Леветра

Леветра, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: леветирацетам.

• Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг леветирацетама.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

• Для дозировки 250 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «87» с другой стороны.
• Для дозировки 500 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «88» с другой стороны.
• Для дозировки 750 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «90» с другой стороны.
• Для дозировки 1000 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «91» с другой стороны.

Таблетка имеет риску, предназначенную для деления таблетки с целью облегчить глотание.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет больных эпилепсией;
• миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте с 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков с 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Режим дозирования

Пациенты с парциальными судорожными приступами

Рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии для пациентов в возрасте от 16 лет и старше одинакова, см. ниже.

Для всех показаний

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день

Лечение взрослых и подростков старше 16 лет начинают с суточной дозы 500 мг, разделенной на два приема (по 250 мг 2 раза в день). Можно начинать с этой же дозы в первый же день лечения. Однако, врач может принять решение о назначении более низкой начальной дозы — 250 мг два раза в день, исходя из оценки уменьшения приступов, по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической дозы 1000 мг (по 500 мг дважды в сутки). В дальнейшем доза может увеличиваться на 250 мг или на 500 мг каждые 2−4 недели, в зависимости от клинического ответа на терапию. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг дважды в сутки).

Подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемым режимом дозирования (см. подраздел о дозировании, основанном на массе тела).

Отмена препарата

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (снижая разовую дозу по 500 мг два раза в день каждые 2−4 недели у пациентов с массой тела более 50 кг). У детей и подростков с массой тела менее 50 кг снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела дважды в день каждые 2 недели; у детей (младше 6 месяцев) уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг два раза в день каждые 2 недели.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Корректировка дозы рекомендуется в случае нарушения функции почек (см. ниже подраздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Суточная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для взрослых пациентов нужно сверяться с приведенной ниже таблицей и, соответственно, корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей

Поскольку леветирацетам выводится почками, пациентам с почечной недостаточностью необходимо подбирать дозу, исходя из клиренса креатинина.

Клиренс креатинина (КК) для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать на основании концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:

КК (мл/мин)=[140− возраст ( лет )]× масса тела (кг) / 72 × креатинин сыворотки (мг/дл) × ( для женщин ×0,85)

Клиренс креатинина у женпцин вычисляется путем умножения полученного значения на 0,85.

Коррекция КК на площадь поверхности тела (ППТ) производят по следующей формуле:

КК (мл/мин/1,73м²) = КК (мл/мин) / ППТ пациента (м2) × 1,73

Схема дозирования для взрослых и подростков весом 50 кг и более с нарушениями функции почек:

*В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы
250−500 мг.

Дети и подростки

У детей и подростков с нарушениями функции почек дозу леветирацетама необходимо корректировать согласно степени почечной недостаточности. Эта рекомендация основана на исследовании взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Клиренс креатинина (КК) в мл/мин/1,73 м² у подростков, детей и младенцев можно вычислить на основании сывороточного уровня креатинина (мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):

КК (мл/мин/1,73 м2)= рост (см) × ks / креатинин сыворотки (мг/дл)

ks=0,45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года;

ks=0,55 для детей в возрасте менее 13 лет и у подростков женского пола;

ks=0,7 для подростков мужского пола.

Схема дозирования для детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек:

¹ При дозировке менее 250 мг: в случаях, когда доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор леветирацетама для приема внутрь.

² В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

³ В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁴ После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3,5 мг до 7 мг/кг (от 0,035 до 0,07 мл/кг).

⁵ После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 мг до 10 мг/кг (от 0,05 до 0,10мл/кг).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции печени легкой — умеренной степени коррекция дозы не нужна.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени снижение клиренса креатинина может не в полной мере отображать степень нарушения функций почек, поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 m² суточную дозу рекомендуется снизить на 50%.

Дети

Врач должен назначать препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, исходя из массы тела пациента, возраста и необходимой терапевтической дозы.

Таблетированная форма препарата не предназначена для использования у детей младше 6 лет. Также таблетированная форма препарата не подходит для детей с массой тела менее 25 кг, пациентам, испытывающим трудности с актом глотания, или тем, кому показано назначение дозы препарата менее 250 мг, а также, если показанная доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг. Во всех перечисленных выше случаях необходимо применять препарат в форме раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность лекарственного препарата Леветра у детей и подростков младшие 16 лет в качестве монотерапии не установлена.

Дополнительная терапия для детей в возрасте 6-11 лет и подростков в возрасте 12-17 лет с массой тела менее 50 кг.

Необходимо использовать минимальную эффективную дозу.

Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день ( 10 мг/кг массы тела два раза в день). В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата дозу можно увеличивать до 30 мг/кг массы тела дважды в сутки (до 750 мг 2 раза в день для пациента с массой тела 25 кг). Шаг дозы для коррекции не должен превышать 10 мг/кг массы тела дважды в сутки каждые 2 недели.

Следует применять минимальную эффективную дозу.

Доза препарата у детей с массой тела 50 кг и выше аналогична взрослым.

Рекомендации по дозировке для детей и подростков

*детям младше 6 лет и весом до 25 кг или менее, начинать лечение следует леветирацетамом раствором для приема внутрь
100 мг/мл.

**дозировка для детей и подростков весом от 50 кг или более такая же, как у взрослых.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых для всех показаний (см. подраздел «Взрослые (с 18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более»).

Способ применения

Таблетки препарата Леветра принимают перорально, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделяют на два одинаковых приема. Таблетки запивают достаточным количеством жидкости. Желательно принимать таблетки в одно и тоже время. После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Пациент должен быть проконсультирован, что в случае пропуска одной или нескольких доз следует проконсультироваться с врачом. Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной.

• Гиперчувствительность к левстирацетаму, другим производным пирролидона либо к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• Детский возраст до 6 лет (рекомендуется применение препарата в виде раствора для приема внутрь).

Нарушение функции печени и почек

Назначение препарата Леветра пациентам с почечной или печеночной недостаточностью может потребовать коррекции дозы препарата. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности необходимо оценить функцию почек перед началом терапии (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Острая почечная недостаточность

Применение леветирацетама очень редко ассоциировалось с острым повреждением почек, время развития которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Клеточный состав крови

В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови (раздел «Нежелательные реакции»).

Суицид

Исходя из полученных сообщений о случаях суицида, суицидальных намерениях и попыток суицида на фоне применения противоэпилептических препаратов, включая леветирацетам, пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении каких-либо симптомов депрессии или суицидальных намерений. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением на предмет возникновения суицидальных намерений и попыток суицида, хотя метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска данных расстройств на фоне приема противоэпилептических препаратов. Механизм возникновения данных рисков неизвестен.

Ненормальное агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, принимающие леветирацетам должны находиться под наблюдением врача на предмет развития психических признаков, указывающие на важные изменения настроения и/или личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечение и подумать о возможности отмены препарата. В случае принятия решения об отменен препарата см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после приема или увеличения дозы леветирацетама, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Например, сообщалось об отсутствии эффективности или усилении приступов у пациентов с эпилепсией, связанной с мутациями альфа-субъединицы 8 натриевого потенциал-зависимого канала (SCN8A).

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. У пациентов с удлиненным интервалом QTc, у лиц. совместно принимающих препараты, которые влияют на длительность интервала QTc, а также у пациентов с существующими и предшествующими заболеваниями сердца или с нарушением водно-электролитного баланса леветирацетам следует применять с осторожностью.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Форма таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет. Имеющиеся данные по применению у детей не указывают на какое-либо нежелательное воздействие на развитие и половое созревание. Однако, отдаленные последствия применения препарата на способность к обучению, интеллектуальное развитие, рост, функцию эндокринных желез, половое созревание и фертильность остаются неизвестными.

Таблетки Леветра 750 мг содержат в оболочке краситель апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е 110), который может вызвать аллергические реакции.

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные предпродажных клинических испытаний, проводившихся среди взрослых, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и для взрослых, нет данных о клинически значимом взаимодействии лекарственных продуктов у детей, принимающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/день.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (4−17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом при приеме внутрь не влияла на концентрацию препаратов карбамазепина и вальпроата, принимаемых совместно с ним. Однако, клиренс леветирацетама у детей, получавших фермент-индуцируемые противоэпилептические средства, был на 20% выше, чем у детей, которые пе принимали такие препараты. Коррекции дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенециц (500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Пробенецид (блокатор почечной канальцевой секреции) при применении по 500 мг четыре раза в сутки ингибирует почечный клиренс первичного метаболита, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, экскретируемые путем активной тубулярной секреции также могут снижать ренальный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на фармакокинетику пробенецида и других активно секретируемых препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды и метотрексат неизвестно.

Метотрексат

Совместное применение метотрексата и леветирацетама вызывает снижение клиренса метотрексата, что в свою очередь вызывает увеличение концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Необходимо контролировать уровни метотрексата и леветирацетама в крови у пациентов, принимающих оба препарата.

Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия

Прием леветирацетама 1000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись. Прием леветирацетама 2000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись. Совместный прием с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении активности леветирацетама при совместном применении с осмотическим слабительным макроголом. Таким образом, макрогол не следует принимать внутрь в течение 1 часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Прием пищи не вызывал изменения степени всасывания леветирацетама, но скорость всасывания слегка уменьшалась.

Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Женщины детородного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Лечение с помощью леветирацстама следует пересмотреть, если женщина планирует забеременеть. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, следует избегать резкой отмены приема леветирацетама, чтобы минимизировать возможные судорожные припадки, что может иметь негативные последствия для женщины и ребенка.

Монотерапия является более предпочтительной, так как в случае терапии несколькими препаратами повышается риск врожденных пороков развития, который ассоциирован с приемом противоэпилсптических средств.

Беременность

Было собрано больное количество пострегистрационных данных о беременных женщинах, принимавших монотерапию леветирацетамом (более 1800 женщин, среди которых более 1500 женщин, принимавших леветирацетам в первом триместре случаев воздействия, произошли в течение первого триместра беременности). Эти данные не указывают на увеличение риска серьезных врожденных пороков развития. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, подвергшихся монотерапии леветирацетамом внутриутробно. Однако доступные эпидемиологические исследования (для около 100 детей) не подтверждают увеличение риска нарушения или задержки нервно-психического развития детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение будет клинически необходимым. В таком случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения, происходящие во время беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Кормление грудью

Леветирацетам выделяется в грудное молоко. Кормление грудью в период лечения не рекомендуется. Тем не менее, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвешивать соотношение польза/риск от приема/отмены препарата с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования на животных показали отсутствие влияния на фертильность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Влияние леветирацетама на способность управлять автомобилем или работать с механизмами специально не изучалось. Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, воздержаться от управления автотранспортом и возможно опасных работ, требующих особой внимательности и быстроты психомоторной реакции. с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор. пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль нежелательных реакций, представленный ниже, основан на анализе объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований со всеми изученными показаниями, в которых в общей сложности принимали участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются данными об использовании леветирацетама в соответствующих открытых расширенных исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама в целом одинаков для разных возрастных групп (взрослые и дети) и для одобренных показаний к применению при эпилепсии.

Список нежелательных реакции

Нежелательные реакции, сообщавшиеся в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и в пострегистрационном периоде представлены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

*Распространенность значительно выше у пациентов-японцев в сравнении с неяпонскими пациентами.

Данные также свидетельствуют о возможной предрасположенности населения Японии к злокачественному нейролептическому синдрому (ЗНС).

**В ходе пострегистрационного наблюдения возникали очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) у пациентов с ОКР или психическими расстройствами в анамнезе.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях развития алопеции, наблюдалось восстановление роста волос после отмены леветирацстама.

В некоторых случаях панцитопении наблюдалось подавление функции костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и проходили после отмены лечения.

Педиатрическая популяция

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4−16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом пострегистрационного применения леветирацетама.

Кроме того, в пострегистрационном периоде было проведено клиническое исследование безопаспости препарата, в котором участвовал 101 пациент с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев. В этой возрастной группе не было выявлено новых факторов рисков с точки зрения безопасности.

Профиль неблагоприятных реакций на леветирацетам в целом является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению со взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто 5,6%) и вялость (часто 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет такие побочные эффекты как раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) сообщались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4−16 лет с парциальными припадками. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался (в худшую сторону) от плацебо в отношении изменения по показателям внимания и памяти (по шкале Лейтера) и, по составной оценке, скрининга памяти в популяции по протоколу. Результаты анализа поведенческого и эмоционального статуса, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием валидированного инструмента (Лист наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха-) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам.

Однако участники, принимавпие леветирацетам в длительном открытом исследовании с последующим наблюдением, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29

факс: +375 (17) 242-00-29

Эл. почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Симптомы

Сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, дыхательная недостаточность, кома.

Лечение

После острой передозировки: искусственный вызов рвоты и промывание желудка. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74 %).

Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические средства. Прочие противоэпилептические средства.

Код ATX: N03AX14

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим действующим веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

В исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам воздействует на внутринейрональную концентрацию Ca²⁺ путем частичного ингибирования потока ионов Ca²⁺ через каналы N-типа Ca²⁺ и сокращения высвобождения кальция из внутринейронных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и
β-карболинами.

Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания — белок синаптических везикул 2А, который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Левстирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A , который коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А, видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных приступов, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен. У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равных дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27,7%, 31,6% и 41,3% для групп, принимавших 1000, 2000 и 3000 мг леветирацетама, соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети и подростки

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема) 44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7,2% не имели приступов, по крайней мере, 1 год. Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была выписана ежедневная доза орального раствора 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25 мг/кг/день с титрованием до 50 м/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенная на два приема. Первичным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥50% от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При долгосрочной терапии 8,6% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7,8% не имели приступов, по крайней мере, на протяжении 1 года.

В плацебо-контролированных исследованиях участвовало 35 младенцев в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из них только 13 участников были младше 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсией

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были иметь только неспровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были отобраны случайным образом к приему карбамазепина CR 400-1200 мг/день или леветирацетам 1000−3000 мг/день, продолжительность лечения достигала до 121 недели, в зависимости от реакции.

Отсутствие приступов в течение шести месяцев было достигнуто у 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; скорректированная абсолютная разница между видами лечения составила 0,2% (95 % ДИ:−7,8±8,2). Более чем у половины пациентов не было приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% пациентов, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом ( 36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими приступами при различных синдромах. Большинство пациентов имело юношескую миоклоническую эпилепсию.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день, разделенная на 2 приема.

У 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдаюсь как минимум 50-процентюе снижение количества дней с миоклоническими приступами в неделю. При продолжении длительного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 21,0% не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 1 года.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет c идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в ходе 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в которое были включены взрослые, подростки и ограниченное число детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами при различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсансная эпилепсия, детская абсансная эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, разделенных на 2 приема.

У 72,2 % пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение частоты приступов ПГТК на 50% и более в неделю. При продолжении длительного лечения 47,4% больных были свободны от тонико-клонических припадков не менее 6 месяцев и 31,5% — не менее 1 года.

Леветирацетам — соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль линейный, с низкой внутри- и межсубъектной изменчивостью. После многократного приема не происходит изменения клиренса. Нет данных о какой-либо изменчивости в зависимости от пола, расы или циркадных ритмов.

Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию, уровень содержания препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из дозы леветирацетама при приеме внутрь, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости отслеживать уровень леветирацетама в плазме. Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне/плазме было в интервале от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблетки для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствор для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через 2 дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (C_max) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно.

Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Данные о распределении в тканях у человека отсутствуют.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы (<10 %).

Объем распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0.5 до 0.7 л/кг, что близко к общему объему воды в организме.

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, не поддерживается изоформами цитохрома P450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — путем размыкания пирролидонового кольца (0,9% дозы). Прочие неидентифицированные компоненты составляли всего лишь около 0,6% дозы. Не выявлено энантиомерного взаимопреврашения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени Р450 (СРР3А4, 2А6, 2С9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал небольшое воздействие на СYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составил 7±1 час и не менялся в зависимости от дозы, способа приема или при многократном применении. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — выведение с мочой, составляющее в среднем 95% дозы (примерно 93% дозы было выведено в течение 48 часов). Выведение с калом составило всего лишь 0,3% дозы.

Суммарное выделение с мочой леветирацетама и его первичного метаболита составило 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и метаболита ucb L057 равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые пациенты

У пожилых людей период полувыведения увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 часов). Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Кажущийся клиренс как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период полувыведения составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51% во время стандартного 4-часового сеанса диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У испытуемых с нарушением функции печени легкой и умеренной степени не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Дети (от 4 до 12 лет)

После приема однократной пероральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Кажущийся клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых больных эпилепсией. После многократного приема пероральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0.5−1.0 час после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период Полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема пероральной дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что период полувыведения был короче ( 5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), и явный клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых ( 0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с явным клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с увеличением возраста и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, когда он применялся совместно с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами.

Доклинические данные не показали особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности.

Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и, в меньшей степени у мышей, при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме. У крыс, получавших препарат в дозах, достигавших 1800 мг/кг/сутки (что превышает максимально рекомендуемую дозу для человека в 6 раз ( x 6 MRHID)), не выявлялось побочного действия на-фертильность самцов и самок и репродукцию у родителей и потомства F1.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level доза, вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс (х 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м²) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери — массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых/скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/день для самок и 200 мг/кг/день для плода (равно MRHD на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было выполнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и
1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери ( x 6 MRHD на основе мг/м²).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день(x6−17MRHD на основе мг/м²).

Состав ядра таблетки:

• кукурузный крахмал
• кроскармеллоза натрия
• повидон (К-30)
• кремния диоксид коллоидный безводный
• тальк
• магния стеарат

Состав пленочной оболочки:

• для таблеток 250 мг (опадрай II синий 85f20694): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350, тальк, индигокармин алюминиевый лак (Е132);
• для таблеток 500 мг (опадрай II желтый 85f32004): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350, тальк, железа оксид желтый (E 172);
• для таблеток 750 мг (опадрай II оранжевый 85f23452): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350 , тальк, апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е 110), железа оксид красный (Е 172);
• для таблеток 1000 мг (опадрай II белый 85f18422): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350 , тальк.

Неприменимо.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке из картона) для защиты от влаги и света при температуре не выше 25°C.

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки ПВХ или ПВХ/ПВДХ. 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке

По рецепту.

Республика Беларусь

OOO «Бeлалек»

222223, Минская область, Смолевичский район, Китайско-Белорусский индустриальный парк «Великий камень»

тел.: +375447777701

e-mail: info@belalek.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первичной регистрации: 24 апреля 2020 г.

Белалек

Леветра, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: леветирацетам.

• Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг леветирацетама.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

• Для дозировки 250 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «87» с другой стороны.
• Для дозировки 500 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «88» с другой стороны.
• Для дозировки 750 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «90» с другой стороны.
• Для дозировки 1000 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «91» с другой стороны.

Таблетка имеет риску, предназначенную для деления таблетки с целью облегчить глотание.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет больных эпилепсией;
• миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте с 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков с 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Режим дозирования

Пациенты с парциальными судорожными приступами

Рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии для пациентов в возрасте от 16 лет и старше одинакова, см. ниже.

Для всех показаний

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день

Лечение взрослых и подростков старше 16 лет начинают с суточной дозы 500 мг, разделенной на два приема (по 250 мг 2 раза в день). Можно начинать с этой же дозы в первый же день лечения. Однако, врач может принять решение о назначении более низкой начальной дозы — 250 мг два раза в день, исходя из оценки уменьшения приступов, по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической дозы 1000 мг (по 500 мг дважды в сутки). В дальнейшем доза может увеличиваться на 250 мг или на 500 мг каждые 2−4 недели, в зависимости от клинического ответа на терапию. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг дважды в сутки).

Подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемым режимом дозирования (см. подраздел о дозировании, основанном на массе тела).

Отмена препарата

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (снижая разовую дозу по 500 мг два раза в день каждые 2−4 недели у пациентов с массой тела более 50 кг). У детей и подростков с массой тела менее 50 кг снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела дважды в день каждые 2 недели; у детей (младше 6 месяцев) уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг два раза в день каждые 2 недели.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Корректировка дозы рекомендуется в случае нарушения функции почек (см. ниже подраздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Суточная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для взрослых пациентов нужно сверяться с приведенной ниже таблицей и, соответственно, корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей

Поскольку леветирацетам выводится почками, пациентам с почечной недостаточностью необходимо подбирать дозу, исходя из клиренса креатинина.

Клиренс креатинина (КК) для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать на основании концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:

КК (мл/мин)=[140− возраст ( лет )]× масса тела (кг) / 72 × креатинин сыворотки (мг/дл) × ( для женщин ×0,85)

Клиренс креатинина у женпцин вычисляется путем умножения полученного значения на 0,85.

Коррекция КК на площадь поверхности тела (ППТ) производят по следующей формуле:

КК (мл/мин/1,73м²) = КК (мл/мин) / ППТ пациента (м2) × 1,73

Схема дозирования для взрослых и подростков весом 50 кг и более с нарушениями функции почек:

*В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы
250−500 мг.

Дети и подростки

У детей и подростков с нарушениями функции почек дозу леветирацетама необходимо корректировать согласно степени почечной недостаточности. Эта рекомендация основана на исследовании взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Клиренс креатинина (КК) в мл/мин/1,73 м² у подростков, детей и младенцев можно вычислить на основании сывороточного уровня креатинина (мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):

КК (мл/мин/1,73 м2)= рост (см) × ks / креатинин сыворотки (мг/дл)

ks=0,45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года;

ks=0,55 для детей в возрасте менее 13 лет и у подростков женского пола;

ks=0,7 для подростков мужского пола.

Схема дозирования для детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек:

¹ При дозировке менее 250 мг: в случаях, когда доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор леветирацетама для приема внутрь.

² В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

³ В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁴ После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3,5 мг до 7 мг/кг (от 0,035 до 0,07 мл/кг).

⁵ После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 мг до 10 мг/кг (от 0,05 до 0,10мл/кг).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции печени легкой — умеренной степени коррекция дозы не нужна.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени снижение клиренса креатинина может не в полной мере отображать степень нарушения функций почек, поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 m² суточную дозу рекомендуется снизить на 50%.

Дети

Врач должен назначать препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, исходя из массы тела пациента, возраста и необходимой терапевтической дозы.

Таблетированная форма препарата не предназначена для использования у детей младше 6 лет. Также таблетированная форма препарата не подходит для детей с массой тела менее 25 кг, пациентам, испытывающим трудности с актом глотания, или тем, кому показано назначение дозы препарата менее 250 мг, а также, если показанная доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг. Во всех перечисленных выше случаях необходимо применять препарат в форме раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность лекарственного препарата Леветра у детей и подростков младшие 16 лет в качестве монотерапии не установлена.

Дополнительная терапия для детей в возрасте 6-11 лет и подростков в возрасте 12-17 лет с массой тела менее 50 кг.

Необходимо использовать минимальную эффективную дозу.

Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день ( 10 мг/кг массы тела два раза в день). В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата дозу можно увеличивать до 30 мг/кг массы тела дважды в сутки (до 750 мг 2 раза в день для пациента с массой тела 25 кг). Шаг дозы для коррекции не должен превышать 10 мг/кг массы тела дважды в сутки каждые 2 недели.

Следует применять минимальную эффективную дозу.

Доза препарата у детей с массой тела 50 кг и выше аналогична взрослым.

Рекомендации по дозировке для детей и подростков

*детям младше 6 лет и весом до 25 кг или менее, начинать лечение следует леветирацетамом раствором для приема внутрь
100 мг/мл.

**дозировка для детей и подростков весом от 50 кг или более такая же, как у взрослых.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых для всех показаний (см. подраздел «Взрослые (с 18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более»).

Способ применения

Таблетки препарата Леветра принимают перорально, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделяют на два одинаковых приема. Таблетки запивают достаточным количеством жидкости. Желательно принимать таблетки в одно и тоже время. После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Пациент должен быть проконсультирован, что в случае пропуска одной или нескольких доз следует проконсультироваться с врачом. Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной.

• Гиперчувствительность к левстирацетаму, другим производным пирролидона либо к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• Детский возраст до 6 лет (рекомендуется применение препарата в виде раствора для приема внутрь).

Нарушение функции печени и почек

Назначение препарата Леветра пациентам с почечной или печеночной недостаточностью может потребовать коррекции дозы препарата. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности необходимо оценить функцию почек перед началом терапии (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Острая почечная недостаточность

Применение леветирацетама очень редко ассоциировалось с острым повреждением почек, время развития которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Клеточный состав крови

В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови (раздел «Нежелательные реакции»).

Суицид

Исходя из полученных сообщений о случаях суицида, суицидальных намерениях и попыток суицида на фоне применения противоэпилептических препаратов, включая леветирацетам, пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении каких-либо симптомов депрессии или суицидальных намерений. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением на предмет возникновения суицидальных намерений и попыток суицида, хотя метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска данных расстройств на фоне приема противоэпилептических препаратов. Механизм возникновения данных рисков неизвестен.

Ненормальное агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, принимающие леветирацетам должны находиться под наблюдением врача на предмет развития психических признаков, указывающие на важные изменения настроения и/или личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечение и подумать о возможности отмены препарата. В случае принятия решения об отменен препарата см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после приема или увеличения дозы леветирацетама, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Например, сообщалось об отсутствии эффективности или усилении приступов у пациентов с эпилепсией, связанной с мутациями альфа-субъединицы 8 натриевого потенциал-зависимого канала (SCN8A).

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. У пациентов с удлиненным интервалом QTc, у лиц. совместно принимающих препараты, которые влияют на длительность интервала QTc, а также у пациентов с существующими и предшествующими заболеваниями сердца или с нарушением водно-электролитного баланса леветирацетам следует применять с осторожностью.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Форма таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет. Имеющиеся данные по применению у детей не указывают на какое-либо нежелательное воздействие на развитие и половое созревание. Однако, отдаленные последствия применения препарата на способность к обучению, интеллектуальное развитие, рост, функцию эндокринных желез, половое созревание и фертильность остаются неизвестными.

Таблетки Леветра 750 мг содержат в оболочке краситель апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е 110), который может вызвать аллергические реакции.

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные предпродажных клинических испытаний, проводившихся среди взрослых, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и для взрослых, нет данных о клинически значимом взаимодействии лекарственных продуктов у детей, принимающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/день.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (4−17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом при приеме внутрь не влияла на концентрацию препаратов карбамазепина и вальпроата, принимаемых совместно с ним. Однако, клиренс леветирацетама у детей, получавших фермент-индуцируемые противоэпилептические средства, был на 20% выше, чем у детей, которые пе принимали такие препараты. Коррекции дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенециц (500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Пробенецид (блокатор почечной канальцевой секреции) при применении по 500 мг четыре раза в сутки ингибирует почечный клиренс первичного метаболита, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, экскретируемые путем активной тубулярной секреции также могут снижать ренальный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на фармакокинетику пробенецида и других активно секретируемых препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды и метотрексат неизвестно.

Метотрексат

Совместное применение метотрексата и леветирацетама вызывает снижение клиренса метотрексата, что в свою очередь вызывает увеличение концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Необходимо контролировать уровни метотрексата и леветирацетама в крови у пациентов, принимающих оба препарата.

Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия

Прием леветирацетама 1000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись. Прием леветирацетама 2000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись. Совместный прием с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении активности леветирацетама при совместном применении с осмотическим слабительным макроголом. Таким образом, макрогол не следует принимать внутрь в течение 1 часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Прием пищи не вызывал изменения степени всасывания леветирацетама, но скорость всасывания слегка уменьшалась.

Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Женщины детородного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Лечение с помощью леветирацстама следует пересмотреть, если женщина планирует забеременеть. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, следует избегать резкой отмены приема леветирацетама, чтобы минимизировать возможные судорожные припадки, что может иметь негативные последствия для женщины и ребенка.

Монотерапия является более предпочтительной, так как в случае терапии несколькими препаратами повышается риск врожденных пороков развития, который ассоциирован с приемом противоэпилсптических средств.

Беременность

Было собрано больное количество пострегистрационных данных о беременных женщинах, принимавших монотерапию леветирацетамом (более 1800 женщин, среди которых более 1500 женщин, принимавших леветирацетам в первом триместре случаев воздействия, произошли в течение первого триместра беременности). Эти данные не указывают на увеличение риска серьезных врожденных пороков развития. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, подвергшихся монотерапии леветирацетамом внутриутробно. Однако доступные эпидемиологические исследования (для около 100 детей) не подтверждают увеличение риска нарушения или задержки нервно-психического развития детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение будет клинически необходимым. В таком случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения, происходящие во время беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Кормление грудью

Леветирацетам выделяется в грудное молоко. Кормление грудью в период лечения не рекомендуется. Тем не менее, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвешивать соотношение польза/риск от приема/отмены препарата с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования на животных показали отсутствие влияния на фертильность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Влияние леветирацетама на способность управлять автомобилем или работать с механизмами специально не изучалось. Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, воздержаться от управления автотранспортом и возможно опасных работ, требующих особой внимательности и быстроты психомоторной реакции. с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор. пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль нежелательных реакций, представленный ниже, основан на анализе объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований со всеми изученными показаниями, в которых в общей сложности принимали участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются данными об использовании леветирацетама в соответствующих открытых расширенных исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама в целом одинаков для разных возрастных групп (взрослые и дети) и для одобренных показаний к применению при эпилепсии.

Список нежелательных реакции

Нежелательные реакции, сообщавшиеся в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и в пострегистрационном периоде представлены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

*Распространенность значительно выше у пациентов-японцев в сравнении с неяпонскими пациентами.

Данные также свидетельствуют о возможной предрасположенности населения Японии к злокачественному нейролептическому синдрому (ЗНС).

**В ходе пострегистрационного наблюдения возникали очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) у пациентов с ОКР или психическими расстройствами в анамнезе.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях развития алопеции, наблюдалось восстановление роста волос после отмены леветирацстама.

В некоторых случаях панцитопении наблюдалось подавление функции костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и проходили после отмены лечения.

Педиатрическая популяция

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4−16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом пострегистрационного применения леветирацетама.

Кроме того, в пострегистрационном периоде было проведено клиническое исследование безопаспости препарата, в котором участвовал 101 пациент с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев. В этой возрастной группе не было выявлено новых факторов рисков с точки зрения безопасности.

Профиль неблагоприятных реакций на леветирацетам в целом является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению со взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто 5,6%) и вялость (часто 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет такие побочные эффекты как раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) сообщались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4−16 лет с парциальными припадками. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался (в худшую сторону) от плацебо в отношении изменения по показателям внимания и памяти (по шкале Лейтера) и, по составной оценке, скрининга памяти в популяции по протоколу. Результаты анализа поведенческого и эмоционального статуса, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием валидированного инструмента (Лист наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха-) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам.

Однако участники, принимавпие леветирацетам в длительном открытом исследовании с последующим наблюдением, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29

факс: +375 (17) 242-00-29

Эл. почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Симптомы

Сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, дыхательная недостаточность, кома.

Лечение

После острой передозировки: искусственный вызов рвоты и промывание желудка. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74 %).

Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические средства. Прочие противоэпилептические средства.

Код ATX: N03AX14

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим действующим веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

В исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам воздействует на внутринейрональную концентрацию Ca²⁺ путем частичного ингибирования потока ионов Ca²⁺ через каналы N-типа Ca²⁺ и сокращения высвобождения кальция из внутринейронных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и
β-карболинами.

Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания — белок синаптических везикул 2А, который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Левстирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A , который коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А, видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных приступов, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен. У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равных дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27,7%, 31,6% и 41,3% для групп, принимавших 1000, 2000 и 3000 мг леветирацетама, соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети и подростки

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема) 44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7,2% не имели приступов, по крайней мере, 1 год. Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была выписана ежедневная доза орального раствора 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25 мг/кг/день с титрованием до 50 м/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенная на два приема. Первичным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥50% от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При долгосрочной терапии 8,6% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7,8% не имели приступов, по крайней мере, на протяжении 1 года.

В плацебо-контролированных исследованиях участвовало 35 младенцев в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из них только 13 участников были младше 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсией

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были иметь только неспровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были отобраны случайным образом к приему карбамазепина CR 400-1200 мг/день или леветирацетам 1000−3000 мг/день, продолжительность лечения достигала до 121 недели, в зависимости от реакции.

Отсутствие приступов в течение шести месяцев было достигнуто у 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; скорректированная абсолютная разница между видами лечения составила 0,2% (95 % ДИ:−7,8±8,2). Более чем у половины пациентов не было приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% пациентов, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом ( 36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими приступами при различных синдромах. Большинство пациентов имело юношескую миоклоническую эпилепсию.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день, разделенная на 2 приема.

У 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдаюсь как минимум 50-процентюе снижение количества дней с миоклоническими приступами в неделю. При продолжении длительного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 21,0% не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 1 года.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет c идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в ходе 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в которое были включены взрослые, подростки и ограниченное число детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами при различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсансная эпилепсия, детская абсансная эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, разделенных на 2 приема.

У 72,2 % пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение частоты приступов ПГТК на 50% и более в неделю. При продолжении длительного лечения 47,4% больных были свободны от тонико-клонических припадков не менее 6 месяцев и 31,5% — не менее 1 года.

Леветирацетам — соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль линейный, с низкой внутри- и межсубъектной изменчивостью. После многократного приема не происходит изменения клиренса. Нет данных о какой-либо изменчивости в зависимости от пола, расы или циркадных ритмов.

Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию, уровень содержания препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из дозы леветирацетама при приеме внутрь, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости отслеживать уровень леветирацетама в плазме. Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне/плазме было в интервале от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблетки для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствор для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через 2 дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (C_max) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно.

Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Данные о распределении в тканях у человека отсутствуют.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы (<10 %).

Объем распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0.5 до 0.7 л/кг, что близко к общему объему воды в организме.

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, не поддерживается изоформами цитохрома P450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — путем размыкания пирролидонового кольца (0,9% дозы). Прочие неидентифицированные компоненты составляли всего лишь около 0,6% дозы. Не выявлено энантиомерного взаимопреврашения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени Р450 (СРР3А4, 2А6, 2С9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал небольшое воздействие на СYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составил 7±1 час и не менялся в зависимости от дозы, способа приема или при многократном применении. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — выведение с мочой, составляющее в среднем 95% дозы (примерно 93% дозы было выведено в течение 48 часов). Выведение с калом составило всего лишь 0,3% дозы.

Суммарное выделение с мочой леветирацетама и его первичного метаболита составило 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и метаболита ucb L057 равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые пациенты

У пожилых людей период полувыведения увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 часов). Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Кажущийся клиренс как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период полувыведения составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51% во время стандартного 4-часового сеанса диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У испытуемых с нарушением функции печени легкой и умеренной степени не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Дети (от 4 до 12 лет)

После приема однократной пероральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Кажущийся клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых больных эпилепсией. После многократного приема пероральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0.5−1.0 час после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период Полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема пероральной дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что период полувыведения был короче ( 5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), и явный клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых ( 0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с явным клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с увеличением возраста и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, когда он применялся совместно с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами.

Доклинические данные не показали особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности.

Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и, в меньшей степени у мышей, при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме. У крыс, получавших препарат в дозах, достигавших 1800 мг/кг/сутки (что превышает максимально рекомендуемую дозу для человека в 6 раз ( x 6 MRHID)), не выявлялось побочного действия на-фертильность самцов и самок и репродукцию у родителей и потомства F1.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level доза, вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс (х 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м²) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери — массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых/скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/день для самок и 200 мг/кг/день для плода (равно MRHD на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было выполнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и
1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери ( x 6 MRHD на основе мг/м²).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день(x6−17MRHD на основе мг/м²).

Состав ядра таблетки:

• кукурузный крахмал
• кроскармеллоза натрия
• повидон (К-30)
• кремния диоксид коллоидный безводный
• тальк
• магния стеарат

Состав пленочной оболочки:

• для таблеток 250 мг (опадрай II синий 85f20694): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350, тальк, индигокармин алюминиевый лак (Е132);
• для таблеток 500 мг (опадрай II желтый 85f32004): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350, тальк, железа оксид желтый (E 172);
• для таблеток 750 мг (опадрай II оранжевый 85f23452): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350 , тальк, апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е 110), железа оксид красный (Е 172);
• для таблеток 1000 мг (опадрай II белый 85f18422): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350 , тальк.

Неприменимо.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке из картона) для защиты от влаги и света при температуре не выше 25°C.

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки ПВХ или ПВХ/ПВДХ. 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке

По рецепту.

Республика Беларусь

OOO «Бeлалек»

222223, Минская область, Смолевичский район, Китайско-Белорусский индустриальный парк «Великий камень»

тел.: +375447777701

e-mail: info@belalek.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первичной регистрации: 24 апреля 2020 г.

Белалек

Леветра, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: леветирацетам.

• Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг леветирацетама.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

• Для дозировки 250 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «87» с другой стороны.
• Для дозировки 500 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «88» с другой стороны.
• Для дозировки 750 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «90» с другой стороны.
• Для дозировки 1000 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «91» с другой стороны.

Таблетка имеет риску, предназначенную для деления таблетки с целью облегчить глотание.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет больных эпилепсией;
• миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте с 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков с 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Режим дозирования

Пациенты с парциальными судорожными приступами

Рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии для пациентов в возрасте от 16 лет и старше одинакова, см. ниже.

Для всех показаний

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день

Лечение взрослых и подростков старше 16 лет начинают с суточной дозы 500 мг, разделенной на два приема (по 250 мг 2 раза в день). Можно начинать с этой же дозы в первый же день лечения. Однако, врач может принять решение о назначении более низкой начальной дозы — 250 мг два раза в день, исходя из оценки уменьшения приступов, по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической дозы 1000 мг (по 500 мг дважды в сутки). В дальнейшем доза может увеличиваться на 250 мг или на 500 мг каждые 2−4 недели, в зависимости от клинического ответа на терапию. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг дважды в сутки).

Подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемым режимом дозирования (см. подраздел о дозировании, основанном на массе тела).

Отмена препарата

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (снижая разовую дозу по 500 мг два раза в день каждые 2−4 недели у пациентов с массой тела более 50 кг). У детей и подростков с массой тела менее 50 кг снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела дважды в день каждые 2 недели; у детей (младше 6 месяцев) уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг два раза в день каждые 2 недели.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Корректировка дозы рекомендуется в случае нарушения функции почек (см. ниже подраздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Суточная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для взрослых пациентов нужно сверяться с приведенной ниже таблицей и, соответственно, корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей

Поскольку леветирацетам выводится почками, пациентам с почечной недостаточностью необходимо подбирать дозу, исходя из клиренса креатинина.

Клиренс креатинина (КК) для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать на основании концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:

КК (мл/мин)=[140− возраст ( лет )]× масса тела (кг) / 72 × креатинин сыворотки (мг/дл) × ( для женщин ×0,85)

Клиренс креатинина у женпцин вычисляется путем умножения полученного значения на 0,85.

Коррекция КК на площадь поверхности тела (ППТ) производят по следующей формуле:

КК (мл/мин/1,73м²) = КК (мл/мин) / ППТ пациента (м2) × 1,73

Схема дозирования для взрослых и подростков весом 50 кг и более с нарушениями функции почек:

*В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы
250−500 мг.

Дети и подростки

У детей и подростков с нарушениями функции почек дозу леветирацетама необходимо корректировать согласно степени почечной недостаточности. Эта рекомендация основана на исследовании взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Клиренс креатинина (КК) в мл/мин/1,73 м² у подростков, детей и младенцев можно вычислить на основании сывороточного уровня креатинина (мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):

КК (мл/мин/1,73 м2)= рост (см) × ks / креатинин сыворотки (мг/дл)

ks=0,45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года;

ks=0,55 для детей в возрасте менее 13 лет и у подростков женского пола;

ks=0,7 для подростков мужского пола.

Схема дозирования для детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек:

¹ При дозировке менее 250 мг: в случаях, когда доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор леветирацетама для приема внутрь.

² В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

³ В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁴ После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3,5 мг до 7 мг/кг (от 0,035 до 0,07 мл/кг).

⁵ После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 мг до 10 мг/кг (от 0,05 до 0,10мл/кг).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции печени легкой — умеренной степени коррекция дозы не нужна.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени снижение клиренса креатинина может не в полной мере отображать степень нарушения функций почек, поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 m² суточную дозу рекомендуется снизить на 50%.

Дети

Врач должен назначать препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, исходя из массы тела пациента, возраста и необходимой терапевтической дозы.

Таблетированная форма препарата не предназначена для использования у детей младше 6 лет. Также таблетированная форма препарата не подходит для детей с массой тела менее 25 кг, пациентам, испытывающим трудности с актом глотания, или тем, кому показано назначение дозы препарата менее 250 мг, а также, если показанная доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг. Во всех перечисленных выше случаях необходимо применять препарат в форме раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность лекарственного препарата Леветра у детей и подростков младшие 16 лет в качестве монотерапии не установлена.

Дополнительная терапия для детей в возрасте 6-11 лет и подростков в возрасте 12-17 лет с массой тела менее 50 кг.

Необходимо использовать минимальную эффективную дозу.

Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день ( 10 мг/кг массы тела два раза в день). В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата дозу можно увеличивать до 30 мг/кг массы тела дважды в сутки (до 750 мг 2 раза в день для пациента с массой тела 25 кг). Шаг дозы для коррекции не должен превышать 10 мг/кг массы тела дважды в сутки каждые 2 недели.

Следует применять минимальную эффективную дозу.

Доза препарата у детей с массой тела 50 кг и выше аналогична взрослым.

Рекомендации по дозировке для детей и подростков

*детям младше 6 лет и весом до 25 кг или менее, начинать лечение следует леветирацетамом раствором для приема внутрь
100 мг/мл.

**дозировка для детей и подростков весом от 50 кг или более такая же, как у взрослых.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых для всех показаний (см. подраздел «Взрослые (с 18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более»).

Способ применения

Таблетки препарата Леветра принимают перорально, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделяют на два одинаковых приема. Таблетки запивают достаточным количеством жидкости. Желательно принимать таблетки в одно и тоже время. После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Пациент должен быть проконсультирован, что в случае пропуска одной или нескольких доз следует проконсультироваться с врачом. Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной.

• Гиперчувствительность к левстирацетаму, другим производным пирролидона либо к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• Детский возраст до 6 лет (рекомендуется применение препарата в виде раствора для приема внутрь).

Нарушение функции печени и почек

Назначение препарата Леветра пациентам с почечной или печеночной недостаточностью может потребовать коррекции дозы препарата. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности необходимо оценить функцию почек перед началом терапии (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Острая почечная недостаточность

Применение леветирацетама очень редко ассоциировалось с острым повреждением почек, время развития которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Клеточный состав крови

В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови (раздел «Нежелательные реакции»).

Суицид

Исходя из полученных сообщений о случаях суицида, суицидальных намерениях и попыток суицида на фоне применения противоэпилептических препаратов, включая леветирацетам, пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении каких-либо симптомов депрессии или суицидальных намерений. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением на предмет возникновения суицидальных намерений и попыток суицида, хотя метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска данных расстройств на фоне приема противоэпилептических препаратов. Механизм возникновения данных рисков неизвестен.

Ненормальное агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, принимающие леветирацетам должны находиться под наблюдением врача на предмет развития психических признаков, указывающие на важные изменения настроения и/или личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечение и подумать о возможности отмены препарата. В случае принятия решения об отменен препарата см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после приема или увеличения дозы леветирацетама, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Например, сообщалось об отсутствии эффективности или усилении приступов у пациентов с эпилепсией, связанной с мутациями альфа-субъединицы 8 натриевого потенциал-зависимого канала (SCN8A).

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. У пациентов с удлиненным интервалом QTc, у лиц. совместно принимающих препараты, которые влияют на длительность интервала QTc, а также у пациентов с существующими и предшествующими заболеваниями сердца или с нарушением водно-электролитного баланса леветирацетам следует применять с осторожностью.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Форма таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет. Имеющиеся данные по применению у детей не указывают на какое-либо нежелательное воздействие на развитие и половое созревание. Однако, отдаленные последствия применения препарата на способность к обучению, интеллектуальное развитие, рост, функцию эндокринных желез, половое созревание и фертильность остаются неизвестными.

Таблетки Леветра 750 мг содержат в оболочке краситель апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е 110), который может вызвать аллергические реакции.

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные предпродажных клинических испытаний, проводившихся среди взрослых, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и для взрослых, нет данных о клинически значимом взаимодействии лекарственных продуктов у детей, принимающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/день.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (4−17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом при приеме внутрь не влияла на концентрацию препаратов карбамазепина и вальпроата, принимаемых совместно с ним. Однако, клиренс леветирацетама у детей, получавших фермент-индуцируемые противоэпилептические средства, был на 20% выше, чем у детей, которые пе принимали такие препараты. Коррекции дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенециц (500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Пробенецид (блокатор почечной канальцевой секреции) при применении по 500 мг четыре раза в сутки ингибирует почечный клиренс первичного метаболита, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, экскретируемые путем активной тубулярной секреции также могут снижать ренальный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на фармакокинетику пробенецида и других активно секретируемых препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды и метотрексат неизвестно.

Метотрексат

Совместное применение метотрексата и леветирацетама вызывает снижение клиренса метотрексата, что в свою очередь вызывает увеличение концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Необходимо контролировать уровни метотрексата и леветирацетама в крови у пациентов, принимающих оба препарата.

Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия

Прием леветирацетама 1000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись. Прием леветирацетама 2000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись. Совместный прием с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении активности леветирацетама при совместном применении с осмотическим слабительным макроголом. Таким образом, макрогол не следует принимать внутрь в течение 1 часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Прием пищи не вызывал изменения степени всасывания леветирацетама, но скорость всасывания слегка уменьшалась.

Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Женщины детородного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Лечение с помощью леветирацстама следует пересмотреть, если женщина планирует забеременеть. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, следует избегать резкой отмены приема леветирацетама, чтобы минимизировать возможные судорожные припадки, что может иметь негативные последствия для женщины и ребенка.

Монотерапия является более предпочтительной, так как в случае терапии несколькими препаратами повышается риск врожденных пороков развития, который ассоциирован с приемом противоэпилсптических средств.

Беременность

Было собрано больное количество пострегистрационных данных о беременных женщинах, принимавших монотерапию леветирацетамом (более 1800 женщин, среди которых более 1500 женщин, принимавших леветирацетам в первом триместре случаев воздействия, произошли в течение первого триместра беременности). Эти данные не указывают на увеличение риска серьезных врожденных пороков развития. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, подвергшихся монотерапии леветирацетамом внутриутробно. Однако доступные эпидемиологические исследования (для около 100 детей) не подтверждают увеличение риска нарушения или задержки нервно-психического развития детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение будет клинически необходимым. В таком случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения, происходящие во время беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Кормление грудью

Леветирацетам выделяется в грудное молоко. Кормление грудью в период лечения не рекомендуется. Тем не менее, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвешивать соотношение польза/риск от приема/отмены препарата с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования на животных показали отсутствие влияния на фертильность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Влияние леветирацетама на способность управлять автомобилем или работать с механизмами специально не изучалось. Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, воздержаться от управления автотранспортом и возможно опасных работ, требующих особой внимательности и быстроты психомоторной реакции. с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор. пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль нежелательных реакций, представленный ниже, основан на анализе объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований со всеми изученными показаниями, в которых в общей сложности принимали участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются данными об использовании леветирацетама в соответствующих открытых расширенных исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама в целом одинаков для разных возрастных групп (взрослые и дети) и для одобренных показаний к применению при эпилепсии.

Список нежелательных реакции

Нежелательные реакции, сообщавшиеся в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и в пострегистрационном периоде представлены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

*Распространенность значительно выше у пациентов-японцев в сравнении с неяпонскими пациентами.

Данные также свидетельствуют о возможной предрасположенности населения Японии к злокачественному нейролептическому синдрому (ЗНС).

**В ходе пострегистрационного наблюдения возникали очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) у пациентов с ОКР или психическими расстройствами в анамнезе.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях развития алопеции, наблюдалось восстановление роста волос после отмены леветирацстама.

В некоторых случаях панцитопении наблюдалось подавление функции костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и проходили после отмены лечения.

Педиатрическая популяция

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4−16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом пострегистрационного применения леветирацетама.

Кроме того, в пострегистрационном периоде было проведено клиническое исследование безопаспости препарата, в котором участвовал 101 пациент с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев. В этой возрастной группе не было выявлено новых факторов рисков с точки зрения безопасности.

Профиль неблагоприятных реакций на леветирацетам в целом является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению со взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто 5,6%) и вялость (часто 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет такие побочные эффекты как раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) сообщались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4−16 лет с парциальными припадками. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался (в худшую сторону) от плацебо в отношении изменения по показателям внимания и памяти (по шкале Лейтера) и, по составной оценке, скрининга памяти в популяции по протоколу. Результаты анализа поведенческого и эмоционального статуса, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием валидированного инструмента (Лист наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха-) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам.

Однако участники, принимавпие леветирацетам в длительном открытом исследовании с последующим наблюдением, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29

факс: +375 (17) 242-00-29

Эл. почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Симптомы

Сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, дыхательная недостаточность, кома.

Лечение

После острой передозировки: искусственный вызов рвоты и промывание желудка. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74 %).

Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические средства. Прочие противоэпилептические средства.

Код ATX: N03AX14

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим действующим веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

В исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам воздействует на внутринейрональную концентрацию Ca²⁺ путем частичного ингибирования потока ионов Ca²⁺ через каналы N-типа Ca²⁺ и сокращения высвобождения кальция из внутринейронных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и
β-карболинами.

Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания — белок синаптических везикул 2А, который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Левстирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A , который коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А, видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных приступов, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен. У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равных дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27,7%, 31,6% и 41,3% для групп, принимавших 1000, 2000 и 3000 мг леветирацетама, соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети и подростки

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема) 44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7,2% не имели приступов, по крайней мере, 1 год. Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была выписана ежедневная доза орального раствора 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25 мг/кг/день с титрованием до 50 м/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенная на два приема. Первичным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥50% от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При долгосрочной терапии 8,6% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7,8% не имели приступов, по крайней мере, на протяжении 1 года.

В плацебо-контролированных исследованиях участвовало 35 младенцев в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из них только 13 участников были младше 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсией

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были иметь только неспровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были отобраны случайным образом к приему карбамазепина CR 400-1200 мг/день или леветирацетам 1000−3000 мг/день, продолжительность лечения достигала до 121 недели, в зависимости от реакции.

Отсутствие приступов в течение шести месяцев было достигнуто у 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; скорректированная абсолютная разница между видами лечения составила 0,2% (95 % ДИ:−7,8±8,2). Более чем у половины пациентов не было приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% пациентов, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом ( 36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими приступами при различных синдромах. Большинство пациентов имело юношескую миоклоническую эпилепсию.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день, разделенная на 2 приема.

У 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдаюсь как минимум 50-процентюе снижение количества дней с миоклоническими приступами в неделю. При продолжении длительного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 21,0% не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 1 года.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет c идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в ходе 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в которое были включены взрослые, подростки и ограниченное число детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами при различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсансная эпилепсия, детская абсансная эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, разделенных на 2 приема.

У 72,2 % пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение частоты приступов ПГТК на 50% и более в неделю. При продолжении длительного лечения 47,4% больных были свободны от тонико-клонических припадков не менее 6 месяцев и 31,5% — не менее 1 года.

Леветирацетам — соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль линейный, с низкой внутри- и межсубъектной изменчивостью. После многократного приема не происходит изменения клиренса. Нет данных о какой-либо изменчивости в зависимости от пола, расы или циркадных ритмов.

Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию, уровень содержания препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из дозы леветирацетама при приеме внутрь, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости отслеживать уровень леветирацетама в плазме. Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне/плазме было в интервале от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблетки для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствор для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через 2 дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (C_max) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно.

Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Данные о распределении в тканях у человека отсутствуют.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы (<10 %).

Объем распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0.5 до 0.7 л/кг, что близко к общему объему воды в организме.

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, не поддерживается изоформами цитохрома P450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — путем размыкания пирролидонового кольца (0,9% дозы). Прочие неидентифицированные компоненты составляли всего лишь около 0,6% дозы. Не выявлено энантиомерного взаимопреврашения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени Р450 (СРР3А4, 2А6, 2С9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал небольшое воздействие на СYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составил 7±1 час и не менялся в зависимости от дозы, способа приема или при многократном применении. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — выведение с мочой, составляющее в среднем 95% дозы (примерно 93% дозы было выведено в течение 48 часов). Выведение с калом составило всего лишь 0,3% дозы.

Суммарное выделение с мочой леветирацетама и его первичного метаболита составило 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и метаболита ucb L057 равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые пациенты

У пожилых людей период полувыведения увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 часов). Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Кажущийся клиренс как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период полувыведения составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51% во время стандартного 4-часового сеанса диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У испытуемых с нарушением функции печени легкой и умеренной степени не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Дети (от 4 до 12 лет)

После приема однократной пероральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Кажущийся клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых больных эпилепсией. После многократного приема пероральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0.5−1.0 час после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период Полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема пероральной дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что период полувыведения был короче ( 5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), и явный клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых ( 0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с явным клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с увеличением возраста и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, когда он применялся совместно с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами.

Доклинические данные не показали особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности.

Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и, в меньшей степени у мышей, при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме. У крыс, получавших препарат в дозах, достигавших 1800 мг/кг/сутки (что превышает максимально рекомендуемую дозу для человека в 6 раз ( x 6 MRHID)), не выявлялось побочного действия на-фертильность самцов и самок и репродукцию у родителей и потомства F1.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level доза, вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс (х 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м²) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери — массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых/скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/день для самок и 200 мг/кг/день для плода (равно MRHD на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было выполнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и
1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери ( x 6 MRHD на основе мг/м²).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день(x6−17MRHD на основе мг/м²).

Состав ядра таблетки:

• кукурузный крахмал
• кроскармеллоза натрия
• повидон (К-30)
• кремния диоксид коллоидный безводный
• тальк
• магния стеарат

Состав пленочной оболочки:

• для таблеток 250 мг (опадрай II синий 85f20694): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350, тальк, индигокармин алюминиевый лак (Е132);
• для таблеток 500 мг (опадрай II желтый 85f32004): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350, тальк, железа оксид желтый (E 172);
• для таблеток 750 мг (опадрай II оранжевый 85f23452): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350 , тальк, апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е 110), железа оксид красный (Е 172);
• для таблеток 1000 мг (опадрай II белый 85f18422): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350 , тальк.

Неприменимо.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке из картона) для защиты от влаги и света при температуре не выше 25°C.

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки ПВХ или ПВХ/ПВДХ. 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке

По рецепту.

Республика Беларусь

OOO «Бeлалек»

222223, Минская область, Смолевичский район, Китайско-Белорусский индустриальный парк «Великий камень»

тел.: +375447777701

e-mail: info@belalek.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первичной регистрации: 24 апреля 2020 г.

Белалек

Леветра, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: леветирацетам.

• Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг леветирацетама.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

• Для дозировки 250 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «87» с другой стороны.
• Для дозировки 500 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «88» с другой стороны.
• Для дозировки 750 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «90» с другой стороны.
• Для дозировки 1000 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской, с гравировкой «Н» с одной стороны и «91» с другой стороны.

Таблетка имеет риску, предназначенную для деления таблетки с целью облегчить глотание.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет больных эпилепсией;
• миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте с 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков с 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Режим дозирования

Пациенты с парциальными судорожными приступами

Рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии для пациентов в возрасте от 16 лет и старше одинакова, см. ниже.

Для всех показаний

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день

Лечение взрослых и подростков старше 16 лет начинают с суточной дозы 500 мг, разделенной на два приема (по 250 мг 2 раза в день). Можно начинать с этой же дозы в первый же день лечения. Однако, врач может принять решение о назначении более низкой начальной дозы — 250 мг два раза в день, исходя из оценки уменьшения приступов, по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической дозы 1000 мг (по 500 мг дважды в сутки). В дальнейшем доза может увеличиваться на 250 мг или на 500 мг каждые 2−4 недели, в зависимости от клинического ответа на терапию. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг дважды в сутки).

Подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в соответствии с массой тела, возрастом и рекомендуемым режимом дозирования (см. подраздел о дозировании, основанном на массе тела).

Отмена препарата

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (снижая разовую дозу по 500 мг два раза в день каждые 2−4 недели у пациентов с массой тела более 50 кг). У детей и подростков с массой тела менее 50 кг снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела дважды в день каждые 2 недели; у детей (младше 6 месяцев) уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг два раза в день каждые 2 недели.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Корректировка дозы рекомендуется в случае нарушения функции почек (см. ниже подраздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Суточная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для взрослых пациентов нужно сверяться с приведенной ниже таблицей и, соответственно, корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей

Поскольку леветирацетам выводится почками, пациентам с почечной недостаточностью необходимо подбирать дозу, исходя из клиренса креатинина.

Клиренс креатинина (КК) для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать на основании концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:

КК (мл/мин)=[140− возраст ( лет )]× масса тела (кг) / 72 × креатинин сыворотки (мг/дл) × ( для женщин ×0,85)

Клиренс креатинина у женпцин вычисляется путем умножения полученного значения на 0,85.

Коррекция КК на площадь поверхности тела (ППТ) производят по следующей формуле:

КК (мл/мин/1,73м²) = КК (мл/мин) / ППТ пациента (м2) × 1,73

Схема дозирования для взрослых и подростков весом 50 кг и более с нарушениями функции почек:

*В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы
250−500 мг.

Дети и подростки

У детей и подростков с нарушениями функции почек дозу леветирацетама необходимо корректировать согласно степени почечной недостаточности. Эта рекомендация основана на исследовании взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Клиренс креатинина (КК) в мл/мин/1,73 м² у подростков, детей и младенцев можно вычислить на основании сывороточного уровня креатинина (мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):

КК (мл/мин/1,73 м2)= рост (см) × ks / креатинин сыворотки (мг/дл)

ks=0,45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года;

ks=0,55 для детей в возрасте менее 13 лет и у подростков женского пола;

ks=0,7 для подростков мужского пола.

Схема дозирования для детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек:

¹ При дозировке менее 250 мг: в случаях, когда доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор леветирацетама для приема внутрь.

² В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

³ В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁴ После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3,5 мг до 7 мг/кг (от 0,035 до 0,07 мл/кг).

⁵ После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 мг до 10 мг/кг (от 0,05 до 0,10мл/кг).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции печени легкой — умеренной степени коррекция дозы не нужна.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени снижение клиренса креатинина может не в полной мере отображать степень нарушения функций почек, поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 m² суточную дозу рекомендуется снизить на 50%.

Дети

Врач должен назначать препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, исходя из массы тела пациента, возраста и необходимой терапевтической дозы.

Таблетированная форма препарата не предназначена для использования у детей младше 6 лет. Также таблетированная форма препарата не подходит для детей с массой тела менее 25 кг, пациентам, испытывающим трудности с актом глотания, или тем, кому показано назначение дозы препарата менее 250 мг, а также, если показанная доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг. Во всех перечисленных выше случаях необходимо применять препарат в форме раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность лекарственного препарата Леветра у детей и подростков младшие 16 лет в качестве монотерапии не установлена.

Дополнительная терапия для детей в возрасте 6-11 лет и подростков в возрасте 12-17 лет с массой тела менее 50 кг.

Необходимо использовать минимальную эффективную дозу.

Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день ( 10 мг/кг массы тела два раза в день). В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата дозу можно увеличивать до 30 мг/кг массы тела дважды в сутки (до 750 мг 2 раза в день для пациента с массой тела 25 кг). Шаг дозы для коррекции не должен превышать 10 мг/кг массы тела дважды в сутки каждые 2 недели.

Следует применять минимальную эффективную дозу.

Доза препарата у детей с массой тела 50 кг и выше аналогична взрослым.

Рекомендации по дозировке для детей и подростков

*детям младше 6 лет и весом до 25 кг или менее, начинать лечение следует леветирацетамом раствором для приема внутрь
100 мг/мл.

**дозировка для детей и подростков весом от 50 кг или более такая же, как у взрослых.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых для всех показаний (см. подраздел «Взрослые (с 18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг или более»).

Способ применения

Таблетки препарата Леветра принимают перорально, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделяют на два одинаковых приема. Таблетки запивают достаточным количеством жидкости. Желательно принимать таблетки в одно и тоже время. После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Пациент должен быть проконсультирован, что в случае пропуска одной или нескольких доз следует проконсультироваться с врачом. Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной.

• Гиперчувствительность к левстирацетаму, другим производным пирролидона либо к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• Детский возраст до 6 лет (рекомендуется применение препарата в виде раствора для приема внутрь).

Нарушение функции печени и почек

Назначение препарата Леветра пациентам с почечной или печеночной недостаточностью может потребовать коррекции дозы препарата. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности необходимо оценить функцию почек перед началом терапии (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Острая почечная недостаточность

Применение леветирацетама очень редко ассоциировалось с острым повреждением почек, время развития которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Клеточный состав крови

В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови (раздел «Нежелательные реакции»).

Суицид

Исходя из полученных сообщений о случаях суицида, суицидальных намерениях и попыток суицида на фоне применения противоэпилептических препаратов, включая леветирацетам, пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении каких-либо симптомов депрессии или суицидальных намерений. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением на предмет возникновения суицидальных намерений и попыток суицида, хотя метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска данных расстройств на фоне приема противоэпилептических препаратов. Механизм возникновения данных рисков неизвестен.

Ненормальное агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, принимающие леветирацетам должны находиться под наблюдением врача на предмет развития психических признаков, указывающие на важные изменения настроения и/или личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечение и подумать о возможности отмены препарата. В случае принятия решения об отменен препарата см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после приема или увеличения дозы леветирацетама, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Например, сообщалось об отсутствии эффективности или усилении приступов у пациентов с эпилепсией, связанной с мутациями альфа-субъединицы 8 натриевого потенциал-зависимого канала (SCN8A).

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. У пациентов с удлиненным интервалом QTc, у лиц. совместно принимающих препараты, которые влияют на длительность интервала QTc, а также у пациентов с существующими и предшествующими заболеваниями сердца или с нарушением водно-электролитного баланса леветирацетам следует применять с осторожностью.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Форма таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет. Имеющиеся данные по применению у детей не указывают на какое-либо нежелательное воздействие на развитие и половое созревание. Однако, отдаленные последствия применения препарата на способность к обучению, интеллектуальное развитие, рост, функцию эндокринных желез, половое созревание и фертильность остаются неизвестными.

Таблетки Леветра 750 мг содержат в оболочке краситель апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е 110), который может вызвать аллергические реакции.

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные предпродажных клинических испытаний, проводившихся среди взрослых, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и для взрослых, нет данных о клинически значимом взаимодействии лекарственных продуктов у детей, принимающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/день.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (4−17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом при приеме внутрь не влияла на концентрацию препаратов карбамазепина и вальпроата, принимаемых совместно с ним. Однако, клиренс леветирацетама у детей, получавших фермент-индуцируемые противоэпилептические средства, был на 20% выше, чем у детей, которые пе принимали такие препараты. Коррекции дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенециц (500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Пробенецид (блокатор почечной канальцевой секреции) при применении по 500 мг четыре раза в сутки ингибирует почечный клиренс первичного метаболита, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, экскретируемые путем активной тубулярной секреции также могут снижать ренальный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на фармакокинетику пробенецида и других активно секретируемых препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды и метотрексат неизвестно.

Метотрексат

Совместное применение метотрексата и леветирацетама вызывает снижение клиренса метотрексата, что в свою очередь вызывает увеличение концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Необходимо контролировать уровни метотрексата и леветирацетама в крови у пациентов, принимающих оба препарата.

Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия

Прием леветирацетама 1000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись. Прием леветирацетама 2000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись. Совместный прием с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении активности леветирацетама при совместном применении с осмотическим слабительным макроголом. Таким образом, макрогол не следует принимать внутрь в течение 1 часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Прием пищи не вызывал изменения степени всасывания леветирацетама, но скорость всасывания слегка уменьшалась.

Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Женщины детородного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Лечение с помощью леветирацстама следует пересмотреть, если женщина планирует забеременеть. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, следует избегать резкой отмены приема леветирацетама, чтобы минимизировать возможные судорожные припадки, что может иметь негативные последствия для женщины и ребенка.

Монотерапия является более предпочтительной, так как в случае терапии несколькими препаратами повышается риск врожденных пороков развития, который ассоциирован с приемом противоэпилсптических средств.

Беременность

Было собрано больное количество пострегистрационных данных о беременных женщинах, принимавших монотерапию леветирацетамом (более 1800 женщин, среди которых более 1500 женщин, принимавших леветирацетам в первом триместре случаев воздействия, произошли в течение первого триместра беременности). Эти данные не указывают на увеличение риска серьезных врожденных пороков развития. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, подвергшихся монотерапии леветирацетамом внутриутробно. Однако доступные эпидемиологические исследования (для около 100 детей) не подтверждают увеличение риска нарушения или задержки нервно-психического развития детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение будет клинически необходимым. В таком случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения, происходящие во время беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам.

Кормление грудью

Леветирацетам выделяется в грудное молоко. Кормление грудью в период лечения не рекомендуется. Тем не менее, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвешивать соотношение польза/риск от приема/отмены препарата с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования на животных показали отсутствие влияния на фертильность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Влияние леветирацетама на способность управлять автомобилем или работать с механизмами специально не изучалось. Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, воздержаться от управления автотранспортом и возможно опасных работ, требующих особой внимательности и быстроты психомоторной реакции. с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор. пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль нежелательных реакций, представленный ниже, основан на анализе объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований со всеми изученными показаниями, в которых в общей сложности принимали участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются данными об использовании леветирацетама в соответствующих открытых расширенных исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама в целом одинаков для разных возрастных групп (взрослые и дети) и для одобренных показаний к применению при эпилепсии.

Список нежелательных реакции

Нежелательные реакции, сообщавшиеся в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и в пострегистрационном периоде представлены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

*Распространенность значительно выше у пациентов-японцев в сравнении с неяпонскими пациентами.

Данные также свидетельствуют о возможной предрасположенности населения Японии к злокачественному нейролептическому синдрому (ЗНС).

**В ходе пострегистрационного наблюдения возникали очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) у пациентов с ОКР или психическими расстройствами в анамнезе.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях развития алопеции, наблюдалось восстановление роста волос после отмены леветирацстама.

В некоторых случаях панцитопении наблюдалось подавление функции костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и проходили после отмены лечения.

Педиатрическая популяция

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4−16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом пострегистрационного применения леветирацетама.

Кроме того, в пострегистрационном периоде было проведено клиническое исследование безопаспости препарата, в котором участвовал 101 пациент с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев. В этой возрастной группе не было выявлено новых факторов рисков с точки зрения безопасности.

Профиль неблагоприятных реакций на леветирацетам в целом является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению со взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто 5,6%) и вялость (часто 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет такие побочные эффекты как раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) сообщались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4−16 лет с парциальными припадками. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался (в худшую сторону) от плацебо в отношении изменения по показателям внимания и памяти (по шкале Лейтера) и, по составной оценке, скрининга памяти в популяции по протоколу. Результаты анализа поведенческого и эмоционального статуса, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием валидированного инструмента (Лист наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха-) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам.

Однако участники, принимавпие леветирацетам в длительном открытом исследовании с последующим наблюдением, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29

факс: +375 (17) 242-00-29

Эл. почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Симптомы

Сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, дыхательная недостаточность, кома.

Лечение

После острой передозировки: искусственный вызов рвоты и промывание желудка. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74 %).

Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические средства. Прочие противоэпилептические средства.

Код ATX: N03AX14

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим действующим веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

В исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам воздействует на внутринейрональную концентрацию Ca²⁺ путем частичного ингибирования потока ионов Ca²⁺ через каналы N-типа Ca²⁺ и сокращения высвобождения кальция из внутринейронных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и
β-карболинами.

Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания — белок синаптических везикул 2А, который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Левстирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A , который коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А, видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных приступов, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен. У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равных дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27,7%, 31,6% и 41,3% для групп, принимавших 1000, 2000 и 3000 мг леветирацетама, соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети и подростки

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема) 44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7,2% не имели приступов, по крайней мере, 1 год. Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была выписана ежедневная доза орального раствора 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25 мг/кг/день с титрованием до 50 м/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенная на два приема. Первичным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥50% от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При долгосрочной терапии 8,6% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7,8% не имели приступов, по крайней мере, на протяжении 1 года.

В плацебо-контролированных исследованиях участвовало 35 младенцев в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из них только 13 участников были младше 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсией

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были иметь только неспровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были отобраны случайным образом к приему карбамазепина CR 400-1200 мг/день или леветирацетам 1000−3000 мг/день, продолжительность лечения достигала до 121 недели, в зависимости от реакции.

Отсутствие приступов в течение шести месяцев было достигнуто у 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; скорректированная абсолютная разница между видами лечения составила 0,2% (95 % ДИ:−7,8±8,2). Более чем у половины пациентов не было приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% пациентов, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом ( 36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими приступами при различных синдромах. Большинство пациентов имело юношескую миоклоническую эпилепсию.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день, разделенная на 2 приема.

У 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдаюсь как минимум 50-процентюе снижение количества дней с миоклоническими приступами в неделю. При продолжении длительного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 21,0% не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 1 года.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет c идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в ходе 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в которое были включены взрослые, подростки и ограниченное число детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами при различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсансная эпилепсия, детская абсансная эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, разделенных на 2 приема.

У 72,2 % пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение частоты приступов ПГТК на 50% и более в неделю. При продолжении длительного лечения 47,4% больных были свободны от тонико-клонических припадков не менее 6 месяцев и 31,5% — не менее 1 года.

Леветирацетам — соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль линейный, с низкой внутри- и межсубъектной изменчивостью. После многократного приема не происходит изменения клиренса. Нет данных о какой-либо изменчивости в зависимости от пола, расы или циркадных ритмов.

Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию, уровень содержания препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из дозы леветирацетама при приеме внутрь, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости отслеживать уровень леветирацетама в плазме. Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне/плазме было в интервале от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблетки для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствор для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через 2 дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (C_max) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно.

Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Данные о распределении в тканях у человека отсутствуют.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы (<10 %).

Объем распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0.5 до 0.7 л/кг, что близко к общему объему воды в организме.

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) — ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, не поддерживается изоформами цитохрома P450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — путем размыкания пирролидонового кольца (0,9% дозы). Прочие неидентифицированные компоненты составляли всего лишь около 0,6% дозы. Не выявлено энантиомерного взаимопреврашения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени Р450 (СРР3А4, 2А6, 2С9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал небольшое воздействие на СYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составил 7±1 час и не менялся в зависимости от дозы, способа приема или при многократном применении. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — выведение с мочой, составляющее в среднем 95% дозы (примерно 93% дозы было выведено в течение 48 часов). Выведение с калом составило всего лишь 0,3% дозы.

Суммарное выделение с мочой леветирацетама и его первичного метаболита составило 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и метаболита ucb L057 равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые пациенты

У пожилых людей период полувыведения увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 часов). Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Кажущийся клиренс как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период полувыведения составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51% во время стандартного 4-часового сеанса диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У испытуемых с нарушением функции печени легкой и умеренной степени не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Дети (от 4 до 12 лет)

После приема однократной пероральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Кажущийся клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых больных эпилепсией. После многократного приема пероральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0.5−1.0 час после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период Полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема пероральной дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что период полувыведения был короче ( 5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), и явный клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых ( 0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с явным клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с увеличением возраста и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, когда он применялся совместно с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами.

Доклинические данные не показали особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности.

Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и, в меньшей степени у мышей, при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме. У крыс, получавших препарат в дозах, достигавших 1800 мг/кг/сутки (что превышает максимально рекомендуемую дозу для человека в 6 раз ( x 6 MRHID)), не выявлялось побочного действия на-фертильность самцов и самок и репродукцию у родителей и потомства F1.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level доза, вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс (х 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м²) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери — массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых/скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/день для самок и 200 мг/кг/день для плода (равно MRHD на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было выполнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и
1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери ( x 6 MRHD на основе мг/м²).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день(x6−17MRHD на основе мг/м²).

Состав ядра таблетки:

• кукурузный крахмал
• кроскармеллоза натрия
• повидон (К-30)
• кремния диоксид коллоидный безводный
• тальк
• магния стеарат

Состав пленочной оболочки:

• для таблеток 250 мг (опадрай II синий 85f20694): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350, тальк, индигокармин алюминиевый лак (Е132);
• для таблеток 500 мг (опадрай II желтый 85f32004): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350, тальк, железа оксид желтый (E 172);
• для таблеток 750 мг (опадрай II оранжевый 85f23452): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350 , тальк, апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е 110), железа оксид красный (Е 172);
• для таблеток 1000 мг (опадрай II белый 85f18422): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ ПЭГ 3350 , тальк.

Неприменимо.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке из картона) для защиты от влаги и света при температуре не выше 25°C.

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки ПВХ или ПВХ/ПВДХ. 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке

По рецепту.

Республика Беларусь

OOO «Бeлалек»

222223, Минская область, Смолевичский район, Китайско-Белорусский индустриальный парк «Великий камень»

тел.: +375447777701

e-mail: info@belalek.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первичной регистрации: 24 апреля 2020 г.

Белалек