительный интервал, ДИ 0,47-0,76, р <0,001 и ОР 0,63, 95% ДИ 0,50-0,80, р <0,001, соответственно).

Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых событий: смерти, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульт) отмечена у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно. Каждая из схем применения ривароксабана показала статистически значимое снижение частоты клинически значимых кровотечений по сравнению с АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.

Основной задачей исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические события) в данной популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для доказательства эффективности ривароксабана при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактике рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА. Более 12800 пациентов приняли участие в трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN ТГВ, EINSTEIN ТЭЛА, EINSTEIN Choice и исследование EINSTEIN продленной терапии); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований Einstein ТГВ и Einstein ТЭЛА (см. Таблицу 5).

Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.
В исследовании EINSTEIN ТГВ проводилось изучение применения ривароксабана для лечения острого ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 3 449 пациентов с острым ТГВ. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первьгх трех недель лечения ривароксабан применялся 15 мг 2 раза в день, с последующим приемом ривароксабана 20 мг 1 раз в день.

В исследовании EINSTEIN ТЭЛА проводилось изучение применения ривароксабана для лечения острой ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 4832 пациентов с острой ТЭЛА. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения ривароксабан применялся 15 мг 2 раза в день, с последующим приемом ривароксабана 20 мг 1 раз в день.

В исследованиях EINSTEIN ТГВ и EINSTEIN ТЭЛА пациенты группы стандартной терапии получали эноксапарин, который вводился в течение, по крайней мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического уровня показателя ПТВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной по показателям ПТВ/МНО (в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0) дозе.

В исследовании продленной терапии EINSTEIN проводилось изучение 1197 пациентов, пролеченных по поводу ТГВ или ТЭЛА, для профилактики рецидививов ТГВ и ТЭЛА.

Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Проводилось сравнение ривароксабана 20 мг 1 раз в день и плацебо.

Во всех трех исследованиях III фазы EINSTEIN использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности.

Первичной конечной точкой эффективности была симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая определялась как комбинация фатальной и не фатальной ТЭЛА или ТГВ. Вторичный конечной точкой была комбинация рецидива ТГВ, не фатальной ТЭЛА и смерти по любой причине.

В исследовании Einstein Choice 3396 пациентов с подтвержденным симптоматическим ТГВ и/или ТЭЛА, которые завершили 6-12-месячную терапию антикоагулянтами, изучались для предотвращения фатальной ТЭЛА или нефатального симптоматического рецидивирующего ТГВ или ТЭЛА. Пациенты с показаниями к продолжению антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования.

Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от даты индивидуальной рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки и ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки. Первичным исходом эффективности была симптоматическая рецидивирующая ВТЭ, определяемая как сочетание рецидивирующего ТГВ и фатальной или нефатальной ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN ТГВ (см. Таблицу 5) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности ривароксабан не уступал терапии эноксапарин/АВК. Для показателя заранее определенной ЧКВ (чистой клинической выгоды) (первичная конечная точка эффективности плюс массивные кровотечения) сообщалось об относительном риске, равном 0,67 ((95% ДИ = 0,47-0,95), номинальное p-значение р=0,027) в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем в 60,3% периода времени при средней продолжительности лечения 189 дней и в 55,4%, 60,1% и 62,8% периода времени в течение 3, 6 и 12 месяцев групп длительности лечения соответственно. В группе эноксапарина/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального времени TTR (время в целевом диапазоне МНО 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ВТЭ (Р=0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля по центру ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составлял 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35). Показатели частоты возникновения первичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые немассивные кровотечения), а также вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) были сопоставимы в обеих группах лечения.

В исследовании EINSTEIN ТЭЛА (см. Таблицу 6) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности ривароксабан является таким же эффективным, как и эноксапарин/АВК (р=0,0026 (для не меньшей эффективности); отношение рисков 1,12 (0,75-1,68).

Заранее заданная чистая клиническая польза (основной результат эффективности плюс тяжелые кровотечения) была отмечена с ОР 0,849 ((95% ДИ: 0,633-1,139, номинальное значение р=0,275). Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем в 63% случаев при средней продолжительности лечения 215 дней и в 57%, 62% и 65% случаев в течение предполагаемых 3, 6 и 12 месяцев групп длительности лечения соответственно. В группе эноксапарина/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в целевом диапазоне МНО 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ВТЭ (р=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля по центру ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составлял 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484). Частота первичных исходов безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412)) по сравнению с группой лечения эноксапарином/АВК (11,4% (274/2405)). Частота вторичных исходов безопасности (больших кровотечений) была ниже в группе ривароксабана (1,1% (26/2412)) по сравнению с группой эноксапарина/АВК (2,2% (52/2405)) с ОР 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Был проведен заранее определенный объединенный анализ результатов исследований EINSTEIN ТГВ и ТЭЛА (см. Таблицу 7). Заранее заданная чистая клиническая польза (основной результат эффективности плюс тяжелые кровотечения) объединенного анализа была зарегистрирована с ОР 0,771 ((95% ДИ: 0,614-0,967, номинальное значение р=0,0244).

В исследовании продленной терапии EINSTEIN (см. Таблицу 8) ривароксабан превосходил плацебо по показателям первичной и вторичной конечной точки эффективности. Что касается основной конечной точки безопасности (массивные кровотечения), наблюдалась незначимая количественно более высокая частота возникновения событий среди пациентов, получавших лечение ривароксабаном 20 мг 1 раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо. Что касается вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые не массивные кровотечения), были продемонстрированы более высокие показатели частоты событий среди пациентов, получавших лечение ривароксабаном 20 мг 1 раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Таблица 5: Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN ТГВ

а) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день.

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина К.

* р <0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее указанным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 0,680 (0,443 — 1,042), р=0,076 (превосходство).

Таблица 6: Результаты по эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN ТЭЛА

а) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день.

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина К.

* р <0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 1,123 (0,749 — 1,684).

Таблица 7: Результаты эффективности и безопасности объединенного анализа исследований III фазы EINSTEIN ТГВ и EINSTEIN ТЭЛА

а) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день.

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина К.

* р <0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 1,75); отношение рисков: 0,886 (0,661 — 1,186).

 Таблица 8: Результаты по эффективности и безопасности исследования продленного лечения III фазы EINSTEIN Extension

а) Ривароксабан 20 мг 1 раз в день.

* р < 0,0001 (превосходство), отношение рисков: 0,185 (0,087 — 0,393).

В исследовании Einstein Choice (см. Таблицу 9) ривароксабан в дозах 20 и 10 мг превосходил 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичному результату эффективности. Основные показатели безопасности (большие кровотечения) были одинаковыми для пациентов, получавших ривароксабан в дозах 20 и 10 мг 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг.

Таблица 9: Результаты по эффективности и безопасности исследования продленного лечения III фазы EINSTEIN Choice

* р <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; OP (HR)=0,34; 95% ДИ 0,20-0,59.

** р <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; OP(HR)=0,26; 95% ДИ 0,14-0,47.

+ Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; OP (HR)=0,44; 95% ДИ 0,27-0,71, р=0,0009 (номинальный).

++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; OP(HR)=0,32; 95% 0,18-0,55, р<0,0001 (номинальный).

В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией, в условиях реальной клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0,7 %, 1,4 % и 0,5 %, соответственно. Отмечались отличия в базовых характеристиках пациентов, такие как разница в возрасте, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек.

Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированное отношение риска для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95 % ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54- 1,54) и 0,51 (95 % ДИ 0,24-1,07), соответственно.

Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высокий риском развития тромбоэмболических событий

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мг/мин), а 61 пациент — в группу варфарина (МНО 2,0-3,0).

Тромбоэмболические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств отсрочило обязательство представить результаты исследований ривароксабана в одном или более подмножествах педиатрической популяции для лечения тромбоэмболических эпизодов.

Абсорбция и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (С_mах) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 2,5 мг, 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или С_mах (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 2,5 мг, 10 мг.

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.

При приеме ривароксабана в дозе 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь.

Ривароксабан-ЛФ в дозе 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). В условиях приема вместе с приемом пищи для доз ривароксабана 10 мг, 15 мг и 20 мг биодоступность изменяется пропорционально дозе. При более высоких дозах ривароксабан проявляет ограниченную абсорбцию при растворении с уменьшением биодоступности и скорости абсорбции при увеличении дозы.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно- кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и С_mах на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей ободочной кишке.

Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим.

Биодоступность (AUC и С_mах) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или растворенной в воде и введенной через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация и элиминация

Приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и в дальнейшем в равных частях выводится с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также за счет независимых от системы цитохрома Р450 механизмов. Окислительная деградация морфолиноновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации.

Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков- переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Вcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизменный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Пол/пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Коррекция дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малая и большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Этнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз заболеваний печени, главным образом, цирроза печени. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует со структурой классификации. В дальнейшем вопрос о лечении таких пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые связаны с коагулопатией, приводящей к клинически значимому риску кровотечений, включая пациентов с циррозом печени с оценкой по шкале Чайлд-Пью В и С (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза) показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Релевантные различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У пациентов с циррозом печени с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев.

Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.

При проведении пробы на свертывание с определением протромбинового времени оценивается внешний путь, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которую определяли по клиренсу креатинина.

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), среднетяжелой (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5-, 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.

Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют. Не рекомендуется назначать ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) из-за увеличения риска кровотечения и тромбоза вследствие основного заболевания.

Сопутствующее применение с мощными индукторами CYP3A4

В испытании фазы I сопутствующее применение ривароксабана с мощным индуктором CYP3A4 и P-gp рифампицином привело к приблизительно 50% снижению средней AUC ривароксабана, с параллельным снижением его фармакодинамических свойств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

В испытании  IIb фазы, фармакокинетики и фармакодинамики адаптированного режима дозирования ривароксабана (30 мг 2 раза в день первые 3 недели терапии, затем 20 мг 2 раза в день) изучались на 19 пациентов, проходивших лечение ТГВ или ТЭЛА, которые одновременно получали мощный индуктор CYP3A4 и P-gp (рифампицин или фенитоин).

Адаптированный режим дозирования у этих пациентов привел к сходному воздействию и сходной фармакодинамике, при сравнении с пациентами, получавшими лечение ТГВ (15 мг 2 раза в день в первые 3 недели терапии, затем 20 мг 1 раз в день) без сопутствующего применения мощного индуктора CYP3A4.

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получавших ривароксабан для лечения острого ТГВ в дозе 20 мг 1 раз в сутки, средняя геометрическая концентрация (90% интервал прогнозирования) через 2-4 ч и примерно через 24 ч после приема дозы (приблизительно представляющая максимальную и минимальную концентрации в течение интервала дозирования) составляла 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л соответственно.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость

Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме и несколькими конечными точками ФД (ингибирование фактора Ха, ПВ, АЧТВ, Heptest) оценивалась после приема широкого диапазона доз (5-30 мг 2 раза в день). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывалась с помощью модели Е_mах. Для ПВ модель линейного пересечения обычно лучше описывала данные. В зависимости от различных используемых реагентов уклон кривой ПВ значительно различался. При использовании Neoplastin РТ базовое значение ПВ составляло около 13 с, а уклон кривой составлял от 3 до 4 с/(100 мкг/л).

Результаты анализов фармакокинетики/фармакодинамики в фазах II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при однократном введении дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и ювенильной токсичности, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уровнях воздействия.

Не обнаружено влияние на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленные геморрагическими осложнениями).

При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета), и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании на крысах при наблюдении за ними до и после рождения обнаружено снижение жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы.

В исследовании на неполовозрелых крысах при продолжительности лечения до 3 месяцев, начиная с 4-го дня после рождения, ривароксабан продемонстрировал не связанное с дозой усиление периинсулярного кровоизлияния. Признаков специфической токсичности для органов-мишеней не наблюдалось.

Вспомогательные вещества:

• магния стеарат
• натрия лаурилсульфат
• гипромеллоза
• кроскармеллоза натрия
• целлюлоза микрокристаллическая
• лактоза моногидрат

Состав пленочной оболочки красной:

• поливиниловый спирт частично гидролизованный
• макрогол/ПЭГ
• тальк
• титана диоксид (Е171)
• железа оксид красный (Е172)
• железа оксид желтый (Е172)
• магнетит/железа оксид черный (Е172)

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки полимерной и фольги алюминиевой. По три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Никаких специальных требований нет.

Приготовление лекарственного препарата перед введением (приготовление суспензии)

Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд. Таблетку ривароксабана можно измельчить и приготовить суспензию в 50 мл воды. Перед введением ривароксабана следует подтвердить размещение зонда в желудке. Раздробленную таблетку ривароксабана следует вводить в 50 мл воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, таким образом, к уменьшению воздействия активного вещества. После приема измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг следует немедленно ввести дозу энтерального питания.

По рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к. 301.

Тел./факс: (01774)-53801.

Электронная почта: office@lekpharm.by.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к. 301.

Тел./факс: (01774)-53 801.

Электронная почта: office@lekpharm.by, sideeff@lekpharm.by.

Общая характеристика лекарственного препарата Ривароксабан-ЛФ доступна на официальном сайте уполномоченного органа государства — УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» в информационно-коммуникационной сети «Интернет» www.rceth.by.

Лекфарм

Ривароксабан-ЛФ, 15 мг и 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Международное непатентованное наименование

Ривароксабан (Rivaroxaban).

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• действующее вещество: ривароксабан — 15 мг или 20 мг;
• вспомогательные вещества, наличие которых следует учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые таблетки двояковыпуклой формы с приблизительным диаметром 7 мм, покрытые оболочкой красновато-коричневого цвета (дозировка 15 мг).

Круглые таблетки двояковыпуклой формы с приблизительным диаметром 8 мм, покрытые оболочкой красновато-коричневого цвета (дозировка 20 мг).

• Ривароксабан-ЛФ показан для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака;
• Ривароксабан-ЛФ показан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» для гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА).

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки, ежедневно.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять лекарственный препарат Ривароксабан-ЛФ и на следующий день продолжать регулярный прием лекарственного препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика повторного/повторения ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная доза ривароксабана для начального лечения острого ТГВ и ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом лекарственного препарата в дозе 20 мг 1 раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум три месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ и ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Риварокасабан-ЛФ в профилактической дозе 10 мг 1 раз в день, следует рассмотреть прием дозы Ривароксабан-ЛФ 20 мг 1 раз в день.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально — после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения ( см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг 2 раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять лекарственный препарат Ривароксабан-ЛФ для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ривароксабан-ЛФ в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием лекарственного препарата в дозе 15 мг 2 раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием лекарственного препарата пропущен при приеме дозы 1 раз в день, пациент должен немедленно принять ривароксабан для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы. На следующий день следует продолжить регулярный прием лекарственного препарата 1 раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ривароксабан-ЛФ

У пациентов с неклапанной ФП для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤ 3,0 следует начать лечение лекарственным препаратом Ривароксабан-ЛФ. При переходе пациентов с АВК на Ривароксабан-ЛФ, после приема Ривароксабан-ЛФ значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривароксабан-ЛФ, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение Ривароксабан- ЛФ. При переходе пациентов с АВК на Ривароксабан-ЛФ, после приема Ривароксабан-ЛФ значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривароксабан-ЛФ и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с Ривароксабан-ЛФ на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что ривароксабан может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК, следует одновременно принимать АВК и Ривароксабан-ЛФ до тех пор, пока МНО не повысится до ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК, затем доза АВК подбирается по МНО. Во время одновременного приема Ривароксабан-ЛФ и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы Ривароксабан-ЛФ, непосредственно перед приемом следующей дозы Ривароксабан-ЛФ.

Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после прекращения приема Ривароксабан-ЛФ (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ривароксабан-ЛФ

Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ривароксабан-ЛФ за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ривароксабан-ЛФ на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема Ривароксабан-ЛФ.

Кардиоверсия

Лечение Ривароксабан-ЛФ может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препарате Ривароксабан-ЛФ следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежащем применении Ривароксабан-ЛФ этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт сниженной дозы Ривароксабан-ЛФ 15 мг 1 раз в день (или Ривароксабан-ЛФ 10 мг 1 раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью — клиренс креатинина 30-49 мл/мин) в дополнения к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающихся ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ривароксабан-ЛФ противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов Ривароксабан-ЛФ следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), рекомендованная доза составляет:

• при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз в день (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• для лечения ТГВ и ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг 2 раза в день в течение первых трех недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в день. Снижение дозы с 20 мг 1 раз в день до 15 мг 1 раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг 1 раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Когда рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, коррекция дозы не требуется.

При назначении Ривароксабан-ЛФ пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Поэтому Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте младше 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы у этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол, масса тела или этническая принадлежность

Не требуется коррекции дозы на основании данных критериев (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Способ применения

Для приема внутрь.

Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ривароксабан-ЛФ можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, после чего следует сразу принять пищу. После приема измельченной таблетки Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует сразу принять пищу.

Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата»).

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным компонентам лекарственного препарата, перечисленным в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;
• активное клинически значимое кровотечение;
• патологическое нарушение или состояние, которое считается значимым фактором риска массивного кровотечения. К ним относятся:
  • имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта;
  • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
  • недавняя травма головного или спинного мозга;
  • недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах;
  • недавнее внутричерепное кровоизлияние;
  • диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;
  • артериовенозные аномалии развития;
  • сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»);
• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• период беременности и лактации (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»);
• детский и подростковый период до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены).

В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с надлежащей практикой антикоагулянтной терапии.

Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение ривароксабана 20 мг (15 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты или другие антитромботические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос проведения соответствующего профилактического лечения.

При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать место кровотечения.

Лечение венозной тромбоэмболии: нарушение функции почек

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин.

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин ввиду отсутствия клинических данных (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, одновременно получающих другие лекарственные препараты, увеличивающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков осложнений в форме кровотечений.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие ривароксабан, должны находиться под тщательным наблюдением для контроля признаков кровотечения.

Рекомендуется с осторожностью применять препарат при состояниях с повышенным риском кровотечения. Применение ривароксабана следует прекратить, если возникает сильное кровотечение (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая аномальные вагинальные или усиленные менструальные кровотечения) и анемия чаще наблюдались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению могут иметь значение лабораторные анализы гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения, если это будет сочтено целесообразным.

Несколько подгрупп пациентов, как подробно описано ниже, подвержены повышенному риску кровотечения. Этих пациентов следует тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов геморрагических осложнений и анемии после начала лечения (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Любое необъяснимое уменьшение гемоглобина или артериального давления должно привести к поиску места кровотечения. Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга воздействия, концентрации ривароксабана, измеренные с помощью калиброванного количественного анализа анти-фактора Ха, могут быть полезны в исключительных ситуациях, когда информация о воздействии ривароксабана может помочь в принятии клинических решений, например, передозировка и экстренное хирургическое вмешательство (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Ривароксабан-ЛФ, так же, как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

• врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
• сосудистая ретинопатия;
• сосудистые заболевания головного и спинного мозга;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе;
• желудочно-кишечные заболевания без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к кровотечению (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс).

Пациенты со злокачественными заболеваниями

Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу от антитромботической терапии следует сопоставлять с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания.

Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики образования тромбов у пациентов, недавно перенесших чрезкатетерное протезирование аортального клапана. Эффективность и безопасность ривароксабана не изучалась у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, адекватность антикоагулянтной терапии в данной популяции пациентов при приеме ривароксабана. Не рекомендуется применение Ривароксабан-ЛФ для указанных пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуются для пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, для пациентов с положительным результатом трех тестов (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета-2-гликопротеину-1) лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого является оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергающихся ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакодинамические свойства»). Данные для таких пациентов с историей инсульта/транзиторной ишемической атаки не доступны.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена.

Хирургические вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинномозговой пункции для пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск возникновения данных явлений в дальнейшем повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз. Повышению риска также могут способствовать травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или неоднократная пункция.

Следует проводить регулярный мониторинг для пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Терапевт должен провести оценку соотношения потенциальной пользы и риска перед проведением нейроаксиального вмешательства для пациентов, получающих антикоагулянты или готовящихся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Однако клинический опыт применения ривароксабана 15 мг и 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

Для уменьшения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным использованием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезией или спинальной пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Тем не менее, точное время для достижения достаточно низкого антикоагуляционного эффекта для каждого пациента, неизвестно.

Для удаления эпидурального катетера с учетом основных фармакокинетических характеристик после последнего приема ривароксабана должно пройти время равное по крайней мере 2-кратному времени полувыведения, т.е. не менее 18 часов для молодых пациентов и 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Ривароксабан следует назначать не ранее, чем через 6 часов после извлечения катетера.

В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. Пациенты имеют повышенный риск развития данных реакций на начальном этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (такие как распространяющиеся, выраженные и/или пузырчатые) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистых оболочек.

Пациенты пожилого возраста

С увеличением возраста пациента может увеличиться риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб по определению параметров свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest®) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия ривароксабана.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг 2 раза в день) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней С_mах ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3 А4 или Р-гликопротеина — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и С_mах ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средней AUC и С_mах ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Стах в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и С_mах в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней С_mах в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривароксабан-ЛФ.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ривароксабан-ЛФ совместно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (набор Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне С_о ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому не следует назначать Ривароксабан-ЛФ совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период беременности не установлены. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности. В связи с возможностью репродуктивной токсичности, риском кровотечения и признаками проникновения ривароксабана через плаценту, Ривароксабан-ЛФ противопоказан женщинам в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Лактация

Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, указывают на проникновение ривароксабана в грудное молоко.

Ривароксабан противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании у самцов и самок крыс влияния ривароксабана на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых наблюдаются подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Сводные данные по безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. Таблицу 1).

В 19 исследованиях III фазы участвовало 69608 взрослых пациентов, получивших ривароксабан.

Таблица 1: Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы

* Пациенты, подвергшиеся воздействию, по меньшей мере, одной дозы ривароксабана.

**По данным исследования VOYAGER PAD.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже) (см. Таблицу 2). Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно- кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы

* Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.

** В исследовании COMPASS наблюдается низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

*** Был применен избирательный подход к сбору нежелательных реакций.

# По данным исследования VOYAGER PAD.

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении ривароксабана, представлены ниже по системно-органным классам и частоте встречаемости.

Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели); нечасто — тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов*, тромбоцитопения).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек, очень редко — анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния).

Нарушения со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — гипотензия, гематома.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, кровохаркание.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запор*, понос, рвота*; нечасто — сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение уровня трансаминаз, нечасто — печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови*, повышение уровня гамма-ГТ; редко — желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярные повреждения).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто — крапивница; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто — боли в конечностях*, нечасто — гемартроз, редко — мышечное кровоизлияние; частота неизвестна — компартмент-синдром, вторичный по отношению к кровотечению.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и меноррагии**), почечная недостаточность (в т.ч. повышение уровня креатинина, мочевины в крови)*; частота неизвестна — почечная недостаточность/острая почечная недостаточность, вторичная по отношению к значимому кровотечению, по причине гипоперфузии.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — лихорадка*, периферические отеки, снижение физических сил и вялость (включая общую слабость и астению); нечасто — плохое самочувствие (в т.ч. недомогание); редко — местные отеки*.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение уровня ЛДГ*, повышение уровня липазы*, повышение уровня амилазы.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто — постпроцедурное кровотечение (в т.ч. послеоперационная анемия и кровотечение из раны), контузия, раневая секреция*; редко — сосудистая псевдоаневризма***.

* — наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава;

** — наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет;

*** — наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств).

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия препарата, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечений может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли в груди или стенокардия.

При приеме ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

22003 7, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: +3 75 (17) 242-00-29

Факс:+375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Симптомы

Сообщалось о редких случаях передозировки до 1960 мг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет осложнений в виде кровотечения или других побочных реакций (см. подраздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение

Имеется специфический антидот (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана (см. инструкцию по применению андексанет альфа). В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение.

Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфический антидот ингибитора фактора Ха (андексанет альфа), который противодействует фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен.

Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение r-FVIIa должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста- гемостазиолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается, что протамина сульфата и витамин К будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботическое средство. Прямой ингибитор фактора Ха.

Код ATX: B01AF01.

Механизм действия

Ривароксабан является высокоселективным прямым ингибитором фактора Ха, обладающим высокой биодоступностью при пероральном применении. Ингибирование фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, ингибируя как образование тромбина, так и развитие тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (г=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В клиническом фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (п=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. В то же время 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

У пациентов, которые получали препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьировали от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг 2 раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно. При минимальной концентрации (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95 процентили для дозы 15 мг 2 раза в сутки колебались от 14 до 24 секунд, а для дозы 20 мг 1 раз в сутки (через 18-30 часов после приема таблетки) — от 13 до 20 секунд.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получали препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьировали от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг 1 раз в день. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 процентили у пациентов, принимавших 20 мг 1 раз в сутки, колебались от 12 до 26 секунд, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг 1 раз в сутки, от 12 до 26 секунд.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения ривароксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для того, чтобы доказать эффективность ривароксабана в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF (см. Таблицу 3) 14264 пациента были рандомизированы на 2 группы. Первая группа получала ривароксабан 20 мг перорально 1 раз в день (15 мг перорально 1 раз в день для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина (КК) 30-49), вторая принимала варфарин, дозу которого титровали до достижения целевого МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя длительность лечения составляла 19 месяцев, а максимальная длительность лечения составила 41 месяц. 34,9% пациентов получали лечение с использованием АСК, 11,4% пациентов получали лечение с использованием антиаритмических препаратов класса III, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В популяции, получавшей лечение в соответствии с протоколом, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан (1,71% в год), и у 241 пациента, получавших варфарин (2,16% в год) (ОР 0,79; 95% ДИ, 0,66-0,96; Р<0,001 для не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в соответствии с ITT, первичные события произошли у 269 принимавших ривароксабан (2,12% в год) и у 306 принимавших варфарин (2,42% в год) (ОР 0,88; 95% ДИ, 0,74-1,03; Р<0,001 для не меньшей эффективности; Р=0,117 для превосходства). Результаты для вторичных конечных точек, протестированные в иерархическом порядке в анализе ITT, представлены в таблице 3.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0) в среднем в 55% случаев (медиана — 58%; межквартильный диапазон — от 43 до 71). Эффект ривароксабана не отличался по уровню центрального TTR (время достижения целевого МНО в диапазоне 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (Р=0,74 для взаимодействия). В самом высоком квартиле по центру отношение рисков (ОР) при применении ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,74 (95% ДИ, 0,49-1,12). Показатели частоты основного исхода безопасности (большие и незначительные клинически значимые кровотечения) были одинаковыми для обеих групп лечения (см. Таблицу 4).

Таблица 3: Результаты по эффективности клинического исследования III фазы ROCKET-AF

а) популяция для изучения безопасности, в период лечения.

* статистически превосходящее.

** номинально значимое.

Таблица 4: Результаты по безопасности клинического исследования III фазы ROCKET-AF

а) популяция для изучения безопасности, в период лечения.

**номинально значимое.

В дополнение к фазе III исследования ROCKET AF было проведено проспективное, одногрупповое, пострегистрационное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XANTUS) с центральной оценкой исходов, включая тромбоэмболические события и большие кровотечения. 6785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий были зарегистрированы для профилактики инсульта и системной эмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) в клинической практике. Средние баллы CHADS2 и HAS-BLED составляли 2,0 в XANTUS по сравнению со средним баллом CHADS2 и HAS- BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF соответственно. Большие кровотечения возникали у 2,1 на 100 пациенто-лет. Смертельные кровотечения были зарегистрированы у 0,2 на 100 пациенто-лет, а внутричерепные кровоизлияния — у 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировались в 0,8 случая на 100 пациенто-лет. Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности по этому показанию.

Кардиоверсия

Было проведено проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT).

Включено 1504 пациентов (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной по МНО дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Дизайн исследования предполагал изучение двух стратегий кардиоверсии — ранней и отсроченной. В первой выборке проводили чреспищеводную эхокардиографию до электрической кардиоверсии, во второй больные получали ривароксабан или антагонист витамина К (без гепарина) в течение минимум 3 недель до попытки восстановления синусового ритма. Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция ITT. Главная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; популяция безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием

Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу первичного атеросклероза, с целью сравнения безопасности двух схем ривароксабана и одной схемы антагониста витамина К (АВК). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в течение 12 месяцев. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены.

1 группа принимала ривароксабан 15 мг 1 раз в день (10 мг 1 раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30 — 49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. 2 группа получала ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12] плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) 1 раз в день плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе. 3 группа 3 получала АВК в подбираемой дозе плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, и далее АВК в подбираемой дозе плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности- клинически значимое кровотечение, — отмечена у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно (отношение рисков, ОР 0,59, 95% доверительный интервал, ДИ 0,47-0,76, р <0,001 и ОР 0,63, 95% ДИ 0,50-0,80, р <0,001, соответственно).

Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых событий: смерти, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульт) отмечена у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно. Каждая из схем применения ривароксабана показала статистически значимое снижение частоты клинически значимых кровотечений по сравнению с АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.

Основной задачей исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические события) в данной популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для доказательства эффективности ривароксабана при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактике рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА. Более 12800 пациентов приняли участие в трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN ТГВ, EINSTEIN ТЭЛА, EINSTEIN Choice и исследование EINSTEIN продленной терапии); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований Einstein ТГВ и Einstein ТЭЛА (см. Таблицу 5).

Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.
В исследовании EINSTEIN ТГВ проводилось изучение применения ривароксабана для лечения острого ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 3 449 пациентов с острым ТГВ. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первьгх трех недель лечения ривароксабан применялся 15 мг 2 раза в день, с последующим приемом ривароксабана 20 мг 1 раз в день.

В исследовании EINSTEIN ТЭЛА проводилось изучение применения ривароксабана для лечения острой ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 4832 пациентов с острой ТЭЛА. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения ривароксабан применялся 15 мг 2 раза в день, с последующим приемом ривароксабана 20 мг 1 раз в день.

В исследованиях EINSTEIN ТГВ и EINSTEIN ТЭЛА пациенты группы стандартной терапии получали эноксапарин, который вводился в течение, по крайней мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического уровня показателя ПТВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной по показателям ПТВ/МНО (в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0) дозе.

В исследовании продленной терапии EINSTEIN проводилось изучение 1197 пациентов, пролеченных по поводу ТГВ или ТЭЛА, для профилактики рецидививов ТГВ и ТЭЛА.

Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Проводилось сравнение ривароксабана 20 мг 1 раз в день и плацебо.

Во всех трех исследованиях III фазы EINSTEIN использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности.

Первичной конечной точкой эффективности была симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая определялась как комбинация фатальной и не фатальной ТЭЛА или ТГВ. Вторичный конечной точкой была комбинация рецидива ТГВ, не фатальной ТЭЛА и смерти по любой причине.

В исследовании Einstein Choice 3396 пациентов с подтвержденным симптоматическим ТГВ и/или ТЭЛА, которые завершили 6-12-месячную терапию антикоагулянтами, изучались для предотвращения фатальной ТЭЛА или нефатального симптоматического рецидивирующего ТГВ или ТЭЛА. Пациенты с показаниями к продолжению антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования.

Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от даты индивидуальной рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки и ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки. Первичным исходом эффективности была симптоматическая рецидивирующая ВТЭ, определяемая как сочетание рецидивирующего ТГВ и фатальной или нефатальной ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN ТГВ (см. Таблицу 5) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности ривароксабан не уступал терапии эноксапарин/АВК. Для показателя заранее определенной ЧКВ (чистой клинической выгоды) (первичная конечная точка эффективности плюс массивные кровотечения) сообщалось об относительном риске, равном 0,67 ((95% ДИ = 0,47-0,95), номинальное p-значение р=0,027) в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем в 60,3% периода времени при средней продолжительности лечения 189 дней и в 55,4%, 60,1% и 62,8% периода времени в течение 3, 6 и 12 месяцев групп длительности лечения соответственно. В группе эноксапарина/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального времени TTR (время в целевом диапазоне МНО 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ВТЭ (Р=0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля по центру ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составлял 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35). Показатели частоты возникновения первичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые немассивные кровотечения), а также вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) были сопоставимы в обеих группах лечения.

В исследовании EINSTEIN ТЭЛА (см. Таблицу 6) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности ривароксабан является таким же эффективным, как и эноксапарин/АВК (р=0,0026 (для не меньшей эффективности); отношение рисков 1,12 (0,75-1,68).

Заранее заданная чистая клиническая польза (основной результат эффективности плюс тяжелые кровотечения) была отмечена с ОР 0,849 ((95% ДИ: 0,633-1,139, номинальное значение р=0,275). Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем в 63% случаев при средней продолжительности лечения 215 дней и в 57%, 62% и 65% случаев в течение предполагаемых 3, 6 и 12 месяцев групп длительности лечения соответственно. В группе эноксапарина/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в целевом диапазоне МНО 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ВТЭ (р=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля по центру ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составлял 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484). Частота первичных исходов безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412)) по сравнению с группой лечения эноксапарином/АВК (11,4% (274/2405)). Частота вторичных исходов безопасности (больших кровотечений) была ниже в группе ривароксабана (1,1% (26/2412)) по сравнению с группой эноксапарина/АВК (2,2% (52/2405)) с ОР 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Был проведен заранее определенный объединенный анализ результатов исследований EINSTEIN ТГВ и ТЭЛА (см. Таблицу 7). Заранее заданная чистая клиническая польза (основной результат эффективности плюс тяжелые кровотечения) объединенного анализа была зарегистрирована с ОР 0,771 ((95% ДИ: 0,614-0,967, номинальное значение р=0,0244).

В исследовании продленной терапии EINSTEIN (см. Таблицу 8) ривароксабан превосходил плацебо по показателям первичной и вторичной конечной точки эффективности. Что касается основной конечной точки безопасности (массивные кровотечения), наблюдалась незначимая количественно более высокая частота возникновения событий среди пациентов, получавших лечение ривароксабаном 20 мг 1 раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо. Что касается вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые не массивные кровотечения), были продемонстрированы более высокие показатели частоты событий среди пациентов, получавших лечение ривароксабаном 20 мг 1 раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Таблица 5: Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN ТГВ

а) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день.

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина К.

* р <0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее указанным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 0,680 (0,443 — 1,042), р=0,076 (превосходство).

Таблица 6: Результаты по эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN ТЭЛА

а) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день.

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина К.

* р <0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 1,123 (0,749 — 1,684).

Таблица 7: Результаты эффективности и безопасности объединенного анализа исследований III фазы EINSTEIN ТГВ и EINSTEIN ТЭЛА

а) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день.

b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина К.

* р <0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 1,75); отношение рисков: 0,886 (0,661 — 1,186).

 Таблица 8: Результаты по эффективности и безопасности исследования продленного лечения III фазы EINSTEIN Extension

а) Ривароксабан 20 мг 1 раз в день.

* р < 0,0001 (превосходство), отношение рисков: 0,185 (0,087 — 0,393).

В исследовании Einstein Choice (см. Таблицу 9) ривароксабан в дозах 20 и 10 мг превосходил 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичному результату эффективности. Основные показатели безопасности (большие кровотечения) были одинаковыми для пациентов, получавших ривароксабан в дозах 20 и 10 мг 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг.

Таблица 9: Результаты по эффективности и безопасности исследования продленного лечения III фазы EINSTEIN Choice

* р <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; OP (HR)=0,34; 95% ДИ 0,20-0,59.

** р <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; OP(HR)=0,26; 95% ДИ 0,14-0,47.

+ Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; OP (HR)=0,44; 95% ДИ 0,27-0,71, р=0,0009 (номинальный).

++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; OP(HR)=0,32; 95% 0,18-0,55, р<0,0001 (номинальный).

В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией, в условиях реальной клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0,7 %, 1,4 % и 0,5 %, соответственно. Отмечались отличия в базовых характеристиках пациентов, такие как разница в возрасте, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек.

Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированное отношение риска для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95 % ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54- 1,54) и 0,51 (95 % ДИ 0,24-1,07), соответственно.

Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высокий риском развития тромбоэмболических событий

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мг/мин), а 61 пациент — в группу варфарина (МНО 2,0-3,0).

Тромбоэмболические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств отсрочило обязательство представить результаты исследований ривароксабана в одном или более подмножествах педиатрической популяции для лечения тромбоэмболических эпизодов.

Абсорбция и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (С_mах) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 2,5 мг, 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или С_mах (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 2,5 мг, 10 мг.

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.

При приеме ривароксабана в дозе 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь.

Ривароксабан-ЛФ в дозе 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). В условиях приема вместе с приемом пищи для доз ривароксабана 10 мг, 15 мг и 20 мг биодоступность изменяется пропорционально дозе. При более высоких дозах ривароксабан проявляет ограниченную абсорбцию при растворении с уменьшением биодоступности и скорости абсорбции при увеличении дозы.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно- кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и С_mах на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей ободочной кишке.

Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим.

Биодоступность (AUC и С_mах) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или растворенной в воде и введенной через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация и элиминация

Приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и в дальнейшем в равных частях выводится с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также за счет независимых от системы цитохрома Р450 механизмов. Окислительная деградация морфолиноновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации.

Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков- переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Вcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизменный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Пол/пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Коррекция дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малая и большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Этнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз заболеваний печени, главным образом, цирроза печени. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует со структурой классификации. В дальнейшем вопрос о лечении таких пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые связаны с коагулопатией, приводящей к клинически значимому риску кровотечений, включая пациентов с циррозом печени с оценкой по шкале Чайлд-Пью В и С (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза) показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Релевантные различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У пациентов с циррозом печени с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев.

Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.

При проведении пробы на свертывание с определением протромбинового времени оценивается внешний путь, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которую определяли по клиренсу креатинина.

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), среднетяжелой (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5-, 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.

Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют. Не рекомендуется назначать ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) из-за увеличения риска кровотечения и тромбоза вследствие основного заболевания.

Сопутствующее применение с мощными индукторами CYP3A4

В испытании фазы I сопутствующее применение ривароксабана с мощным индуктором CYP3A4 и P-gp рифампицином привело к приблизительно 50% снижению средней AUC ривароксабана, с параллельным снижением его фармакодинамических свойств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

В испытании  IIb фазы, фармакокинетики и фармакодинамики адаптированного режима дозирования ривароксабана (30 мг 2 раза в день первые 3 недели терапии, затем 20 мг 2 раза в день) изучались на 19 пациентов, проходивших лечение ТГВ или ТЭЛА, которые одновременно получали мощный индуктор CYP3A4 и P-gp (рифампицин или фенитоин).

Адаптированный режим дозирования у этих пациентов привел к сходному воздействию и сходной фармакодинамике, при сравнении с пациентами, получавшими лечение ТГВ (15 мг 2 раза в день в первые 3 недели терапии, затем 20 мг 1 раз в день) без сопутствующего применения мощного индуктора CYP3A4.

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получавших ривароксабан для лечения острого ТГВ в дозе 20 мг 1 раз в сутки, средняя геометрическая концентрация (90% интервал прогнозирования) через 2-4 ч и примерно через 24 ч после приема дозы (приблизительно представляющая максимальную и минимальную концентрации в течение интервала дозирования) составляла 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л соответственно.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость

Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме и несколькими конечными точками ФД (ингибирование фактора Ха, ПВ, АЧТВ, Heptest) оценивалась после приема широкого диапазона доз (5-30 мг 2 раза в день). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывалась с помощью модели Е_mах. Для ПВ модель линейного пересечения обычно лучше описывала данные. В зависимости от различных используемых реагентов уклон кривой ПВ значительно различался. При использовании Neoplastin РТ базовое значение ПВ составляло около 13 с, а уклон кривой составлял от 3 до 4 с/(100 мкг/л).

Результаты анализов фармакокинетики/фармакодинамики в фазах II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при однократном введении дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и ювенильной токсичности, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уровнях воздействия.

Не обнаружено влияние на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленные геморрагическими осложнениями).

При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета), и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании на крысах при наблюдении за ними до и после рождения обнаружено снижение жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы.

В исследовании на неполовозрелых крысах при продолжительности лечения до 3 месяцев, начиная с 4-го дня после рождения, ривароксабан продемонстрировал не связанное с дозой усиление периинсулярного кровоизлияния. Признаков специфической токсичности для органов-мишеней не наблюдалось.

Вспомогательные вещества:

• магния стеарат
• натрия лаурилсульфат
• гипромеллоза
• кроскармеллоза натрия
• целлюлоза микрокристаллическая
• лактоза моногидрат

Состав пленочной оболочки красной:

• поливиниловый спирт частично гидролизованный
• макрогол/ПЭГ
• тальк
• титана диоксид (Е171)
• железа оксид красный (Е172)
• железа оксид желтый (Е172)
• магнетит/железа оксид черный (Е172)

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки полимерной и фольги алюминиевой. По три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Никаких специальных требований нет.

Приготовление лекарственного препарата перед введением (приготовление суспензии)

Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд. Таблетку ривароксабана можно измельчить и приготовить суспензию в 50 мл воды. Перед введением ривароксабана следует подтвердить размещение зонда в желудке. Раздробленную таблетку ривароксабана следует вводить в 50 мл воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, таким образом, к уменьшению воздействия активного вещества. После приема измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг следует немедленно ввести дозу энтерального питания.

По рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к. 301.

Тел./факс: (01774)-53801.

Электронная почта: office@lekpharm.by.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к. 301.

Тел./факс: (01774)-53 801.

Электронная почта: office@lekpharm.by, sideeff@lekpharm.by.

Общая характеристика лекарственного препарата Ривароксабан-ЛФ доступна на официальном сайте уполномоченного органа государства — УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» в информационно-коммуникационной сети «Интернет» www.rceth.by.

Лекфарм