Локсидол-РЕБ

Локсидол-Реб, 15 мг/1,5 мл, раствор для внутримышечного введения.

Действующее вещество: мелоксикам — 15,0 мг.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Раствор для внутримышечного введения.

Желтый с зеленоватым оттенком прозрачный раствор.

• Краткосрочная симптоматическая терапия обострения ревматоидного артрита или анкилозирующего спондилита, когда невозможно использовать другие пути введения.
• Локсидол-Реб раствор для инъекций показан для лечения взрослых пациентов.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 15 мг один раз в сутки.

Не превышайте дозу 15 мг/сут.

Лечение обычно ограничивается одной инъекцией, в исключительных случаях продолжительность лечения с применением данной лекарственной формы может достигать 2-3 дней.

Минимизация риска развития нежелательных эффектов возможна за счет применения минимальной эффективной дозы в течение наименьшего периода времени, необходимого для облегчения симптомов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Следует периодически переоценивать необходимость симптоматического лечения и его терапевтическую эффективность для пациента.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (см. раздел «Фармакокинетические свойства»)

Рекомендуемая доза для пожилых пациентов составляет 7,5 мг в сутки (половина ампулы, содержащей 1,5 мл).

Пациенты с повышенным риском нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

У пациентов с повышенным риском нежелательных реакций, например, желудочно-кишечное заболевание или факторы риска сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе, лечение следует начинать с дозы 7,5 мг в сутки (половина ампулы, содержащей 1,5 мл).

Пациенты с почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»)

У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, доза не должна превышать 7,5 мг в сутки (половина ампулы, содержащей 1,5 мл) (см. раздел «Противопоказания»).

Не требуется снижение дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (например, клиренс креатинина более 25 мл/мин).

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью без проведения диализа применение препарата противопоказано.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»)

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени снижение дозы не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью без проведения диализа применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Лекарственный препарат Локсидол-Реб противопоказан детям и подросткам в возрасте младше 18 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Лекарственный препарат вводят внутримышечно.

Лекарственный препарат вводят медленно глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрат ягодицы с соблюдением правил асептики. В случае повторного введения препарат рекомендуется вводить попеременно в левую и правую ягодицу. Перед инъекцией необходимо убедиться, что кончик иглы не находится в кровеносном сосуде, что контролируется путем аспирации.

Если во время введения препарата возникла сильная боль, введение должно быть немедленно прекращено.

У пациентов с эндопротезом тазобедренного сустава введение следует проводить в ягодицу противоположной стороны.

Лекарственный препарат противопоказан в следующих случаях:

• гиперчувствительность к мелоксикаму или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;
• гиперчувствительность к веществам со сходным действием, например, к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), ацетилсалициловая кислота (аспирин). Локсидол-Реб не следует назначать пациентам, у которых после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП наблюдались симптомы бронхиальной астмы, носовых полипов, ангионевротического отека или крапивницы;
• нарушения гемостаза или одновременное лечение антикоагулянтами (противопоказание для данного способа введения);
• желудочно-кишечное кровотечение или перфорация желудочно-кишечном тракте в анамнезе, связанные с приемом НПВП;
• активная или рецидивирующая пептическая язва/кровотечение в анамнезе (два или более отдельных эпизода подтвержденной язвы или кровотечения);
• желудочно-кишечное кровотечение цереброваскулярное кровотечение или другие кровотечения;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность без проведения диализа;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• третий триместр беременности (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»);
• дети и подростки до 18 лет.

Нежелательные эффекты можно минимизировать за счет назначения наименьшей эффективной дозы, необходимой для облегчения симптомов, в течение наименьшего периода времени (см. раздел «Режим дозирования и способ применения», а также желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые риски ниже).

В случае недостаточного терапевтического эффекта не следует превышать рекомендуемую максимальную суточную дозу или назначать дополнительно НПВП, так как это может привести к повышению токсичности при отсутствии доказательного терапевтического преимущества. Следует избегать одновременного применения мелоксикама с другими НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2.

Мелоксикам не подходит для лечения пациентов, нуждающихся в облегчении острой боли.

При отсутствии улучшения после нескольких дней терапии, рекомендуется повторно провести оценку клинической пользы терапии.

До начала терапии мелоксикамом необходимо удостовериться, что пациенты с эзофагитом, гастритом и/или пептической язвой в анамнезе полностью излечены. Необходимо регулярное наблюдение за указанными пациентами, получающими мелоксикам, с целью своевременного обнаружения рецидива заболевания.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Как и при применении других НПВП, в любое время в процессе лечения могут возникнуть потенциально опасные для жизни, иногда с летальным исходом, желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорации при наличии или без предварительных симптомов или серьезных желудочно-кишечных заболеваний в анамнезе.

Риск развития желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации повышается при увеличении дозы НПВП у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией (см. раздел «Противопоказания»), и у пациентов пожилого возраста. У таких пациентов лечение следует начинать с наименьшей эффективной дозы. Для пациентов пожилого возраста, а также для пациентов, получающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) или других лекарственных препаратов, которые могут увеличить риск поражения желудочно-кишечного тракта, следует рассматривать возможность назначения комбинированной терапии (например, мизопростол или ингибиторы протонной помпы) (см. ниже и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Пациенты с проявлением токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта в анамнезе, особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных симптомах со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно на начальных этапах лечения. Не рекомендуется комбинация мелоксикама с препаратами, которые могут увеличить риск образования язвы или кровотечения, такими как гепарин, варфарин, другие НПВП или ацетилсалициловая кислота (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

При возникновении желудочно-кишечного кровотечения или язвы у пациентов, применяющих мелоксикам, лечение препаратом следует прекратить.

НПВП следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти заболевания могут обостриться (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

Пациентам с артериальной гипертензией и/или застойной сердечной недостаточностью легкой и средней степени в анамнезе рекомендуется тщательное наблюдение, поскольку при терапии НПВП сообщалось о задержке жидкости и отеках.

Пациентам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) рекомендуется мониторинг артериального давления в начале лечения, особенно в начале курса лечения мелоксикамом.

Клинические исследования и эпидемиологические данные позволяют предположить, что применение некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и при длительном лечении) может быть связано с небольшим повышением риска сосудистых тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда или инсульт. Данных для исключения такого риска для мелоксикама недостаточно.

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, заболеванием периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями мелоксикам может быть назначен только после оценки соотношения польза/риск. Подобная оценка необходима до начала длительного лечения пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Кожные реакции

Были получены сообщения о фиксированных высыпаниях на коже при приеме мелоксикама. Не следует повторно назначать мелоксикам пациентам, в анамнезе которых фиксированная лекарственная сыпь, связанная с применением мелоксикама. Возможно развитие перекрестных реакций на другие препараты класса оксикамов.

При применении мелоксикама были зарегистрированы тяжелые кожные реакции, в том числе жизнеугрожающие, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах заболевания, а кожные реакции следует тщательно контролировать. Наиболее высокий риск развития данных реакций отмечается в течение первых недель лечения.

Применение мелоксикама должно быть прекращено при первых симптомах или признаках синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, при появлении прогрессирующей кожной сыпи, часто с волдырями или поражение слизистых оболочек).

Наилучшие результаты при лечении синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза были получены при ранней диагностике и немедленном прекращении применения подозреваемого лекарственного препарата. Раннее прекращение приема препарата ассоциируется с более благоприятным прогнозом. Если синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз развился на фоне приема мелоксикама, данный препарат не должен назначаться пациенту в последующем.

Показатели функции печени и почек

Как и при применении большинства НПВП, сообщалось о случаях повышения уровня трансаминаз, билирубина в сыворотке или других показателей функции печени, а также о повышении уровня креатинина и азота мочевины в крови и других нарушениях лабораторных показателей.

В большинстве случаев нарушения носили временный характер и не были выраженными. При развитии выраженных или стойких отклонений лабораторных показателей от нормы следует прекратить прием Локсидол-Реб и провести соответствующее обследование.

Функциональная почечная недостаточность

НПВП за счет ингибирования сосудорасширяющего действия простагландинов почек могут вызвать появление функциональной почечной недостаточности за счет снижения клубочковой фильтрации. Это нежелательное явление является дозозависимым. В начале лечения или после увеличения дозы рекомендуется тщательный контроль диуреза и функции почек у пациентов со следующими факторами риска:

• пожилой возраст;
• сопутствующая терапия ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II,
• гиповолемия (независимо от причины);
• хроническая сердечная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• нефротический синдром;
• волчаночная нефропатия;
• тяжелые нарушения функции печени (сывороточный альбумин < 25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10).

В редких случаях НПВП могут быть причиной интерстициального нефрита, гломерулонефрита, медуллярного некроза почек или нефротического синдрома.

Доза лекарственного препарата Локсидол-Реб у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе не должна превышать 7,5 мг. У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (например, у пациентов с клиренсом креатинина больше 25 мл/мин) снижение дозы не требуется.

Задержка натрия, калия и воды

Прием НПВП может вызывать задержку натрия, калия и воды, а также оказывать влияние на натрийуретическое действие диуретиков. Кроме того, возможно снижение антигипертензивного эффекта гипотензивных препаратов. В результате этого у предрасположенных пациентов возможно появление или усиление отеков, симптомов сердечной недостаточности или гипертензии. Для пациентов из группы риска необходим клинический мониторинг (см. раздел «Режим дозирования и способ применения», «Противопоказания»).

Гиперкалиемия

Риск развития гиперкалиемии повышен у пациентов с сахарным диабетом или при сопутствующей терапии лекарственными препаратами, увеличивающими уровень калия в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). В таких случаях необходимо проводить регулярный контроль уровня калия в крови.

Прием в комбинации с пеметрекседом

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, получающим пеметрексед, прием мелоксикама следует прекратить как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения, и, не менее 2 дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие предупреждения и меры предосторожности

Нежелательные реакции обычно хуже переносятся пожилыми, ослабленными и истощенными пациентами, поэтому такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

Как и при применении других НПВП, особая осторожность требуется у пожилых людей, у которых повышена вероятность нарушений функции почек, печени или сердца.

У пожилых пациентов отмечается повышенная частота развития нежелательных реакций при применении НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, которые могут привести к летальному исходу (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Мелоксикам, как и другие НПВП, может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.

Как и при применении других НПВП, вводимых внутримышечно, возможно развитие абсцесса и некроза в месте инъекции.

Нарушение фертильности у женщин

Применение мелоксикама, как и любого лекарственного препарата, ингибирующего синтез циклооксигеназы/простагландинов может нарушить фертильность у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин, имеющих проблемы с зачатием или проходящих обследования по поводу бесплодия следует рассмотреть возможность отмены мелоксикама.

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну ампулу, т.е. практически не содержит натрия.

Риски, связанные с гиперкалиемией

Некоторые лекарственные препараты или терапевтические группы препаратов могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированный), циклоспорин, такролимус и триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от наличия сопутствующих факторов риска.

Одновременное применение Локсидол-Реб с вышеуказанными лекарственными препаратами увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Фармакодинамические взаимодействия

Другие НПВП и ацетилсалициловая кислота

Не рекомендуется комбинация Локсидол-Реб с другими НПВН, ацетилсалициловой кислотой в дозе ≥500 мг за один прием или ≥3 г в сутки (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Кортикостероиды (например, глюкокортикоиды)

При одновременном применении с кортикостероидами необходимо соблюдать осторожность в связи с повышением риска кровотечения или язвообразования в ЖКТ.

Антикоагулянты или гепарин

Значительное повышение риска кровотечения за счет ингибирования функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. НПВП могут усиливать эффекты антикоагулянтов, таких как варфарин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Одновременное применение НПВП и антикоагулянтов или гепарина в терапевтических дозах или у пожилых пациентов не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания», «Особые указания и меры предосторожности при применении»). В остальных случаях применение гепарина (например, в профилактических дозах) назначается с осторожностью в связи с повышенным риском кровотечения.

Тромболитики и антитромбоцитарные препараты

Повышение риска кровотечения за счет ингибирования функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Повышение риска желудочно-кишечного кровотечения.

Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II

НПВП могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. у некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, при обезвоживании или у пожилых пациентов с нарушением функции почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста ангиотензина II и препаратов, блокирующих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, которая, как правило, обратима. Таким образом, данная комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. У пациентов необходимо исключить возможную дегидратацию (включая латентную) проводить мониторинг функции почек после начала и периодически во время проведения комбинированной терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Другие антигипертензивные лекарственные препараты (например, бета-адреноблокаторы)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта бета-блокаторов за счет ингибирования синтеза простагландинов с сосудорасширяющим эффектом.

Ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин, такролимус)

Нефротоксичность ингибиторов кальциневрина может усиливаться НПВП за счет почечных простагландин-опосредованных эффектов. При проведении данной комбинированной терапии необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

Деферазирокс

Одновременное применение мелоксикама и деферазирокса может повысить риск нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с этим данные препараты одновременно следует принимать с осторожностью.

Фармакокинетические взаимодействия: влияние мелоксикама на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Литий

Сообщалось, что НПВП повышают уровень лития в крови (за счет снижения почечной экскреции лития), которая может достичь токсичных величин. Одновременное применение лития и НПВП не рекомендуется (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Если комбинированная терапия необходима, следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови в начале лечения, при подборе дозы и при прекращении лечения мелоксикамом.

Метотрексат

НПВП могут уменьшать канальцевую секрецию метотрексата, тем самым повышая его концентрацию в плазме. По этой причине пациентам, принимающим высокие дозы метотрексата (более 15 мг/неделя), одновременное применение НПВП не рекомендуется (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Риск взаимодействия между НПВП и метотрексатом следует учитывать также у пациентов, принимающих низкие дозы метотрексата, особенно пациентам с нарушением функции почек. В случае если требуется комбинированное лечение, необходимо контролировать показатели крови и функции почек. Следует соблюдать осторожность в случае, если одновременный прием НПВП и метотрексата длится в течение 3 дней, поскольку возможно повышение плазменного уровня метотрексата и, соответственно, его токсичности.

Хотя фармакокинетика метотрексата (15 мг/неделя) существенно не изменялась при одновременном приеме мелоксикама, следует учитывать, что гематологическая токсичность метотрексата может возрастать при лечении НПВП (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Пеметрексед

При одновременном применении мелоксикама и пеметрекседа у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (клиренсом креатинина 45-79 мл/мин) прием мелоксикама следует прекратить как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и, как минимум, в течение 2 дней после введения пеметрекседа. Если необходимо проведение комбинированной терапии мелоксикамом и пеметрекседом, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, особенно в отношение миелосупрессии и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 45 мл/мин) одновременное применение мелоксикама и пеметрекседа не рекомендуется. У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) применение мелоксикама в дозе 15 мг может привести к уменьшению элиминации пеметрекседа и, следовательно, усилению его нежелательных явлений. Таким образом, при назначении 15 мг мелоксикама одновременно с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) следует проявлять осторожность.

Фармакокинетические взаимодействия: влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику мелоксикама

Холестирамин

Холестирамин ускоряет выведение мелоксикама за счет снижения энтерогепатической циркуляции, что приводит к повышению клиренса мелоксикама на 50 %, и снижению периода полувыведения до 13±3 часов. Это взаимодействие является клинически значимым.

Фармакокинетические взаимодействия: влияние одновременного приема мелоксикама и других лекарственных препаратов на фармакокинетику

Пероральные антидиабетические средства (производные сульфонилмочевины, натеглинид)

Мелоксикам почти полностью выводится путем печеночного метаболизма, при этом примерно две трети выводится опосредованно ферментами цитохрома (CYP) P450 (CYP 2С9 — основной путь выведения и СҮР ЗА4 — вспомогательный путь выведения), а одна треть — посредством других путей, например, окисление пероксидазы. При одновременном приеме мелоксикама и лекарственных средств, ингибирующих или метаболизируемых CYP 2C9 и/или CYP 3A4, следует принимать во внимание возможность фармакокинетического взаимодействия. При одновременном приеме с такими лекарственными средствами, как пероральные антидиабетические средства (производные сульфонилмочевины, натеглинид), можно ожидать взаимодействие, опосредованное СҮР 2С9, которое может привести к увеличению концентраций этих лекарственных средств и мелоксикама в плазме крови. Пациентов, одновременно принимающих мелоксикам и производные сульфонилмочевины или натеглинид, следует тщательно наблюдать на появление признаков гипогликемии.

Не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном приеме с антацидами, циметидином и дигоксином.

Дети

Исследования взаимодействия лекарственных препаратов проводилось только у взрослых.

Беременность

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать нежелательное воздействие на течение беременности и развитие эмбриона и плода. Данные эпидемиологических исследований после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности свидетельствуют о повышенном риске выкидыша, пороков развития сердца и гастрошизиса. Абсолютный риск развития пороков сердечно-сосудистой системы увеличивался с менее 1% до приблизительно 1,5%. Такой риск повышается с увеличением дозы и продолжительности терапии.

В исследованиях на животных было показано, что введение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению пре- и постимплантационных потерь и гибели эмбриона и плода. Кроме того, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза было зарегистрированно повышение количества случаев различных пороков развития, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы.

Применение мелоксикама во время первого и второго триместров беременности не рекомендуется, за исключением случаев крайней необходимости. При применении мелоксикама у женщин, планирующих беременность, или во время первого и второго триместра беременности доза препарата и продолжительность лечения должны быть минимальными.

Применение НПВП примерно на 20 неделе и на более поздних сроках беременности может вызвать развитие нарушений функции почек у плода, приводящее к олигогидрамниону, а в некоторых случаях, к почечной недостаточности у новорожденного.

Данные неблагоприятные исходы в среднем наблюдаются после нескольких дней или недель приема НПВП, хотя в редких случаях сообщалось о развитии олигогидрамниона уже через 48 часов после начала приема НПВП.

Маловодие часто, но не всегда, является обратимым после прекращения применения НПВП.

При длительном периоде маловодия могут развиться осложнения, включая контрактуры конечностей и задержку созревания легких. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях нарушения функции почек у новорожденных, требующих проведения инвазивных процедур, таких как обменное переливание крови или диализ.

Если специалист считает необходимым назначить НПВП беременной женщине на сроке беременности от 20 до 30 недель, то следует принимать минимальные эффективные дозы в минимально возможный период времени. Рекомендовано избегать применения НПВП на 30 неделе и на более поздних сроках беременности вследствие дополнительного риска преждевременного закрытия артериального протока плода.

При применении НПВП более 48 часов, необходимо проводить ультразвуковое исследование амниотической жидкости. При развитии маловодия, следует прекратить прием НПВП и продолжить наблюдение в соответствии с установленными клиническими протоколами.

В III триместре беременности применение любых ингибиторов синтеза простагландинов может привести к следующим нарушениям:

• у плода:
  • токсическое воздействие на сердечно-легочную систему (преждевременное закрытие артериального протока и легочная гипертензия);
  • дисфункция почек, с дальнейшим развитием почечной недостаточности с олигогидроамниозом.
• у матери и новорожденного при применении в конце беременности:
  • возможно увеличение продолжительности кровотечения, причем антиагрегационный эффект может развиваться даже при низкой дозе;
  • снижение сократительной способности матки и, как следствие, увеличение продолжительности родов.

Следовательно, мелоксикам противопоказан в третьем триместре беременности.

Кормление грудью

Несмотря на отсутствие данных по опыту применения мелоксикама у человека, известно, что НПВП проникают в грудное молоко. Следовательно, эти лекарственные препараты противопоказаны женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Применение мелоксикама, как и других лекарственных препаратов, ингибирующих синтез циклооксигеназы/простагландинов, может нарушить фертильность у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин, имеющих проблемы с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть возможность отмены мелоксикама.

Исследований влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако, исходя из фармакодинамического профиля и сообщений о нежелательных реакциях, мелоксикам, вероятно, не влияет или незначительно влияет на указанную деятельность. Однако, при возникновении нарушений зрения, включая нечеткость зрения, головокружение, сонливость и другие отклонения со стороны центральной нервной системы, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и от работы с механизмами.

a) Резюме

Клинические исследования и эпидемиологические данные позволяют предположить, что использование некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и при длительном лечении) может быть связано с небольшим повышением риска сосудистых тромботических явлений (например, инфаркт миокарда или инсульт) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

При применении НПВП сообщалось о случаях развития отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Большинство нежелательных явлений наблюдалось со стороны желудочно-кишечного тракта. Могут возникнуть пептические язвы, перфорации или желудочно-кишечное кровотечение, иногда со смертельным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). После применения сообщалось о случаях тошноты, рвоты, диареи, метеоризма, запора, диспепсии, боли в животе, мелены, рвоты с кровью, язвенного стоматита, обострения язвенного колита и болезни Крона (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Реже наблюдался гастрит.

Зарегистрированы тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи: синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, основана на полученных сообщениях о нежелательных явлениях, зарегистрированных в 27 клинических исследованиях с продолжительностью лечения не менее 14 дней. Информация основана на клинических исследованиях с участием 15197 пациентов, которые принимали мелоксикам перорально в суточной дозе 7,5 мг или 15 мг в форме таблеток или капсул в течение периода до одного года. Также включены нежелательные реакции, вызванные в результате отчетов, полученных в ходе пострегистрационного опыта применения.

Ниже приведены нежелательные реакции мелоксикама в зависимости от их частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

b) Нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто — анемия.

Редко — отклонения показателей анализа крови (включая изменение количества лейкоцитов), лейкопения, тромбоцитопения.

Сообщалось об очень редких случаях агранулоцитоза (см. раздел С),

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто — аллергические реакции, исключая анафилактические и анафилактоидные реакции.

Частота неизвестна — анафилактический шок, анафилактические / анафилактоидные реакции.

Психические нарушения:

Редко — изменение настроения, ночные кошмары.

Частота неизвестна — спутанность сознания, дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль.

Нечасто — головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко — нарушения зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

Нечасто — головокружение.

Редко — шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

Редко — сердцебиение.

Сообщалось о случаях сердечной недостаточности, в связи с применением НПВП.

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто — повышение артериального давления (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»), приливы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко — бронхиальная астма у лиц с аллергией на ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП.

Желудочно-кишечные нарушения:

Очень часто — диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе, запор, метеоризм, диарея.

Нечасто — скрытое или макроскопически видимое желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, гастрит, отрыжка.

Редко — колит, гастродуоденальная язва, эзофагит.

Очень редко — перфорация желудочно-кишечного тракта.

Частота неизвестна — панкреатит.

Желудочно-кишечные кровотечения, перфорации, язва могут быть тяжелыми и потенциально летальными, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — нарушение функции печени (например, повышение уровня трансаминаз или билирубина).

Очень редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто — ангионевротический отек, зуд, сыпь.

Редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Очень редко — буллезный дерматит, мультиформная эритема.

Частота неизвестна — фотосенсибилизация, фиксированная лекарственная сыпь (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — задержка натрия и воды, гиперкалиемия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»), изменения в лабораторных тестах функции почек (повышение уровня креатинина и/или мочевины в сыворотке крови).

Очень редко — острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Частота неизвестна — женское бесплодие, задержка овуляции.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Часто — инфильтрация и боль в месте инъекции.

Нечасто — отеки, включая отеки нижних конечностей.

с) Описание отдельных серьезных и/или часто развивающихся нежелательных реакций

Сообщалось об очень редких случаях агранулоцитоза у пациентов, принимавших мелоксикам и другие потенциально миелотоксические лекарственные препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

d) Нежелательные реакции, которые не наблюдались при применении данного лекарственного препарата, но которые считаются связанными другими лекарственными препаратами этого класса

Органическое поражение почек, что, вероятно, приводит к острой почечной недостаточности: сообщалось об очень редких случаях интерстициального некроза, острого тубулярного некроза, нефротического синдрома и папиллярного некроза (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях:

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by,

https://www.rceth.by

Симптомы острой передозировке НПВП обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастрии, которые, как правило, являются обратимыми при проведении поддерживающей терапии. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Тяжелое отравление может сопровождаться артериальной гипертензией, острой почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, дисфункцией печени, угнетением дыхания, комой, судорогами, сердечно-сосудистой недостаточностью и остановкой сердца. При применении НПВП, сообщалось об анафилактоидных реакциях, которые также могут наблюдаться при передозировке.

В случае передозировки следует назначить симптоматическую терапию. В клинических исследованиях продемонстрировано, что при пероральном приеме 4 г холестирамина 3 раза/сутки ускоряется выведение мелоксикама.

Фармакотерапевтическая группа: Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты. Оксикамы.

Код ATX: M01AC06.

Локсидол-Реб — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) из семейства оксикамов, оказывает противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие.

Противовоспалительное действие мелоксикама доказано на классических моделях воспаления. Как и в случае с другими НПВП, его точный механизм действия остается неизвестным. Общий механизм действия НПВП состоит в его способности ингибировать синтез простагландинов — известных медиаторов воспаления.

Мелоксикам полностью абсорбируется после внутримышечного введения. Относительная биодоступность по сравнению с пероральным способом введением составляет практически 100%. В связи с этим отсутствует необходимость коррекции дозы препарата при переходе с внутримышечного на пероральный способ введения. Пиковые концентрации в плазме крови после внутримышечной инъекции 15 мг препарата достигались через 1−6 часов и составляли около 1,6−1,8 мкг/мл.

Мелоксикам хорошо связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (99 %). Мелоксикам проникает в синовиальную жидкость, достигая концентраций, составляющих примерно 50% от концентрации в плазме крови. Объем распределения низкий, приблизительно 11 л после внутримышечного или внутривенного введения, с коэффициентом межиндивидуальной вариации около 7-20%. Объем распределения после многократного перорального приема мелоксикама (от 7,5 до 15 мг) составляет примерно 16 л с коэффициентами вариации от 11 до 32%.

Мелоксикам подвергается биотрансформации в печени. В моче были обнаружены 4 различных фармакологически неактивных метаболита мелоксикама. Основной метаболит 5′- карбоксимелоксикам (60 % от принятой дозы) образуется путем окисления промежуточного метаболита 5′-гидроксиметилмелоксикама, который также выводится, но в меньшей степени (9 % от принятой дозы). Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент СҮРЗА4. Активность пероксидазы в организме пациента, вероятно, обусловливает появление двух других метаболитов, на которые приходится соответственно 16% и 4%от введенной дозы.

Мелоксикам выводится преимущественно в виде метаболитов в равной степени с калом и мочой. В неизмененном виде с калом выводится менее 5 % от величины суточной дозы, в моче в неизмененном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. Средний период полувыведения мелоксикама варьируется от 13 до 25 часов после приема внутрь, внутримышечного и внутривенного введения. Общий плазменный клиренс составляет около 7−12 мл/мин после однократного приема внутрь, внутривенного или ректального введения.

Линейность/нелинейность

Мелоксикам демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз от 7,5 до 15 мг при пероральном и внутримышечном введении.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной/почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность, а также легкая или средняя почечная недостаточность не оказывают существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение объема распределения может привести к более высоким концентрациям свободного мелоксикама, поэтому у этих пациентов суточная доза не должна превышать 7,5 мг (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Пожилые пациенты.

Средний плазменный клиренс в равновесном состоянии у пожилых людей был немного ниже, чем у лиц молодого возраста. У пациентов пожилого возраста наблюдалось более высокое значение AUC и длительный период полувыведения по сравнению с молодыми пациентами обоих полов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Доклинические исследования показали, что токсикологический профиль мелоксикама схож с другими НПВП: при длительном применении в высоких дозах у двух видов животных наблюдались язвы и эрозии желудочно-кишечного тракта, почечный папиллярный некроз.

В исследованиях репродуктивной токсичности при пероральном введении самкам крыс наблюдалось уменьшение овуляции, ингибирование имплантации и эмбриотоксические эффекты (увеличение скорости резорбции) при уровнях материнской токсической дозы 1 мг/кг и выше. Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах не выявили тератогенного действия при пероральном приеме 4 мг/кг у крыс и 80 мг/кг у кроликов. Дозы, которые вызывали токсические эффекты, превышали рекомендуемую дозу 7,5-15 мг (для человека массой 75 кг) в 10 и 5 раз.

Описаны фетотоксические эффекты в конце беременности, что характерно для всех ингибиторов синтеза простагландинов.

В исследованиях in vitro и in vivo не было обнаружено доказательств мутагенного действия. Не было обнаружено канцерогенного риска у крыс и мышей при дозах, намного превышающих дозы, которые используются в клинических условиях.

• Меглумин
• Гликофурол
• Полоксамер 188
• Глицин
• Натрия хлорид
• Натрия гидроксид
• Вода для инъекций

Не применимо.

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света при температуре не выше 25°C.

1,5 мл лекарственного препарата в ампулах из бесцветного стекла класса I. На ампулу наклеивают этикетку. 3 ампулы помещают в контурную ячейковую упаковку. По одной контурной ячейковой упаковке вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Особых требований к утилизации нет.

Остаток лекарственного препарата и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

По рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ И ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма», 223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1, тел./факс: (+375) 1724026 35, e-mail: rebpharma@rebpharma.by

Общая характеристика лекарственного препарата Локсидол-Реб, 15 мг/1,5 мл, раствор для внутримышечного введения, доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет»: http ://www. eurasiancommission. org.

REB PHARMA

Локсидол-Реб, 7,5 мг, таблетки.

Локсидол-Реб, 15 мг таблетки.

Действующее вещество: мелоксикам.

Локсидол-Реб, 7,5 мг, таблетки.

Каждая таблетка содержит 7,5 мг мелоксикама.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: каждая таблетка содержит 21,5 мг лактозы моногидрата.

Локсидол-Реб, 15 мг, таблетки.

Каждая таблетка содержит 15 мг мелоксикама.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: каждая таблетка содержит 43,0 мг лактозы моногидрата.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки.

Локсидол-Реб, 7,5 мг, таблетки.

Круглая двояковыпуклая таблетка светло-желтого цвета.

Локсидол-Реб, 15 мг, таблетки.

Круглая плоская таблетка светло-желтого цвета, с надписью «LOX 15» с одной стороны.

• Краткосрочная симптоматическая терапия обострения остеоартроза.
• Долгосрочная симптоматическая терапия ревматоидного артрита или анкилозирующего спондилита.

Лекарственный препарат Локсидол-Реб, таблетки назначается взрослым и детям в возрасте 16 лет и старше.

Режим дозирования

Суточную дозу препарата следует принимать однократно.

Нежелательные реакции можно минимизировать при назначении наименьшей эффективной дозы, необходимой для контроля симптомов, в течение наименьшего периода времени (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Следует периодически проводить оценку необходимости применения препарата у пациента для облегчения симптомов и ответа на терапию, особенно у пациентов с остеоартрозом.

• Обострение остеоартроза: 7,5 мг/сутки (одна таблетка 7,5 мг).

При необходимости в отсутствие улучшения доза может быть увеличена до 15 мг/сутки (две таблетки 7,5 мг или одна таблетка 15 мг).

• Ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит: 15 мг/сутки (две таблетки 7,5 мг или одна таблетка 15 мг) (см. также ниже раздел «Особые группы пациентов»).

В зависимости от выраженности ответа на терапию доза может быть снижена до 7,5 мг/сутки (одна таблетка 7,5 мг).

НЕ ПРЕВЫШАЙТЕ ДОЗУ 15 мг/сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетические свойства»)

Рекомендуемая доза при долгосрочной терапии у пациентов пожилого возраста с ревматоидным артритом или анкилозирующим спондилитом составляет 7,5 мг в сутки (см. также раздел «Режим дозирования и способ применения» «Пациенты с повышенным риском нежелательных реакций» и раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты с повышенным риском нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

У пациентов с повышенным риском нежелательных реакций, например, желудочно-кишечное заболевание или факторы риска сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе, лечение следует начинать с дозы 7,5 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Фармакокинетические свойства»)

Данный лекарственный препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени без проведения диализа (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящихся на гемодиализе, не следует превышать дозу 7,5 мг в сутки.

Не требуется снижения дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (т.е. у пациентов с клиренсом креатинина более 25 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетические свойства»)

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени снижение дозы не требуется (информацию для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени см. в разделе «Противопоказания»).

Дети

Лекарственный препарат Локсидол-Реб противопоказан детям и подросткам в возрасте до 16 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Для приема внутрь.

Лекарственный препарат Локсидол-Реб принимают во время еды, запивая стаканом воды или другой жидкостью.

Лекарственный препарат противопоказан в следующих случаях:

• гиперчувствительность к мелоксикаму или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;
• третий триместр беременности (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»);
• дети и подростки в возрасте до 16 лет;
• гиперчувствительность к препаратам с аналогичным действием, например, к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту. Мелоксикам не следует назначать пациентам, у которых наблюдались симптомы бронхиальной астмы, полипы полости носа, ангионевротический отек или крапивница после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП;
• желудочно-кишечное кровотечение или перфорация ЖКТ в анамнезе, связанные с предыдущей терапией НПВП;
• активная фаза или рецидивирующее течение язв/кровотечений ЖКТ (два и более отдельных эпизода с подтвержденным наличием язвы или кровотечения);
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• почечная недостаточность тяжелой степени без проведения диализа;
• желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное кровотечение или другие нарушения свертываемости крови в анамнезе;
• выраженная сердечная недостаточность.

Нежелательные реакции можно минимизировать за счет назначения наименьшей эффективной дозы, необходимой для облегчения симптомов, в течение наименьшего периода времени (см. раздел «Режим дозирования и способ применения» и подразделы «Влияние на желудочно-кишечный тракт» и «Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты» ниже).

В случае недостаточного терапевтического эффекта не следует превышать рекомендуемую максимальную суточную дозу или назначать дополнительно НІІВП, так как это может привести к повышению токсичности при отсутствии доказательного терапевтического преимущества. Следует избегать одновременного применения мелоксикама с другими НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2.

Мелоксикам не подходит для лечения пациентов, нуждающихся в облегчении острой боли.

При отсутствии улучшения после нескольких дней терапии, рекомендуется повторно провести оценку клинической пользы терапии.

До начала терапии мелоксикамом необходимо удостовериться, что пациенты с эзофагитом, гастритом и/или пептической язвой в анамнезе полностью излечены. Необходимо регулярное наблюдение за указанными пациентами, получающими мелоксикам, с целью своевременного обнаружения рецидива заболевания.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Как и при применении других НПВП, в любое время в процессе лечения могут возникнуть потенциально опасные для жизни, иногда с летальным исходом, желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорации при наличии или без предварительных симптомов или серьезных желудочно-кишечных заболеваний в анамнезе.

Риск развития желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации повышается при увеличении дозы НПВП у пациентов с язвой в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией (см. раздел «Противопоказания»), и у пациентов пожилого возраста. У таких пациентов лечение следует начинать с наименьшей эффективной дозы.

Для пациентов пожилого возраста, а также для пациентов, получающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) или других лекарственных препаратов, которые могут увеличить риск поражения желудочно-кишечного тракта, следует рассматривать возможность назначения комбинированной терапии (например, мизопростол или ингибиторы протонной помпы) (см. ниже и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных симптомах со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно на начальных этапах лечения.

Пациентам, одновременно принимающим лекарственные препараты, которые могут повысить риск язвы или кровотечения, например, гепарин, назначаемый как для радикального лечения, так и в гериатрической практике, антикоагулянты, такие как варфарин, другие НПВП или ацетилсалициловая кислота в разовой дозе ≥500 мг или в общей суточной дозе ≥3 г, одновременный прием мелоксикама не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

При возникновении желудочно-кишечного кровотечения или язвы у пациентов, применяющих мелоксикам, лечение препаратом следует прекратить.

НПВП следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями желудочнокишечного тракта в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти заболевания могут обостриться (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

Пациентам с артериальной гипертензией и/или застойной сердечной недостаточностью легкой и средней степени в анамнезе рекомендуется тщательное наблюдение, поскольку при терапии НПВП сообщалось о задержке жидкости и отеках.

Пациентам с факторами риска рекомендуется мониторинг артериального давления в начале лечения, особенно в начале курса лечения мелоксикамом.

Клинические исследования и эпидемиологические данные позволяют предположить, что применение некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и при длительном лечении), в том числе мелоксикама, может быть связано с небольшим повышением риска сосудистых тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда или инсульт. Данных для исключения такого риска для мелоксикама недостаточно.

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, заболеванием периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями мелоксикам может быть назначен только после оценки соотношения польза/риск. Подобная оценка необходима до начала длительного лечения пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Кожные реакции

При применении мелоксикама были получены сообщения о развитии жизнеугрожающих кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах заболевания, а кожные реакции следует тщательно контролировать. Наиболее высокий риск развития данных реакций отмечается в течение первых недель лечения.

Применение мелоксикама должно быть прекращено при первых симптомах или признаках синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, при появлении прогрессирующей кожной сыпи, часто с волдырями или поражение слизистых оболочек).

Наилучшие результаты при лечении синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза были получены при ранней диагностике и немедленном прекращении применения подозреваемого лекарственного препарата. Раннее прекращение приема препарата ассоциируется с более благоприятным прогнозом. Если синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз развились на фоне приема мелоксикама, прием данного препарата не следует возобновлять.

Были получены сообщения о фиксированных высыпаниях на коже при приеме мелоксикама. Не следует повторно назначать мелоксикам пациентам, в анамнезе которых фиксированная лекарственная сыпь, связанная с применением мелоксикама. Возможно развитие перекрестных реакций на другие препараты класса оксикамов.

Показатели функции печени и почек

Как и при применении большинства НПВП, сообщалось о случаях повышения уровня трансаминаз, билирубина в сыворотке или других показателей функции печени, а также о повышении уровня креатинина и азота мочевины в крови и других нарушениях лабораторных показателей.

В большинстве случаев нарушения носили временный характер и не были выраженными. При развитии выраженных или стойких отклонений лабораторных показателей от нормы следует прекратить прием препарата Локсидол-Реб и провести соответствующее обследование.

Функциональная почечная недостаточность

НПВП за счет ингибирования сосудорасширяющего действия простагландинов почек могут вызвать появление функциональной почечной недостаточности за счет снижения клубочковой фильтрации. Эта нежелательная реакция является дозозависимой. В начале лечения или после увеличения дозы рекомендуется тщательный контроль диуреза и функции почек у пациентов со следующими факторами риска:

• пожилой возраст;
• сопутствующая терапия ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II,
• гиповолемия (независимо от причины);
• хроническая сердечная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• нефротический синдром;
• волчаночная нефропатия;
• нарушения функции печени тяжелой степени (сывороточный альбумин <25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10).

В редких случаях НПВП могут быть причиной интерстициального нефрита, гломерулонефрита, медуллярного некроза почек или нефротического синдрома.

Доза лекарственного препарата Локсидол-Реб у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе не должна превышать 7,5 мг. У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (например, у пациентов с клиренсом креатинина больше 25 мл/мин) снижение дозы не требуется.

Задержка натрия, калия и воды

Прием НПВП может вызывать задержку натрия, калия и воды, а также оказывать влияние на натрийуретическое действие диуретиков. Кроме того, возможно снижение антигипертензивного эффекта гипотензивных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). В результате этого у предрасположенных пациентов возможно появление или усиление отеков, симптомов сердечной недостаточности или артериальной гипертензии. Для пациентов из группы риска необходим клинический мониторинг (см. раздел «Режим дозирования и способ применения», «Противопоказания»).

Гиперкалиемия

Риск развития гиперкалиемии повышен у пациентов с сахарным диабетом или при сопутствующей терапии лекарственными препаратами, увеличивающими уровень калия в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). В таких случаях необходимо проводить регулярный контроль уровня калия в крови.

Прием в комбинации с пеметрекседом

Пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, получающим пеметрексед, прием мелоксикама следует прекратить как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения, и, не менее 2 дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие предупреждения и меры предосторожности

Нежелательные реакции обычно хуже переносятся пожилыми, ослабленными и истощенными пациентами, поэтому такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

Как и при применении других НПВП, особую осторожность необходимо соблюдать при назначении препарата у пациентов пожилого возраста, у которых повышена вероятность нарушений функции почек, печени или сердца.

У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота развития нежелательных реакций при применении НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, которые могут привести к летальному исходу (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Мелоксикам, как и другие НПВП, может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.

Применение мелоксикама может снизить фертильность у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин, имеющих проблемы с зачатием или проходящих обследования по поводу бесплодия, следует рассмотреть возможность отмены мелоксикама (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

Лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

Риски, связанные с гиперкалиемией

Некоторые лекарственные препараты или терапевтические группы препаратов могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированный), циклоспорин, такролимус и триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от наличия сопутствующих факторов риска.

Одновременное применение препарата Локсидол-Реб с вышеуказанными лекарственными препаратами увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Фармакодинамические взаимодействия

Другие НПВП и ацетилсалициловая кислота

Не рекомендуется комбинация лекарственного препарата Локсидол-Реб с другими НПВП, ацетилсалициловой кислотой в дозе ≥500 мг за один прием или ≥3 г в сутки (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Кортикостероиды (например, глюкокортикоиды)

При одновременном применении с кортикостероидами необходимо соблюдать осторожность в связи с повышением риска кровотечения или язвообразования в ЖКТ.

Антикоагулянты или гепарин

При одновременном приеме риск кровотечения существенно повышается за счет ингибирования функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. НПВП могут усиливать эффекты антикоагулянтов, таких как варфарин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Одновременное применение НПВП и антикоагулянтов или гепарина в терапевтических дозах или у пациентов пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

В остальных случаях применение гепарина (например, в профилактических дозах) назначается с осторожностью в связи с повышенным риском кровотечения. При необходимости назначения данной комбинации рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

Тромболитики и антитромбоцитарные препараты

Повышение риска кровотечения за счет ингибирования функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Повышение риска желудочно-кишечного кровотечения.

Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II

НПВП могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, при обезвоживании или у пожилых пациентов с нарушением функции почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста ангиотензина II и препаратов, блокирующих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, которая, как правило, обратима. Таким образом, данная комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов необходимо исключить возможную дегидратацию (включая латентную) проводить мониторинг функции почек после начала и периодически во время проведения комбинированной терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Другие антигипертензивные лекарственные препараты (например, бета-адреноблокаторы)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов за счет ингибирования синтеза простагландинов с сосудорасширяющим эффектом.

Ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин, такролимус)

Нефротоксичность ингибиторов кальциневрина может усиливаться НПВП за счет почечных простагландин-опосредованных эффектов. При проведении данной комбинированной терапии необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

Деферазирокс

Одновременное применение мелоксикама и деферазирокса может повысить риск нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с этим данные препараты одновременно следует принимать с осторожностью.

Фармакокинетические взаимодействия: влияние мелоксикама на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Литий

Сообщалось, что НПВП повышают уровень лития в крови (за счет снижения почечной экскреции лития), который может достичь токсичных величин. Одновременное применение лития и НПВП не рекомендуется. Если комбинированная терапия необходима, следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови в начале лечения, при подборе дозы и при прекращении лечения мелоксикамом.

Метотрексат

НПВП могут уменьшать канальцевую секрецию метотрексата, тем самым повышая его концентрацию в плазме. По этой причине пациентам, принимающим высокие дозы метотрексата (более 15 мг в неделю), одновременное применение НПВП не рекомендуется (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Риск взаимодействия между НПВП и метотрексатом следует учитывать также у пациентов, принимающих низкие дозы метотрексата, особенно пациентам с нарушением функции почек. В случае если требуется комбинированное лечение, необходимо контролировать показатели крови и функции почек. Следует соблюдать осторожность в случае, если одновременный прием НПВП и метотрексата длится в течение 3 дней, поскольку возможно повышение плазменного уровня метотрексата и, соответственно, его токсичности.

Хотя фармакокинетика метотрексата (15 мг в неделю) существенно не изменялась при одновременном приеме мелоксикама, следует учитывать, что гематологическая токсичность метотрексата может возрастать при лечении НПВП (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Пеметрексед

При одновременном применении мелоксикама и пеметрекседа у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (клиренсом креатинина 45-79 мл/мин) прием мелоксикама следует прекратить как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и, как минимум, в течение 2 дней после введения пеметрекседа. Если необходимо проведение комбинированной терапии мелоксикамом и пеметрекседом, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, особенно в отношение миелосупрессии и нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 45 мл/мин) одновременное применение мелоксикама и пеметрекседа не рекомендуется. У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) применение мелоксикама в дозе 15 мг может привести к уменьшению элиминации пеметрекседа и, следовательно, усилению его нежелательных реакций. Таким образом, при назначении 15 мг мелоксикама одновременно с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) следует проявлять осторожность.

Фармакокинетические взаимодействия: влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику мелоксикама

Холестирамин

Холестирамин ускоряет выведение мелоксикама за счет снижения энтерогепатической циркуляции, что приводит к повышению клиренса мелоксикама на 50%, и снижению периода полувыведения до 13±3 часов. Это взаимодействие является клинически значимым.

Фармакокинетические взаимодействия: влияние одновременного приема мелоксикама и других лекарственных препаратов на фармакокинетику

Пероральные антидиабетические препараты (производные сульфонилмочевины, натеглинид)

Мелоксикам почти полностью выводится путем печеночного метаболизма, при этом примерно две трети выводится опосредованно ферментами цитохрома (CYP) P450 (CYP 2С9 — основной путь выведения и СҮР ЗА4 — вспомогательный путь выведения), а одна треть — посредством других путей, например, окисление пероксидазы. При одновременном приеме мелоксикама и лекарственных препаратов, ингибирующих или метаболизируемых СҮР 2С9 и/или СҮР 3А4, следует принимать во внимание возможность фармакокинетического взаимодействия. При одновременном приеме с такими лекарственными препаратами, как пероральные антидиабетические препараты (производные сульфонилмочевины, натеглинид), можно ожидать взаимодействие, опосредованное СҮР 2C9, которое может привести к увеличению концентраций этих лекарственных препаратов и мелоксикама в плазме крови. Пациентов, одновременно принимающих мелоксикам и производные сульфонилмочевины или натеглинид, следует тщательно наблюдать на появление признаков гипогликемии.

Не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном приеме с антацидами, циметидином и дигоксином.

Дети

Исследования взаимодействия лекарственных препаратов проводилось только у взрослых.

Беременность

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать нежелательное воздействие на течение беременности и развитие эмбриона и плода. Данные эпидемиологических исследований после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности свидетельствуют о повышенном риске выкидыша, пороков развития сердца и гастрошизиса. Абсолютный риск развития пороков сердечно-сосудистой системы увеличивался с менее 1% до приблизительно 1,5%. Такой риск повышается с увеличением дозы и продолжительности терапии.

В исследованиях на животных было показано, что введение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению пре- и постимплантационных потерь и гибели эмбриона и плода. Кроме того, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза было зарегистрированно повышение количества случаев различных пороков развития, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы.

Применение мелоксикама с 20 недели беременности и на более поздних сроках беременности может вызвать развитие нарушений функции почек у плода, приводящее к олигогидрамниону, а в некоторых случаях, к почечной недостаточности у новорожденного. Данные неблагоприятные исходы в среднем наблюдаются после нескольких дней или недель приема НПВП, хотя в редких случаях сообщалось о развитии олигогидрамниона уже через 48 часов после начала приема НПВП. Маловодие часто, но не всегда, является обратимым после прекращения применения НПВП. Кроме этого, имеются сообщения о сужении артериального протока после лечения во втором триместре, большинство из которых были обратимыми после прекращения лечения.

Применение мелоксикама во время первого и второго триместров беременности не рекомендуется, за исключением случаев крайней необходимости. При применении мелоксикама у женщин, планирующих беременность, или во время первого и второго триместра беременности доза препарата и продолжительность лечения должны быть минимальными.

После приема мелоксикама в течение нескольких дней, начиная с 20-й недели беременности, следует рассмотреть возможность дородового наблюдения за признаками маловодия и сужения артериального протока. В случае развития маловодия или сужения артериального протока лечение мелоксикамом следует прекратить.

В третьем триместре беременности прием любых ингибиторов синтеза простагландинов может привести к следующим нарушениям:

• у плода:
  • токсическое воздействие на сердечно-легочную систему (преждевременное закрытие артериального протока и развитие легочной гипертензии);
  • дисфункция почек с дальнейшим развитием почечной недостаточности с олигогидроамнионом.
• у матери и новорожденного при приеме в конце беременности:
  • возможно увеличение продолжительности кровотечения, причем антиагрегационный эффект может развиваться даже при очень низкой дозе;
  • снижение сократительной способности матки, и, как следствие, замедление или увеличение продолжительности родов.

Следовательно, мелоксикам противопоказан в третьем триместре беременности.

Кормление грудью

Несмотря на отсутствие данных по опыту применения мелоксикама у человека, известно, что НПВП проникают в грудное молоко. Мелоксикам обнаруживался в молоке кормящих животных. Следовательно, лекарственный препарат не следует принимать женщинам в период грудного вскармливания.

Фертильность

Применение мелоксикама, как и других лекарственных препаратов, ингибирующих синтез циклооксигеназы/простагландинов, может снизить фертильность у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин, имеющих проблемы с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть возможность отмены мелоксикама.

Исследований влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако, исходя из фармакодинамического профиля и сообщений о нежелательных реакциях, мелоксикам, вероятно, не влияет или незначительно влияет на указанную деятельность. Однако, при возникновении нарушений зрения, включая нечеткость зрения, головокружение, сонливость и другие отклонения со стороны центральной нервной системы, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и от работы с механизмами.

a) Резюме профиля безопасности

Клинические исследования и эпидемиологические данные позволяют предположить, что использование некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и при длительном лечении) может быть связано с небольшим повышением риска сосудистых тромботических явлений (например, инфаркт миокарда или инсульт) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

При применении НПВП сообщалось о случаях развития отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Большинство нежелательных реакций наблюдалось со стороны желудочно-кишечного тракта. Возможно развитие пептической язвы, перфорации или желудочно-кишечного кровотечения, иногда со смертельным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). После применения сообщалось о случаях тошноты, рвоты, диареи, метеоризма, запора, диспепсии, боли в животе, мелены, рвоты с кровью, язвенного стоматита, обострения язвенного колита и болезни Крона (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Реже наблюдался гастрит.

Зарегистрированы серьезные нежелательные реакции со стороны кожи: синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, основана на полученных сообщениях о нежелательных явлениях, зарегистрированных в 27 клинических исследованиях с продолжительностью лечения не менее 14 дней. Информация основана на клинических исследованиях с участием 15197 пациентов, которые принимали мелоксикам перорально в суточной дозе 7,5 мг или 15 мг в форме таблеток или капсул в течение периода до одного года. Также включены нежелательные реакции, выявленные в результате отчетов, полученных в ходе пострегистрационного опыта применения.

Ниже приведены нежелательные реакции мелоксикама в зависимости от их частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

b) Нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто — анемия.

Редко — отклонения показателей анализа крови (включая изменение количества лейкоцитов), лейкопения, тромбоцитопения.

Сообщалось об очень редких случаях агранулоцитоза (см. раздел С).

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто — аллергические реакции, исключая анафилактические и анафилактоидные реакции.

Частота неизвестна — анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Психические нарушения:

Редко — изменение настроения, ночные кошмары.

Частота неизвестна — спутанность сознания, дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль.

Нечасто — головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко — нарушения зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

Нечасто — головокружение.

Редко — шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

Редко — сердцебиение.

Сообщалось о случаях сердечной недостаточности, в связи с применением НПВП.

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто — повышение артериального давления (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»), приливы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко — бронхиальная астма у лиц с аллергией на ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП.

Желудочно-кишечные нарушения:

Очень часто — диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе, запор, метеоризм, диарея.

Нечасто — скрытое или массивное желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, гастрит, отрыжка.

Редко — колит, гастродуоденальная язва, эзофагит.

Очень редко — перфорация желудочно-кишечного тракта.

Частота неизвестна — панкреатит.

Желудочно-кишечные кровотечения, перфорации, язвы могут быть тяжелыми и потенциально летальными, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — нарушение функции печени (например, повышение уровня трансаминаз или билирубина).

Очень редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто — ангионевротический отек, зуд, сыпь.

Редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Очень редко — буллезный дерматит, мультиформная эритема.

Частота неизвестна — фотосенсибилизация, фиксированная лекарственная сыпь (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — задержка натрия и воды, гиперкалиемия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»), изменения в лабораторных тестах функции почек (повышение уровня креатинина и/или мочевины в сыворотке крови).

Очень редко — острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Частота неизвестна — женское бесплодие, задержка овуляции.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Нечасто — отеки, включая отеки нижних конечностей.

с) Описание отдельных серьезных и/или часто развивающихся нежелательных реакций

Сообщалось об очень редких случаях агранулоцитоза у пациентов, принимавших мелоксикам и другие потенциально миелотоксические лекарственные препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

d) Нежелательные реакции, которые не наблюдались при применении данного лекарственного препарата, но которые считаются связанными с другими лекарственными препаратами этого класса

Органическое поражение почек, что, вероятно, приводит к острой почечной недостаточности: сообщалось об очень редких случаях интерстициального некроза, острого тубулярного некроза, нефротического синдрома и папиллярного некроза (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях:

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29

Эл. почта: rcpl@rceth.by,

https://www.rceth.by

Симптомы острой передозировки НПВП обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастрии, которые, как правило, являются обратимыми при проведении поддерживающей терапии. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Тяжелое отравление может сопровождаться артериальной гипертензией, острой почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, угнетением дыхания, комой, судорогами, сердечно-сосудистой недостаточностью и остановкой сердца. При применении НПВП, сообщалось об анафилактоидных реакциях, которые также могут наблюдаться при передозировке.

В случае передозировки следует назначить симптоматическую терапию. В клинических исследованиях продемонстрировано, что при пероральном приеме 4 г холестирамина 3 раза в сутки ускоряется выведение мелоксикама.

Фармакотерапевтическая группа: Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты. Оксикамы.

Код ATX: M01AC06.

Мелоксикам — нестероидный противовоспалительный препарат из семейства оксикамов, оказывает противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие.

Противовоспалительное действие мелоксикама доказано на классических моделях воспаления. Как и в случае с другими НПВП, его точный механизм действия остается неизвестным. Общий механизм действия НПВП состоит в его способности ингибировать синтез простагландинов — известных медиаторов воспаления.

Мелоксикам хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, что отражается в его высокой абсолютной биодоступности (около 90% после перорального приема). После однократного перорального приема мелоксикама средние максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 5-6 часов после приема твердых пероральных лекарственных форм (капсулы и таблетки).

При многократном приеме препарата равновесное состояние фармакокинетики достигалось в течение 3-5 дней. Назначение разовой суточной дозы мелоксикама от 7,5 мг до 15 мг обеспечивает концентрации препарата в плазме крови с относительно небольшим пиковым колебанием в диапазоне 0,4-1,0 мкг/мл для 7,5 мг и 0,8-2,0 мкг/мл для 15 мг (соответственно C_min и C_max в равновесном состоянии).

Средние максимальные концентрации мелоксикама в плазме крови в равновесном состоянии достигались в течение 5-6 часов. Непрерывное лечение в течение длительных периодов более одного года приводило к концентрациям препарата, аналогичным наблюдаемым концентрациям при первом достижении равновесного состояния. Степень абсорбции мелоксикама при приеме внутрь не зависит от приема пищи или приема неорганических антацидов.

Мелоксикам хорошо связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином (99%). Мелоксикам проникает в синовиальную жидкость, достигая концентраций, составляющих примерно половину от концентрации в плазме крови. Объем распределения после многократного перорального приема мелоксикама (от 7,5 до 15 мг) составляет примерно 16 л с коэффициентами вариации от 11 до 32%.

Мелоксикам подвергается биотрансформации в печени. В моче были обнаружены 4 различных фармакологически неактивных метаболита мелоксикама. Основной метаболит 5′-карбоксимелоксикам (60% от принятой дозы) образуется путем окисления промежуточного метаболита 5′-гидроксиметилмелоксикама, который также выводится, но в меньшей степени (9% от принятой дозы). Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент СҮРЗА4. Активность пероксидазы в организме пациента, вероятно, обусловливает появление двух других метаболитов, на которые приходится соответственно 16% и 4% от введенной дозы.

Мелоксикам выводится преимущественно в виде метаболитов в равной степени с калом и мочой. В неизмененном виде с калом выводится менее 5% от величины суточной дозы, в моче в неизмененном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. Средний период полувыведения мелоксикама варьируется от 13 до 25 часов после приема внутрь, внутримышечного и внутривенного введения. Общий плазменный клиренс составляет около 7−12 мл/мин после однократного приема внутрь, внутривенного или ректального введения.

Линейность/нелинейность

Мелоксикам демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз от 7,5 до 15 мг при пероральном и внутримышечном введении.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной/почечной недостаточностью

Печеночная недостаточность, а также почечная недостаточность легкой или средней степени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести наблюдался более высокий общий клиренс препарата. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью наблюдалось уменьшение связывания с белками плазмы крови. При терминальной почечной недостаточности увеличение объема распределения может привести к более высоким концентрациям свободного мелоксикама (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические параметры для пациентов мужского пола пожилого возраста были сходны с фармакокинетическими параметрами для молодых пациентов мужского пола. У пациентов женского пола пожилого возраста наблюдалось более высокое значение AUC и длительный период полувыведения по сравнению с молодыми пациентами обоих полов. У пациентов пожилого возраста средний плазменный клиренс в период равновесного состояния фармакокинетики немного ниже, чем у молодых пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Доклинические исследования показали, что токсикологический профиль мелоксикама схож с другими НПВП: при длительном применении в высоких дозах у двух видов животных наблюдались язвы и эрозии желудочно-кишечного тракта, почечный папиллярный некроз.

В исследованиях репродуктивной токсичности при пероральном введении самкам крыс наблюдалось уменьшение овуляции, ингибирование имплантации и эмбриотоксические эффекты (увеличение скорости резорбции) при уровнях материнской токсической дозы 1 мг/кг и выше. Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах не выявили тератогенного действия при пероральном приеме 4 мг/кг у крыс и 80 мг/кг у кроликов. Дозы, которые вызывали токсические эффекты, превышали рекомендуемую дозу 7,5-15 мг (для человека массой 75 кг) в 10 и 5 раз.

Описаны фетотоксические эффекты в конце беременности, что характерно для всех ингибиторов синтеза простагландинов.

В исследованиях in vitro и in vivo не было обнаружено доказательств мутагенного действия. Не было обнаружено канцерогенного риска у крыс и мышей при дозах, намного превышающих дозы, которые используются в клинических условиях.

• Целлюлоза микрокристаллическая (тип 102)
• Лактоза моногидрат
• Натрия цитрат дигидрат
• Кросповидон
• Повидон К30
• Кремния диоксид коллоидный безводный
• Магния стеарат

He применимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПВДХ и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.

1 контурную ячейковую упаковку вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Особых требований к утилизации нет.

Остаток лекарственного препарата и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

по рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма», 223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1, тел./факс: (+375) 1724026 35, e-mail: rebpharma@rebpharma.by

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма»

223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1, тел./факс: (+375) 1724026 35,

e-mail: rebpharma@rebpharma.by.

Общая характеристика лекарственного препарата Локсидол-Реб доступна на веб-сайте УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: www.rceth.by и на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет»: http://eec.eaeunion.org/.

REB PHARMA

Локсидол-Реб, 7,5 мг, таблетки.

Локсидол-Реб, 15 мг таблетки.

Действующее вещество: мелоксикам.

Локсидол-Реб, 7,5 мг, таблетки.

Каждая таблетка содержит 7,5 мг мелоксикама.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: каждая таблетка содержит 21,5 мг лактозы моногидрата.

Локсидол-Реб, 15 мг, таблетки.

Каждая таблетка содержит 15 мг мелоксикама.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: каждая таблетка содержит 43,0 мг лактозы моногидрата.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки.

Локсидол-Реб, 7,5 мг, таблетки.

Круглая двояковыпуклая таблетка светло-желтого цвета.

Локсидол-Реб, 15 мг, таблетки.

Круглая плоская таблетка светло-желтого цвета, с надписью «LOX 15» с одной стороны.

• Краткосрочная симптоматическая терапия обострения остеоартроза.
• Долгосрочная симптоматическая терапия ревматоидного артрита или анкилозирующего спондилита.

Лекарственный препарат Локсидол-Реб, таблетки назначается взрослым и детям в возрасте 16 лет и старше.

Режим дозирования

Суточную дозу препарата следует принимать однократно.

Нежелательные реакции можно минимизировать при назначении наименьшей эффективной дозы, необходимой для контроля симптомов, в течение наименьшего периода времени (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Следует периодически проводить оценку необходимости применения препарата у пациента для облегчения симптомов и ответа на терапию, особенно у пациентов с остеоартрозом.

• Обострение остеоартроза: 7,5 мг/сутки (одна таблетка 7,5 мг).

При необходимости в отсутствие улучшения доза может быть увеличена до 15 мг/сутки (две таблетки 7,5 мг или одна таблетка 15 мг).

• Ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит: 15 мг/сутки (две таблетки 7,5 мг или одна таблетка 15 мг) (см. также ниже раздел «Особые группы пациентов»).

В зависимости от выраженности ответа на терапию доза может быть снижена до 7,5 мг/сутки (одна таблетка 7,5 мг).

НЕ ПРЕВЫШАЙТЕ ДОЗУ 15 мг/сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетические свойства»)

Рекомендуемая доза при долгосрочной терапии у пациентов пожилого возраста с ревматоидным артритом или анкилозирующим спондилитом составляет 7,5 мг в сутки (см. также раздел «Режим дозирования и способ применения» «Пациенты с повышенным риском нежелательных реакций» и раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты с повышенным риском нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

У пациентов с повышенным риском нежелательных реакций, например, желудочно-кишечное заболевание или факторы риска сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе, лечение следует начинать с дозы 7,5 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Фармакокинетические свойства»)

Данный лекарственный препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени без проведения диализа (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящихся на гемодиализе, не следует превышать дозу 7,5 мг в сутки.

Не требуется снижения дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (т.е. у пациентов с клиренсом креатинина более 25 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетические свойства»)

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени снижение дозы не требуется (информацию для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени см. в разделе «Противопоказания»).

Дети

Лекарственный препарат Локсидол-Реб противопоказан детям и подросткам в возрасте до 16 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Для приема внутрь.

Лекарственный препарат Локсидол-Реб принимают во время еды, запивая стаканом воды или другой жидкостью.

Лекарственный препарат противопоказан в следующих случаях:

• гиперчувствительность к мелоксикаму или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;
• третий триместр беременности (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»);
• дети и подростки в возрасте до 16 лет;
• гиперчувствительность к препаратам с аналогичным действием, например, к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту. Мелоксикам не следует назначать пациентам, у которых наблюдались симптомы бронхиальной астмы, полипы полости носа, ангионевротический отек или крапивница после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП;
• желудочно-кишечное кровотечение или перфорация ЖКТ в анамнезе, связанные с предыдущей терапией НПВП;
• активная фаза или рецидивирующее течение язв/кровотечений ЖКТ (два и более отдельных эпизода с подтвержденным наличием язвы или кровотечения);
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• почечная недостаточность тяжелой степени без проведения диализа;
• желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное кровотечение или другие нарушения свертываемости крови в анамнезе;
• выраженная сердечная недостаточность.

Нежелательные реакции можно минимизировать за счет назначения наименьшей эффективной дозы, необходимой для облегчения симптомов, в течение наименьшего периода времени (см. раздел «Режим дозирования и способ применения» и подразделы «Влияние на желудочно-кишечный тракт» и «Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты» ниже).

В случае недостаточного терапевтического эффекта не следует превышать рекомендуемую максимальную суточную дозу или назначать дополнительно НІІВП, так как это может привести к повышению токсичности при отсутствии доказательного терапевтического преимущества. Следует избегать одновременного применения мелоксикама с другими НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2.

Мелоксикам не подходит для лечения пациентов, нуждающихся в облегчении острой боли.

При отсутствии улучшения после нескольких дней терапии, рекомендуется повторно провести оценку клинической пользы терапии.

До начала терапии мелоксикамом необходимо удостовериться, что пациенты с эзофагитом, гастритом и/или пептической язвой в анамнезе полностью излечены. Необходимо регулярное наблюдение за указанными пациентами, получающими мелоксикам, с целью своевременного обнаружения рецидива заболевания.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Как и при применении других НПВП, в любое время в процессе лечения могут возникнуть потенциально опасные для жизни, иногда с летальным исходом, желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорации при наличии или без предварительных симптомов или серьезных желудочно-кишечных заболеваний в анамнезе.

Риск развития желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации повышается при увеличении дозы НПВП у пациентов с язвой в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией (см. раздел «Противопоказания»), и у пациентов пожилого возраста. У таких пациентов лечение следует начинать с наименьшей эффективной дозы.

Для пациентов пожилого возраста, а также для пациентов, получающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) или других лекарственных препаратов, которые могут увеличить риск поражения желудочно-кишечного тракта, следует рассматривать возможность назначения комбинированной терапии (например, мизопростол или ингибиторы протонной помпы) (см. ниже и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных симптомах со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно на начальных этапах лечения.

Пациентам, одновременно принимающим лекарственные препараты, которые могут повысить риск язвы или кровотечения, например, гепарин, назначаемый как для радикального лечения, так и в гериатрической практике, антикоагулянты, такие как варфарин, другие НПВП или ацетилсалициловая кислота в разовой дозе ≥500 мг или в общей суточной дозе ≥3 г, одновременный прием мелоксикама не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

При возникновении желудочно-кишечного кровотечения или язвы у пациентов, применяющих мелоксикам, лечение препаратом следует прекратить.

НПВП следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями желудочнокишечного тракта в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти заболевания могут обостриться (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

Пациентам с артериальной гипертензией и/или застойной сердечной недостаточностью легкой и средней степени в анамнезе рекомендуется тщательное наблюдение, поскольку при терапии НПВП сообщалось о задержке жидкости и отеках.

Пациентам с факторами риска рекомендуется мониторинг артериального давления в начале лечения, особенно в начале курса лечения мелоксикамом.

Клинические исследования и эпидемиологические данные позволяют предположить, что применение некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и при длительном лечении), в том числе мелоксикама, может быть связано с небольшим повышением риска сосудистых тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда или инсульт. Данных для исключения такого риска для мелоксикама недостаточно.

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, заболеванием периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями мелоксикам может быть назначен только после оценки соотношения польза/риск. Подобная оценка необходима до начала длительного лечения пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Кожные реакции

При применении мелоксикама были получены сообщения о развитии жизнеугрожающих кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах заболевания, а кожные реакции следует тщательно контролировать. Наиболее высокий риск развития данных реакций отмечается в течение первых недель лечения.

Применение мелоксикама должно быть прекращено при первых симптомах или признаках синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, при появлении прогрессирующей кожной сыпи, часто с волдырями или поражение слизистых оболочек).

Наилучшие результаты при лечении синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза были получены при ранней диагностике и немедленном прекращении применения подозреваемого лекарственного препарата. Раннее прекращение приема препарата ассоциируется с более благоприятным прогнозом. Если синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз развились на фоне приема мелоксикама, прием данного препарата не следует возобновлять.

Были получены сообщения о фиксированных высыпаниях на коже при приеме мелоксикама. Не следует повторно назначать мелоксикам пациентам, в анамнезе которых фиксированная лекарственная сыпь, связанная с применением мелоксикама. Возможно развитие перекрестных реакций на другие препараты класса оксикамов.

Показатели функции печени и почек

Как и при применении большинства НПВП, сообщалось о случаях повышения уровня трансаминаз, билирубина в сыворотке или других показателей функции печени, а также о повышении уровня креатинина и азота мочевины в крови и других нарушениях лабораторных показателей.

В большинстве случаев нарушения носили временный характер и не были выраженными. При развитии выраженных или стойких отклонений лабораторных показателей от нормы следует прекратить прием препарата Локсидол-Реб и провести соответствующее обследование.

Функциональная почечная недостаточность

НПВП за счет ингибирования сосудорасширяющего действия простагландинов почек могут вызвать появление функциональной почечной недостаточности за счет снижения клубочковой фильтрации. Эта нежелательная реакция является дозозависимой. В начале лечения или после увеличения дозы рекомендуется тщательный контроль диуреза и функции почек у пациентов со следующими факторами риска:

• пожилой возраст;
• сопутствующая терапия ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II,
• гиповолемия (независимо от причины);
• хроническая сердечная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• нефротический синдром;
• волчаночная нефропатия;
• нарушения функции печени тяжелой степени (сывороточный альбумин <25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10).

В редких случаях НПВП могут быть причиной интерстициального нефрита, гломерулонефрита, медуллярного некроза почек или нефротического синдрома.

Доза лекарственного препарата Локсидол-Реб у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе не должна превышать 7,5 мг. У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (например, у пациентов с клиренсом креатинина больше 25 мл/мин) снижение дозы не требуется.

Задержка натрия, калия и воды

Прием НПВП может вызывать задержку натрия, калия и воды, а также оказывать влияние на натрийуретическое действие диуретиков. Кроме того, возможно снижение антигипертензивного эффекта гипотензивных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). В результате этого у предрасположенных пациентов возможно появление или усиление отеков, симптомов сердечной недостаточности или артериальной гипертензии. Для пациентов из группы риска необходим клинический мониторинг (см. раздел «Режим дозирования и способ применения», «Противопоказания»).

Гиперкалиемия

Риск развития гиперкалиемии повышен у пациентов с сахарным диабетом или при сопутствующей терапии лекарственными препаратами, увеличивающими уровень калия в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). В таких случаях необходимо проводить регулярный контроль уровня калия в крови.

Прием в комбинации с пеметрекседом

Пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, получающим пеметрексед, прием мелоксикама следует прекратить как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения, и, не менее 2 дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие предупреждения и меры предосторожности

Нежелательные реакции обычно хуже переносятся пожилыми, ослабленными и истощенными пациентами, поэтому такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

Как и при применении других НПВП, особую осторожность необходимо соблюдать при назначении препарата у пациентов пожилого возраста, у которых повышена вероятность нарушений функции почек, печени или сердца.

У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота развития нежелательных реакций при применении НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, которые могут привести к летальному исходу (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Мелоксикам, как и другие НПВП, может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.

Применение мелоксикама может снизить фертильность у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин, имеющих проблемы с зачатием или проходящих обследования по поводу бесплодия, следует рассмотреть возможность отмены мелоксикама (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

Лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

Риски, связанные с гиперкалиемией

Некоторые лекарственные препараты или терапевтические группы препаратов могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированный), циклоспорин, такролимус и триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от наличия сопутствующих факторов риска.

Одновременное применение препарата Локсидол-Реб с вышеуказанными лекарственными препаратами увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Фармакодинамические взаимодействия

Другие НПВП и ацетилсалициловая кислота

Не рекомендуется комбинация лекарственного препарата Локсидол-Реб с другими НПВП, ацетилсалициловой кислотой в дозе ≥500 мг за один прием или ≥3 г в сутки (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Кортикостероиды (например, глюкокортикоиды)

При одновременном применении с кортикостероидами необходимо соблюдать осторожность в связи с повышением риска кровотечения или язвообразования в ЖКТ.

Антикоагулянты или гепарин

При одновременном приеме риск кровотечения существенно повышается за счет ингибирования функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. НПВП могут усиливать эффекты антикоагулянтов, таких как варфарин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Одновременное применение НПВП и антикоагулянтов или гепарина в терапевтических дозах или у пациентов пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

В остальных случаях применение гепарина (например, в профилактических дозах) назначается с осторожностью в связи с повышенным риском кровотечения. При необходимости назначения данной комбинации рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

Тромболитики и антитромбоцитарные препараты

Повышение риска кровотечения за счет ингибирования функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Повышение риска желудочно-кишечного кровотечения.

Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II

НПВП могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, при обезвоживании или у пожилых пациентов с нарушением функции почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста ангиотензина II и препаратов, блокирующих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, которая, как правило, обратима. Таким образом, данная комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов необходимо исключить возможную дегидратацию (включая латентную) проводить мониторинг функции почек после начала и периодически во время проведения комбинированной терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Другие антигипертензивные лекарственные препараты (например, бета-адреноблокаторы)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов за счет ингибирования синтеза простагландинов с сосудорасширяющим эффектом.

Ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин, такролимус)

Нефротоксичность ингибиторов кальциневрина может усиливаться НПВП за счет почечных простагландин-опосредованных эффектов. При проведении данной комбинированной терапии необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

Деферазирокс

Одновременное применение мелоксикама и деферазирокса может повысить риск нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с этим данные препараты одновременно следует принимать с осторожностью.

Фармакокинетические взаимодействия: влияние мелоксикама на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Литий

Сообщалось, что НПВП повышают уровень лития в крови (за счет снижения почечной экскреции лития), который может достичь токсичных величин. Одновременное применение лития и НПВП не рекомендуется. Если комбинированная терапия необходима, следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови в начале лечения, при подборе дозы и при прекращении лечения мелоксикамом.

Метотрексат

НПВП могут уменьшать канальцевую секрецию метотрексата, тем самым повышая его концентрацию в плазме. По этой причине пациентам, принимающим высокие дозы метотрексата (более 15 мг в неделю), одновременное применение НПВП не рекомендуется (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Риск взаимодействия между НПВП и метотрексатом следует учитывать также у пациентов, принимающих низкие дозы метотрексата, особенно пациентам с нарушением функции почек. В случае если требуется комбинированное лечение, необходимо контролировать показатели крови и функции почек. Следует соблюдать осторожность в случае, если одновременный прием НПВП и метотрексата длится в течение 3 дней, поскольку возможно повышение плазменного уровня метотрексата и, соответственно, его токсичности.

Хотя фармакокинетика метотрексата (15 мг в неделю) существенно не изменялась при одновременном приеме мелоксикама, следует учитывать, что гематологическая токсичность метотрексата может возрастать при лечении НПВП (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Пеметрексед

При одновременном применении мелоксикама и пеметрекседа у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (клиренсом креатинина 45-79 мл/мин) прием мелоксикама следует прекратить как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и, как минимум, в течение 2 дней после введения пеметрекседа. Если необходимо проведение комбинированной терапии мелоксикамом и пеметрекседом, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, особенно в отношение миелосупрессии и нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 45 мл/мин) одновременное применение мелоксикама и пеметрекседа не рекомендуется. У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) применение мелоксикама в дозе 15 мг может привести к уменьшению элиминации пеметрекседа и, следовательно, усилению его нежелательных реакций. Таким образом, при назначении 15 мг мелоксикама одновременно с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) следует проявлять осторожность.

Фармакокинетические взаимодействия: влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику мелоксикама

Холестирамин

Холестирамин ускоряет выведение мелоксикама за счет снижения энтерогепатической циркуляции, что приводит к повышению клиренса мелоксикама на 50%, и снижению периода полувыведения до 13±3 часов. Это взаимодействие является клинически значимым.

Фармакокинетические взаимодействия: влияние одновременного приема мелоксикама и других лекарственных препаратов на фармакокинетику

Пероральные антидиабетические препараты (производные сульфонилмочевины, натеглинид)

Мелоксикам почти полностью выводится путем печеночного метаболизма, при этом примерно две трети выводится опосредованно ферментами цитохрома (CYP) P450 (CYP 2С9 — основной путь выведения и СҮР ЗА4 — вспомогательный путь выведения), а одна треть — посредством других путей, например, окисление пероксидазы. При одновременном приеме мелоксикама и лекарственных препаратов, ингибирующих или метаболизируемых СҮР 2С9 и/или СҮР 3А4, следует принимать во внимание возможность фармакокинетического взаимодействия. При одновременном приеме с такими лекарственными препаратами, как пероральные антидиабетические препараты (производные сульфонилмочевины, натеглинид), можно ожидать взаимодействие, опосредованное СҮР 2C9, которое может привести к увеличению концентраций этих лекарственных препаратов и мелоксикама в плазме крови. Пациентов, одновременно принимающих мелоксикам и производные сульфонилмочевины или натеглинид, следует тщательно наблюдать на появление признаков гипогликемии.

Не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном приеме с антацидами, циметидином и дигоксином.

Дети

Исследования взаимодействия лекарственных препаратов проводилось только у взрослых.

Беременность

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать нежелательное воздействие на течение беременности и развитие эмбриона и плода. Данные эпидемиологических исследований после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности свидетельствуют о повышенном риске выкидыша, пороков развития сердца и гастрошизиса. Абсолютный риск развития пороков сердечно-сосудистой системы увеличивался с менее 1% до приблизительно 1,5%. Такой риск повышается с увеличением дозы и продолжительности терапии.

В исследованиях на животных было показано, что введение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению пре- и постимплантационных потерь и гибели эмбриона и плода. Кроме того, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза было зарегистрированно повышение количества случаев различных пороков развития, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы.

Применение мелоксикама с 20 недели беременности и на более поздних сроках беременности может вызвать развитие нарушений функции почек у плода, приводящее к олигогидрамниону, а в некоторых случаях, к почечной недостаточности у новорожденного. Данные неблагоприятные исходы в среднем наблюдаются после нескольких дней или недель приема НПВП, хотя в редких случаях сообщалось о развитии олигогидрамниона уже через 48 часов после начала приема НПВП. Маловодие часто, но не всегда, является обратимым после прекращения применения НПВП. Кроме этого, имеются сообщения о сужении артериального протока после лечения во втором триместре, большинство из которых были обратимыми после прекращения лечения.

Применение мелоксикама во время первого и второго триместров беременности не рекомендуется, за исключением случаев крайней необходимости. При применении мелоксикама у женщин, планирующих беременность, или во время первого и второго триместра беременности доза препарата и продолжительность лечения должны быть минимальными.

После приема мелоксикама в течение нескольких дней, начиная с 20-й недели беременности, следует рассмотреть возможность дородового наблюдения за признаками маловодия и сужения артериального протока. В случае развития маловодия или сужения артериального протока лечение мелоксикамом следует прекратить.

В третьем триместре беременности прием любых ингибиторов синтеза простагландинов может привести к следующим нарушениям:

• у плода:
  • токсическое воздействие на сердечно-легочную систему (преждевременное закрытие артериального протока и развитие легочной гипертензии);
  • дисфункция почек с дальнейшим развитием почечной недостаточности с олигогидроамнионом.
• у матери и новорожденного при приеме в конце беременности:
  • возможно увеличение продолжительности кровотечения, причем антиагрегационный эффект может развиваться даже при очень низкой дозе;
  • снижение сократительной способности матки, и, как следствие, замедление или увеличение продолжительности родов.

Следовательно, мелоксикам противопоказан в третьем триместре беременности.

Кормление грудью

Несмотря на отсутствие данных по опыту применения мелоксикама у человека, известно, что НПВП проникают в грудное молоко. Мелоксикам обнаруживался в молоке кормящих животных. Следовательно, лекарственный препарат не следует принимать женщинам в период грудного вскармливания.

Фертильность

Применение мелоксикама, как и других лекарственных препаратов, ингибирующих синтез циклооксигеназы/простагландинов, может снизить фертильность у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин, имеющих проблемы с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть возможность отмены мелоксикама.

Исследований влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако, исходя из фармакодинамического профиля и сообщений о нежелательных реакциях, мелоксикам, вероятно, не влияет или незначительно влияет на указанную деятельность. Однако, при возникновении нарушений зрения, включая нечеткость зрения, головокружение, сонливость и другие отклонения со стороны центральной нервной системы, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и от работы с механизмами.

a) Резюме профиля безопасности

Клинические исследования и эпидемиологические данные позволяют предположить, что использование некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и при длительном лечении) может быть связано с небольшим повышением риска сосудистых тромботических явлений (например, инфаркт миокарда или инсульт) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

При применении НПВП сообщалось о случаях развития отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Большинство нежелательных реакций наблюдалось со стороны желудочно-кишечного тракта. Возможно развитие пептической язвы, перфорации или желудочно-кишечного кровотечения, иногда со смертельным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). После применения сообщалось о случаях тошноты, рвоты, диареи, метеоризма, запора, диспепсии, боли в животе, мелены, рвоты с кровью, язвенного стоматита, обострения язвенного колита и болезни Крона (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Реже наблюдался гастрит.

Зарегистрированы серьезные нежелательные реакции со стороны кожи: синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, основана на полученных сообщениях о нежелательных явлениях, зарегистрированных в 27 клинических исследованиях с продолжительностью лечения не менее 14 дней. Информация основана на клинических исследованиях с участием 15197 пациентов, которые принимали мелоксикам перорально в суточной дозе 7,5 мг или 15 мг в форме таблеток или капсул в течение периода до одного года. Также включены нежелательные реакции, выявленные в результате отчетов, полученных в ходе пострегистрационного опыта применения.

Ниже приведены нежелательные реакции мелоксикама в зависимости от их частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

b) Нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто — анемия.

Редко — отклонения показателей анализа крови (включая изменение количества лейкоцитов), лейкопения, тромбоцитопения.

Сообщалось об очень редких случаях агранулоцитоза (см. раздел С).

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто — аллергические реакции, исключая анафилактические и анафилактоидные реакции.

Частота неизвестна — анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Психические нарушения:

Редко — изменение настроения, ночные кошмары.

Частота неизвестна — спутанность сознания, дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль.

Нечасто — головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко — нарушения зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

Нечасто — головокружение.

Редко — шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

Редко — сердцебиение.

Сообщалось о случаях сердечной недостаточности, в связи с применением НПВП.

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто — повышение артериального давления (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»), приливы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко — бронхиальная астма у лиц с аллергией на ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП.

Желудочно-кишечные нарушения:

Очень часто — диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе, запор, метеоризм, диарея.

Нечасто — скрытое или массивное желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, гастрит, отрыжка.

Редко — колит, гастродуоденальная язва, эзофагит.

Очень редко — перфорация желудочно-кишечного тракта.

Частота неизвестна — панкреатит.

Желудочно-кишечные кровотечения, перфорации, язвы могут быть тяжелыми и потенциально летальными, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — нарушение функции печени (например, повышение уровня трансаминаз или билирубина).

Очень редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто — ангионевротический отек, зуд, сыпь.

Редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Очень редко — буллезный дерматит, мультиформная эритема.

Частота неизвестна — фотосенсибилизация, фиксированная лекарственная сыпь (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — задержка натрия и воды, гиперкалиемия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»), изменения в лабораторных тестах функции почек (повышение уровня креатинина и/или мочевины в сыворотке крови).

Очень редко — острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Частота неизвестна — женское бесплодие, задержка овуляции.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Нечасто — отеки, включая отеки нижних конечностей.

с) Описание отдельных серьезных и/или часто развивающихся нежелательных реакций

Сообщалось об очень редких случаях агранулоцитоза у пациентов, принимавших мелоксикам и другие потенциально миелотоксические лекарственные препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

d) Нежелательные реакции, которые не наблюдались при применении данного лекарственного препарата, но которые считаются связанными с другими лекарственными препаратами этого класса

Органическое поражение почек, что, вероятно, приводит к острой почечной недостаточности: сообщалось об очень редких случаях интерстициального некроза, острого тубулярного некроза, нефротического синдрома и папиллярного некроза (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях:

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29

Эл. почта: rcpl@rceth.by,

https://www.rceth.by

Симптомы острой передозировки НПВП обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастрии, которые, как правило, являются обратимыми при проведении поддерживающей терапии. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Тяжелое отравление может сопровождаться артериальной гипертензией, острой почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, угнетением дыхания, комой, судорогами, сердечно-сосудистой недостаточностью и остановкой сердца. При применении НПВП, сообщалось об анафилактоидных реакциях, которые также могут наблюдаться при передозировке.

В случае передозировки следует назначить симптоматическую терапию. В клинических исследованиях продемонстрировано, что при пероральном приеме 4 г холестирамина 3 раза в сутки ускоряется выведение мелоксикама.

Фармакотерапевтическая группа: Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты. Оксикамы.

Код ATX: M01AC06.

Мелоксикам — нестероидный противовоспалительный препарат из семейства оксикамов, оказывает противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие.

Противовоспалительное действие мелоксикама доказано на классических моделях воспаления. Как и в случае с другими НПВП, его точный механизм действия остается неизвестным. Общий механизм действия НПВП состоит в его способности ингибировать синтез простагландинов — известных медиаторов воспаления.

Мелоксикам хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, что отражается в его высокой абсолютной биодоступности (около 90% после перорального приема). После однократного перорального приема мелоксикама средние максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 5-6 часов после приема твердых пероральных лекарственных форм (капсулы и таблетки).

При многократном приеме препарата равновесное состояние фармакокинетики достигалось в течение 3-5 дней. Назначение разовой суточной дозы мелоксикама от 7,5 мг до 15 мг обеспечивает концентрации препарата в плазме крови с относительно небольшим пиковым колебанием в диапазоне 0,4-1,0 мкг/мл для 7,5 мг и 0,8-2,0 мкг/мл для 15 мг (соответственно C_min и C_max в равновесном состоянии).

Средние максимальные концентрации мелоксикама в плазме крови в равновесном состоянии достигались в течение 5-6 часов. Непрерывное лечение в течение длительных периодов более одного года приводило к концентрациям препарата, аналогичным наблюдаемым концентрациям при первом достижении равновесного состояния. Степень абсорбции мелоксикама при приеме внутрь не зависит от приема пищи или приема неорганических антацидов.

Мелоксикам хорошо связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином (99%). Мелоксикам проникает в синовиальную жидкость, достигая концентраций, составляющих примерно половину от концентрации в плазме крови. Объем распределения после многократного перорального приема мелоксикама (от 7,5 до 15 мг) составляет примерно 16 л с коэффициентами вариации от 11 до 32%.

Мелоксикам подвергается биотрансформации в печени. В моче были обнаружены 4 различных фармакологически неактивных метаболита мелоксикама. Основной метаболит 5′-карбоксимелоксикам (60% от принятой дозы) образуется путем окисления промежуточного метаболита 5′-гидроксиметилмелоксикама, который также выводится, но в меньшей степени (9% от принятой дозы). Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент СҮРЗА4. Активность пероксидазы в организме пациента, вероятно, обусловливает появление двух других метаболитов, на которые приходится соответственно 16% и 4% от введенной дозы.

Мелоксикам выводится преимущественно в виде метаболитов в равной степени с калом и мочой. В неизмененном виде с калом выводится менее 5% от величины суточной дозы, в моче в неизмененном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. Средний период полувыведения мелоксикама варьируется от 13 до 25 часов после приема внутрь, внутримышечного и внутривенного введения. Общий плазменный клиренс составляет около 7−12 мл/мин после однократного приема внутрь, внутривенного или ректального введения.

Линейность/нелинейность

Мелоксикам демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз от 7,5 до 15 мг при пероральном и внутримышечном введении.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной/почечной недостаточностью

Печеночная недостаточность, а также почечная недостаточность легкой или средней степени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести наблюдался более высокий общий клиренс препарата. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью наблюдалось уменьшение связывания с белками плазмы крови. При терминальной почечной недостаточности увеличение объема распределения может привести к более высоким концентрациям свободного мелоксикама (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические параметры для пациентов мужского пола пожилого возраста были сходны с фармакокинетическими параметрами для молодых пациентов мужского пола. У пациентов женского пола пожилого возраста наблюдалось более высокое значение AUC и длительный период полувыведения по сравнению с молодыми пациентами обоих полов. У пациентов пожилого возраста средний плазменный клиренс в период равновесного состояния фармакокинетики немного ниже, чем у молодых пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Доклинические исследования показали, что токсикологический профиль мелоксикама схож с другими НПВП: при длительном применении в высоких дозах у двух видов животных наблюдались язвы и эрозии желудочно-кишечного тракта, почечный папиллярный некроз.

В исследованиях репродуктивной токсичности при пероральном введении самкам крыс наблюдалось уменьшение овуляции, ингибирование имплантации и эмбриотоксические эффекты (увеличение скорости резорбции) при уровнях материнской токсической дозы 1 мг/кг и выше. Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах не выявили тератогенного действия при пероральном приеме 4 мг/кг у крыс и 80 мг/кг у кроликов. Дозы, которые вызывали токсические эффекты, превышали рекомендуемую дозу 7,5-15 мг (для человека массой 75 кг) в 10 и 5 раз.

Описаны фетотоксические эффекты в конце беременности, что характерно для всех ингибиторов синтеза простагландинов.

В исследованиях in vitro и in vivo не было обнаружено доказательств мутагенного действия. Не было обнаружено канцерогенного риска у крыс и мышей при дозах, намного превышающих дозы, которые используются в клинических условиях.

• Целлюлоза микрокристаллическая (тип 102)
• Лактоза моногидрат
• Натрия цитрат дигидрат
• Кросповидон
• Повидон К30
• Кремния диоксид коллоидный безводный
• Магния стеарат

He применимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПВДХ и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.

1 контурную ячейковую упаковку вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Особых требований к утилизации нет.

Остаток лекарственного препарата и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

по рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма», 223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1, тел./факс: (+375) 1724026 35, e-mail: rebpharma@rebpharma.by

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма»

223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1, тел./факс: (+375) 1724026 35,

e-mail: rebpharma@rebpharma.by.

Общая характеристика лекарственного препарата Локсидол-Реб доступна на веб-сайте УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: www.rceth.by и на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет»: http://eec.eaeunion.org/.

REB PHARMA