Левипил XR

Левипил XR 1000 мг и Левипил XR 1500 мг таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

Каждая таблетка Левипил XR 1000 мг содержит: леветирацетам 1000 мг.

Каждая таблетка Левипил XR 1500 мг содержит: леветирацетам 1500 мг.

Перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

Описание таблетки

• Левипил XR 1000 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые прозрачной оболочкой, двухслойные таблетки с голубым и белым или почти белым слоями, с отверстием на слое голубого цвета и надписью черного цвета «574» на одной из сторон. Допускается наличие вкраплений.
• Левипил XR 1500 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые прозрачной оболочкой, двухслойные таблетки с голубым и белым или почти белым слоями, с отверстием на слое голубого цвета и надписью черного цвета «575» на одной из сторон. Допускается наличие вкраплений.

Левипил XR назначают для лечения парциальных эпилептических приступов у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше.

Режим дозирования

Для взрослых и подростков рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии является одинаковой и указана далее.

Взрослые и подростки от 12 лет и старше с массой тела 50 кг или более

Начальная доза составляет 1000 мг в сутки. Суточная доза может быть увеличена на 1000 мг каждые 2 недели до максимальной рекомендуемой суточной дозы 3000 мг один раз в сутки.

Способ применения

Левипил XR принимают один раз в сутки. Таблетки Левипил XR следует проглатывать целиком, не разжевывать, не разламывать и не измельчать.

Коррекция дозы у взрослых пациентов с почечной недостаточностью

Доза препарата Левипил XR должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек пациента. Рекомендуемая корректировка дозы у взрослых пациентов с почечной недостаточностью представлена в таблице 1. Чтобы рассчитать дозу, рекомендуемую для пациентов с нарушением функции почек, необходимо рассчитать клиренс креатинина (КК) по следующей формуле:

КК (мл/мин)=(140− возраст (лет) )× масса тела (кг)/ 72× концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) ×0,85 (для женщин)

Затем КК корректируют с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

КК (мл/мин/1,73 м2=( КК (мл/мин)) /ППТ (м2) ×1,73

Таблица 1: Коррекция дозы препарата Левипил XR у взрослых пациентов с нарушением функции почек (функция почек определяется в зависимости от клиренса креатинина)

Прекращение терапии

Не следует резко прекращать прием препарата Левипил XR, чтобы снизить риск увеличения частоты приступов и развития эпилептического статуса (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Левипил XR противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к леветирацетаму. Реакции включали анафилаксию и ангионевротический отек (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Поведенческие реакции и психотические симптомы

Левипил XR может вызывать поведенческие реакции и психотические симптомы.

Пациенты, получающие Левипил XR, должны регулярно наблюдаться на предмет возникновения признаков и симптомов психических расстройств.

Поведенческие реакции

Леветирацетам таблетки пролонгированного действия

В общей сложности 7% пациентов, получавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, испытывали непсихотические поведенческие расстройства (такие как раздражительность и агрессия) по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. Раздражительность была зарегистрирована у 7% пациентов, получавших леветирацетам, таблетки пролонгированного действия. Агрессия была зарегистрирована у 1% пациентов, принимавших леветирацетам, таблетки пролонгированного действия.

Ни один пациент не прекратил лечение или ни у одного пациента не была снижена доза в результате этих нежелательных реакций.

В контролируемых исследованиях количество пациентов, принимавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, было значительно меньше, чем количество пациентов, принимавших леветирацетам, таблетки с немедленным высвобождением. Таким образом, некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся в контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением, вероятно, возникнут у пациентов, получающих леветирацетам, таблетки пролонгированного действия.

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением

В общей сложности у 13% взрослых пациентов и 38% детей (в возрасте от 4 до 16 лет), получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, наблюдались непсихотические поведенческие симптомы (агрессия, возбуждение, гнев, тревога, апатия, деперсонализация, депрессия, эмоциональная лабильность, враждебность, гиперкинезы, раздражительность, нервозность, невроз и расстройство личности) по сравнению с 6% и 19% взрослых и детей, принимавших плацебо. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки нейрокогнитивных и поведенческих эффектов леветирацетама, таблеток с немедленным высвобождением в качестве дополнительной терапии у детей (в возрасте от 4 до 16 лет). Исследовательский анализ показал ухудшение агрессивного поведения у пациентов, принимавших леветирацетам, таблетки с немедленным высвобождением в этом исследовании (см. «Применение у особых групп пациентов»).

В общей сложности 1,7% взрослых пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, прекратили лечение из-за нежелательных поведенческих реакций по сравнению с 0,2% пациентов, получавших плацебо. Терапевтическая доза была снижена у 0,8% взрослых пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, по сравнению с 0,5% пациентами, получавшими плацебо. В целом у 11% детей, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, наблюдались поведенческие симптомы, связанные с прекращением приема или снижением дозы, по сравнению с 6,2% детей, получавшими плацебо.

1% взрослых пациентов и 2% детей (в возрасте от 4 до 16 лет), получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, испытывали психотические симптомы по сравнению с 0,2% и 2% соответственно у взрослых и детей, получавших плацебо.

В контролируемом исследовании, в котором оценивались нейрокогнитивные и поведенческие эффекты леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением у детей в возрасте от 4 до 16 лет, 1,6% пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, испытывали паранойю по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо. 3,1% пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, испытывали спутанность сознания, по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо.

Психотические симптомы

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением

1% взрослых пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, испытывали психотические симптомы по сравнению с 0,2% пациентов в группе плацебо.

Два (0,3%) взрослых пациента, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, были госпитализированы, а применение препарата было прекращено из-за психоза. Оба явления, указанные в сообщениях как психозы, развились в течение первой недели терапии и разрешились в течение 1−2 недель после прекращения терапии. Между пациентами, получавшими лекарственный препарат и плацебо, не было обнаружено различий по частоте случаев прекращения лечения педиатрическими пациентами из-за психотических и непсихотических нежелательных реакций.

Суицидальное поведение и мышление

Противоэпилептические препараты (ПЭП), включая леветирацетам таблетки пролонгированного действия, повышают риск суицидальных мыслей или поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым показаниям. Пациенты, получающие любой ПЭП по любому показанию, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения или усугубления депрессии, суицидальных мыслей или поведения и/или любых необычных изменений настроения или поведения.

Родители, опекуны и/или лица, осуществляющие уход за пациентом, должны быть проинформированы о том, что они должны наблюдать за пациентом и в случае появления вышеуказанных симптомов немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Объединенный анализ из 199 плацебо-контролируемых клинических исследований (моно- и дополнительной терапии) 11 различных противоэпилептических препаратов показал, что у пациентов, рандомизированных для приема одного из противоэпилептических препаратов, риск суицидального мышления или поведения был приблизительно в два раза выше (скорректированный относительный риск 1,8, 95% ДИ: 1,2, 2,7) по сравнению с пациентами в группе плацебо. В этих исследованиях со средней продолжительностью лечения 12 недель расчетная частота суицидального поведения или суицидальных мыслей среди 27 863 пациентов, получавших ПЭП, составила 0,43% по сравнению с 0,24% среди 16 029 пациентов, получавших плацебо, что представляет собой увеличение примерно на один случай суицидального мышления или поведения на каждые 530 пациентов. В ходе исследований было зарегистрировано четыре случая суицида среди пациентов, получавших препарат, и ни одного случая у пациентов, получавших плацебо, но это число слишком мало, чтобы делать какие-либо выводы о влиянии препарата на суицид.

Повышенный риск суицидальных мыслей или поведения при приеме ПЭП наблюдался уже через неделю после начала лекарственной терапии ПЭП и сохранялся на протяжении анализируемого периода терапии. Поскольку большинство исследований, включенных в анализ, не превышали 24 недели, невозможно было оценить риск суицидальных мыслей или поведения после 24 недель.

Риск суицидальных мыслей или поведения в целом был одинаковым для всех препаратов в проанализированных данных. Обнаружение повышенного риска при применении ПЭП с различными механизмами действия и по целому ряду показаний позволяет предположить, что риск распространяется на все ПЭП, применяемые по любым показаниям. В проанализированных клинических исследованиях риск в зависимости от возраста (5-100 лет) существенно не различался. В таблице 2 показан абсолютный и относительный риск по показаниям для всех ПЭП, прошедших оценку.

Таблица 2: Риск в зависимости от показаний к применению ПЭП в объединенном анализе

Относительный риск суицидальных мыслей или поведения был выше в клинических исследованиях эпилепсии, чем в клинических исследованиях психических расстройств или других заболеваний, но разница в абсолютном риске была одинаковой как в случае эпилепсии, так и в случае психических расстройств.

При рассмотрении возможности назначения леветирацетама таблеток пролонгированного действия или любого другого ПЭП, следует сопоставить риск суицидальных мыслей или поведения с риском отсутствия лечения заболевания. Эпилепсия и многие другие заболевания, при которых назначают ПЭП, сами по себе связаны с тяжелым течением заболевания и смертностью, а также с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения. Если в ходе лечения возникают суицидальные мысли и поведение, лечащий врач должен рассмотреть вопрос о том, может ли появление этих симптомов у каждого конкретного пациента быть связано с заболеванием, лечение которого проводится.

Сонливость и усталость

Сонливость

Леветирацетам таблетки пролонгированного действия

В двойном слепом контролируемом исследовании леветирацетама, таблеток пролонгированного действия у пациентов с парциальными приступами сонливость наблюдалась у 8% пациентов, получавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, по сравнению с 3% пациентов, получавших плацебо.

Ни один пациент не прекратил лечение или ни у одного пациента не была снижена доза в результате этих нежелательных реакций.

Количество пациентов, принимавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, было значительно меньше, чем количество пациентов, принимавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, в контролируемых исследованиях. Таким образом, некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся в контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением, с высокой вероятностью могут возникнуть у пациентов, принимающих леветирацетам таблетки пролонгированного действия.

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением

В контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов с эпилепсией, у которых наблюдались парциальные эпилептические приступы, у 15% пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, отмечалась сонливость, по сравнению с 8% пациентов, получавших плацебо. Не был получен четко выраженный терапевтический ответ на дозы до 3000 мг/сутки. В исследовании, в котором не проводилось титрование, около 45% пациентов, получавших 4000 мг/сутки, сообщили о сонливости. Сонливость считалась серьезной у 0,3% пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, по сравнению с 0% в группе плацебо. Около 3% пациентов, получавших препарат, прекратили лечение из-за сонливости по сравнению с 0,7% пациентов, получавших плацебо. У 1,4% пациентов, получавших препарат, и у 0,9% пациентов, получавших плацебо, доза была снижена, а 0,3% пациентов, получавших лечение, были госпитализированы из-за сонливости.

Астения

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением

В контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов с эпилепсией, у которых наблюдались парциальные эпилептические приступы, астения отмечалась у 15% пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, по сравнению с 9% пациентов, получавших плацебо. Лечение было прекращено из-за астении у 0,8% пациентов, получавших препарат, по сравнению с 0,5% пациентов, получавших плацебо. У 0,5% пациентов, получавших препарат, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо, доза была снижена из-за астении.

Сонливость и астения наиболее часто развивались в течение первых 4 недель лечения.

Анафилаксия и ангионевротический отек

Прием леветирацетама таблеток пролонгированного действия, может привести к развитию анафилаксии или ангионевротического отека после применения первой дозы или в любой момент лечения. Признаки и симптомы в случаях, зарегистрированных в пострегистрационный период у пациентов, принимавших леветирацетам, включали гипотензию, крапивницу, сыпь, респираторный дистресс-синдром и отек лица, губ, рта, глаз, языка, горла и ног. В некоторых зарегистрированных случаях реакции были опасными для жизни и требовали неотложной медицинской помощи. Если у пациента появляются симптомы анафилаксии или ангионевротического отека, следует прекратить прием препарата и немедленно обратиться за медицинской помощью. Прием препарата следует окончательно прекратить, если невозможно установить четкую альтернативную причину реакции (см. раздел «Противопоказания»).

Дерматологические реакции

Сообщалось о серьезных дерматологических реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), у пациентов, получавших леветирацетам. Сообщается, что среднее время начала заболевания составляло от 14 до 17 дней, но сообщения о нежелательных реакциях поступали на протяжении четырех месяцев после начала лечения. Также сообщалось о рецидивах серьезных кожных реакций после повторного применения леветирацетама. Прием препарата следует прекратить при первых признаках сыпи, за исключением случаев, когда сыпь явно не связана с приемом препарата. Если признаки или симптомы указывают на ССД/ТЭН, применение данного препарата не следует возобновлять и следует рассмотреть варианты альтернативной терапии.

Нарушения координации

Нарушения координации движений не наблюдалось в контролируемом исследовании с применением леветирацетама таблеток пролонгированного действия, однако количество пациентов, принимавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, было значительно меньше, чем количество пациентов, принимавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением в контролируемых исследованиях. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением, также могут возникать у пациентов, получающих леветирацетам таблетки пролонгированного действия.

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением

В общей сложности 3,4% взрослых пациентов, принимавших препарат, испытывали трудности с координацией движений (атаксия, нарушения походки или нарушения координации движений) по сравнению с 1,6% пациентов, получавших плацебо. В общей сложности 0,4% пациентов в контролируемых исследованиях прекратили применение препарата из-за атаксии по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. У 0,7% пациентов, получавших препарат, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо, доза была снижена из-за проблем с координацией, а один из пациентов, получавших препарат, был госпитализирован из-за ухудшения уже имеющейся атаксии. Эти явления чаще всего возникали в течение первых 4 недель лечения.

Следует наблюдать за появлением этих признаков и симптомов у пациентов и рекомендовать им воздержаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами до тех пор, пока они не приобретут достаточный опыт применения препарата, чтобы определить, влияет ли этот препарат на их способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами.

Синдром отмены

Как и большинство ПЭП, Левипил XR следует отменять постепенно из-за риска увеличения частоты приступов и развития эпилептического статуса. Если отмена необходима из-за серьезной нежелательной реакции, можно рассмотреть вопрос быстрой отмены.

Гематологические изменения

Левипил XR может вызывать гематологические изменения. Гематологические изменения наблюдались в ходе клинических исследований и включали в себя снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов и эритроцитов; снижение уровня гемоглобина и гематокрита; и увеличение числа эозинофилов. В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях агранулоцитоза, панцитопении и тромбоцитопении. Общий анализ крови рекомендуется пациентам, испытывающим значительную слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.

В контролируемых исследованиях с применением леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением у пациентов с парциальными эпилептическими приступами наблюдалось незначительное, но статистически значимое снижение общего среднего количества эритроцитов (0,03×10⁶/мм³), среднего содержания гемоглобина ( 0,09 г/дл) и среднего значения гематокрита (0,38%), у пациентов, принимавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, по сравнению с группой плацебо.

В общей сложности у 3,2% пациентов, получавших препарат, и у 1,8% пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано, по крайней мере, одно возможно значимое (≤2,8×10⁹/л) снижение количества лейкоцитов, а 2,4% пациентов, получавших препарат, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо, по крайней мере, одно возможно значимое (≤1,0×10⁹/л) снижение количества нейтрофилов. У всех пациентов с низким числом нейтрофилов, получавших препарат, кроме одного пациента, число нейтрофилов выросло или увеличилось до исходного уровня при продолжении лечения. Ни один пациент не прекратил терапию из-за низкого количества нейтрофилов.

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) наблюдалось статистически значимое снижение числа лейкоцитов и числа нейтрофилов у пациентов, получавших препарат с немедленным высвобождением, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение по сравнению с исходным уровнем в группе препарата с немедленным высвобождением составило -0,4×10⁹/л и -0,3×10⁹/л соответственно, тогда как в группе плацебо наблюдалось небольшое увеличение. Значительное увеличение среднего относительного количества лимфоцитов наблюдалось у 1,7% пациентов, получавших препарат с немедленным высвобождением, по сравнению со снижением на 4% у пациентов в группе плацебо.

В контролируемом педиатрическом исследовании возможно клинически значимое аномально низкое значение лейкоцитов наблюдалось у 3% пациентов, получавших препарат с немедленным высвобождением, по сравнению с отсутствием такого явления у пациентов, принимавших плацебо. Однако очевидная разница между исследуемыми группами по числу нейтрофилов отсутствовала. Ни один пациент не прекратил лечение из-за низкого количества лейкоцитов или нейтрофилов.

В контролируемых педиатрических когнитивных и нейропсихологических исследованиях безопасности у двух пациентов (6,1%) в группе плацебо и у 5 пациентов (8,6%) в группе, получавшей препарат с немедленным высвобождением, были зарегистрированы высокие уровни эозинофилов, которые, возможно, были клинически значимыми (≥10% или ≥0,7×10⁹/л).

Судороги во время беременности

Физиологические изменения могут постепенно снижать уровень леветирацетама в плазме крови на протяжении всего периода беременности. Это снижение более выражено в третьем триместре. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентками во время беременности и контроль концентрации леветирацетама в плазме крови беременной. Тщательный мониторинг должен продолжаться в послеродовой период, особенно если доза была изменена во время беременности.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте 12 лет и старше были установлены на основании фармакокинетических данных у взрослых и подростков, применяющих леветирацетам таблетки пролонгированного действия, а также данных об эффективности и безопасности контролируемых педиатрических исследований с применением леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Безопасность и эффективность у детей младше 12 лет не установлены.

Было проведено 3-месячное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки нейрокогнитивных и поведенческих эффектов леветирацетама, таблеток с немедленным высвобождением, в качестве дополнительной терапии у 98 детей с неадекватно контролируемыми парциальными приступами в возрасте от 4 до 16 лет (препарат N=64; плацебо N=34). Целевая доза препарата с немедленным высвобождением составляла 60 мг/кг/день. Нейрокогнитивные эффекты измерялись по разделу «Внимание и память» шкалы Лейтер-P (Leiter-R), которая оценивает различные аспекты памяти и внимания ребенка.

Хотя существенных различий между группами, получавшими плацебо и препарат, по медианному значению изменения по сравнению с исходным уровнем по этой шкале не наблюдалось, исследование было недостаточным, чтобы дать формальную статистическую оценку сопоставимости результатов для препарата и плацебо. В этом исследовании также применяли опросник Ахенбаха для оценки поведения детей (CBCL/6-18), стандартизированный и валидированный инструмент, используемый для оценки компетентностей ребенка и поведенческих и эмоциональных проблем.

Анализ CBCL/6-18 показал рост агрессивного поведения, одного из восьми показателей, у пациентов, получавших препарат [см. Особые указания и меры предосторожности (5.1)].

Данные исследования токсичности у неполовозрелых животных

Исследования леветирацетама у неполовозрелых крыс (применяемого с 4-го по 52-й дни постнатального периода) и собак (применяемого с 3-й по 7-ю недели постантального периода) в дозах до 1800 мг/кг/сутки (примерно в 7 и 24 раза превышающих максимальную рекомендуемую детскую дозу 60 мг/кг/день в пересчете на мг/м², соответственно) не продемонстрировали неблагоприятного воздействия на постнатальное развитие.

Использование у лиц пожилого возраста

В контролируемых исследованиях эпилепсии участвовало недостаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы адекватно оценить эффективность применения леветирацетама таблеток пролонгированного действия, у этих пациентов. Ожидается, что безопасность применения леветирацетама таблеток пролонгированного действия, у пожилых пациентов 65 лет и старше будет сравнима с безопасностью, наблюдаемой в клинических исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением.

В клинических исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением участвовало 347 человек в возрасте 65 лет и старше. Между этими субъектами и более молодыми субъектами не наблюдалось общих различий в безопасности. В контролируемых исследованиях эпилепсии участвовало недостаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы адекватно оценить эффективность применения леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением у этих пациентов.

Известно, что леветирацетам в значительной степени выводится почками, и риск нежелательных реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку пожилые пациенты более склонны к снижению функции почек, следует соблюдать осторожность при подборе дозы, и целесообразно контролировать функцию почек.

Почечная недостаточность

Влияние леветирацетама таблеток пролонгированного действия на пациентов с нарушением функции почек в контролируемом исследовании не оценивалось. Однако ожидается, что эффект у пациентов, получавших пролонгированную форму препарата, будет аналогичен эффекту, наблюдаемому в контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением. Клиренс леветирацетама снижается у пациентов с нарушением функции почек и коррелирует с клиренсом креатинина. Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика леветирацетама оставалась без изменений. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) общий клиренс составлял 50% от такового у здоровых лиц, но большая часть снижения объяснялась снижением почечного клиренса. Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Данные in vitro о метаболических взаимодействиях указывают на то, что леветирацетам вряд ли вызывает фармакокинетические взаимодействия или подвергается им. Леветирацетам и его основной метаболит в концентрациях, намного превышающих уровни C_max, достигаемые в диапазоне терапевтических доз, не являются ни ингибиторами, ни субстратами с высоким сродством к изоформам цитохрома Р450 печени человека, эпоксидгидролазе или ферментам УДФ глюкуронизации. Кроме того, леветирацетам не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

Потенциальные фармакокинетические взаимодействия леветирацетама или с леветирацетамом изучали в клинических фармакокинетических исследованиях (фенитоина, вальпроата, варфарина, дигоксина, пероральных контрацептивов, пробенецида) и посредством фармакокинетического скрининга леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением в плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с эпилепсией. Ожидается, что вероятность лекарственного взаимодействия для леветирацетама таблеток пролонгированного действия, будет практически такой же, как и для леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением.

Фенитоин

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением (3000 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику фенитоина у пациентов с рефрактерной эпилепсией. Фенитоин также не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Вальпроаты

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением (1500 мг два раза в сутки) не влиял на фармакокинетику вальпроатов у здоровых добровольцев. Вальпроат в дозе 500 мг два раза в сутки не изменяет скорость или степень всасывания леветирацетама, его плазменный клиренс или экскрецию с мочой. Также не было обнаружено влияния на воздействие основного метаболита ucb L057 и его выведение из организма.

Другие противоэпилептические препараты

Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом таблетками с немедленным высвобождением и другими противоэпилептическими препаратами (карбамазепин, габапентин, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин, примидон и вальпроат) также исследовали путем оценки концентраций леветирацетама и этих противоэпилептических препаратов в сыворотке крови в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Полученные данные показывают, что леветирацетам не влияет на концентрацию других ПЭП в плазме крови и что эти ПЭП не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Пероральные контрацептивы

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением (500 мг два раза в сутки) не влиял на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела, или на уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона, что указывает на низкую вероятность снижения эффективности контрацепции. Совместное применение этого перорального контрацептива с леветирацетамом не влияло на фармакокинетику леветирацетама.

Дигоксин

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением (1000 мг два раза в сутки) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, принимаемого в дозе 0,25 мг в сутки. Совместное применение леветирацетама и дигоксина не влияло на фармакокинетику леветирацетама.

Варфарин

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением ( 1000 мг два раза в сутки) не влиял на фармакокинетику R- и S-варфарина. Леветирацетам не влиял на протромбиновое время. Совместное применение леветирацетама и варфарина не влияло на фармакокинетику леветирацетама.

Пробенецид

Пробенецид, блокатор почечной канальцевой секреции, применяемый в дозе 500 мг четыре раза в сутки, не влияет на фармакокинетику леветирацетама в дозе 1000 мг два раза в сутки.
C^ss_max метаболита ucb L057 примерно удваивалась в присутствии пробенецида, в то время как доля препарата, выводимого с мочой в неизмененном виде, оставалась неизменной. Почечный клиренс ucb L057 в присутствии пробенецида снижался на 60%, что, вероятно, связано с конкурентным ингибированием канальцевой секреции ucb L057. Влияние леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением на пробенецид не изучалось.

Данные по взаимодействию леветирацетама c алкоголем отсутствуют.

Беременность

Длительный опыт применения леветирацетама у беременных женщин не выявил связанного с приемом препарата риска серьезных врожденных пороков или выкидыша на основании опубликованных данных, включающих данные реестров воздействия при беременности и отражающих опыт более двух десятилетий. В исследованиях на животных леветирацетам оказывал токсическое воздействие на развитие плода (увеличение смертности эмбрионов и потомства, учащение случаев структурных аномалий плода, снижение роста эмбрионов и потомства, нейроповеденческие изменения у потомства) в дозах, аналогичных терапевтическим дозам для человека.

Клинические особенности

Уровень леветирацетама в плазме крови женщины может снижаться в период беременности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Физиологические изменения в период беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. В период беременности наблюдалось снижение концентрации леветирацетама в плазме крови женщины. Это снижение более выражено в третьем триместре. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентками во время беременности и контроль концентрации леветирацетама в плазме крови беременной. Для поддержания клинического ответа может потребоваться коррекция дозы.

Данные о медицинском применении препарата у людей

В то время как доступные исследования не могут окончательно установить отсутствие риска, данные из опубликованной литературы и реестров воздействия при беременности не установили связи с использованием леветирацетама в период беременности и серьезных врожденных дефектов или выкидышей у людей.

Данные о применении у животных

Когда леветирацетам (0, 400, 1200 или 3600 мг/кг/день) перорально вводили беременным крысам в период органогенеза, наблюдалось снижение массы плода и увеличение случаев изменений скелета плода при самой высокой тестируемой дозе. Доказательства токсического воздействия на материнский организм отсутствовали. Неэффективная доза, оказывающая неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона и плода у крыс (1200 мг/кг/день), примерно в 4 раза превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ) 3000 мг, рассчитанную, исходя из площади поверхности тела (мг/м²).

Пероральное применение леветирацетама (0, 200, 600 или 1800 мг/кг/сут) у беременных самок кроликов в период органогенеза приводило к увеличению эмбриофетальной смертности и увеличению числа изменений скелета плода при средних и высоких дозах, а также к снижению массы плода и повышению количества пороков развития плода при высоких дозах, что было связано с токсическим воздействием на организм матери. Неэффективная доза с неблагоприятным воздействием на развитие эмбриона и плода у кроликов (200 мг/кг/день) приблизительно эквивалентна МРДЧ в пересчете на мг/м².

Пероральное применение леветирацетама (0, 70, 350 или 1800 мг/кг/день) у самок крыс на протяжении всего периода беременности и лактации приводило к увеличению числа изменений скелета плода, снижению массы тела плода и замедлению роста потомства при средних и высоких дозах и повышенной смертности потомства и нейроповеденческим изменениям у потомства при самой высокой тестируемой дозе. Доказательства токсического воздействия на материнский организм отсутствовали. Неэффективная доза с неблагоприятным воздействием на пре- и постнатальное развитие крыс (70 мг/кг/сутки) меньше, чем МРДЧ в пересчете на мг/м².

Пероральное применение леветирацетама у крыс на позднем сроке беременности и в течение всего периода лактации не оказывало неблагоприятного воздействия на развитие или токсического воздействия на организм матери при дозах до 1800 мг/кг/сутки (в 6 раз больше МРДЧ в пересчете на мг/м²).

Грудное вскармливание

Леветирацетам выделяется с грудным молоком. Данные о влиянии леветирацетама на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока отсутствуют.

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в применении препарата и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями применения препарата, а также следует учитывать потенциальное нежелательное действие препарата на организм ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и основное заболевание матери.

Поскольку леветирацетам может вызывать сонливость, усталость и нарушение координации, следует наблюдать за появлением этих симптомов у пациентов и рекомендовать им не водить автомобиль и не работать с движущимися механизмами до тех пор, пока они не приобретут достаточный опыт применения препарата Левипил XR, чтобы определить, не влияет ли этот препарат на их способность управлять автомобилем или движущимися механизмами.

Следующие нежелательные реакции более подробно рассмотрены в других разделах инструкции по медицинскому применению:

• Поведенческие отклонения и психотические симптомы (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Суицидальное поведение и мышление (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Сонливость и усталость (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Анафилаксия и ангионевротический отек (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Серьезные дерматологические реакции (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Нарушения координации движений (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Гематологические изменения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, количество нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях лекарственного препарата, не может быть напрямую сопоставлено с количеством в клинических исследованиях другого лекарственного препарата и может не отражать количество нежелательных реакций, наблюдаемое на практике.

Леветирацетам, таблетки пролонгированного действия

В контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с парциальными приступами наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия в комбинации с другими ПЭП, превышающими по частоте плацебо, были раздражительность и сонливость.

В таблице 3 перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались, по крайней мере, у 5% пациентов с эпилепсией, получавших препарат в плацебо-контролируемом исследовании, и встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. В этом исследовании к противоэпилептической терапии добавляли либо леветирацетам таблетки пролонгированного действия, либо плацебо.

Таблица 3: Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях с использованием комбинации ПЭП при лечении пациентов с парциальными приступами

Отмена препарата или снижение дозы в контролируемых клинических исследованиях леветирацетама таблеток пролонгированного действия

В контролируемом клиническом исследовании 5% пациентов, получавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, и 3% пациентов, получавших плацебо, прекратили прием препарата из-за нежелательных реакций. Нежелательные реакции, которые привели к прекращению лечения и которые чаще возникали у пациентов, получавших препарат, чем у пациентов, получавших плацебо, включали астению, эпилепсию, язвы во рту, сыпь и дыхательную недостаточность. Каждая из этих нежелательных реакций приводила к прекращению приема препарата у пациентов, получавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, и ни у одного пациента, получавшего плацебо.

Леветирацетам, таблетки с немедленным высвобождением

В таблице 4 перечислены нежелательные реакции в контролируемых исследованиях леветирацетама, таблеток с немедленным высвобождением у взрослых пациентов с парциальными приступами. Хотя картина нежелательных реакций в исследовании леветирацетама таблеток пролонгированного действия кажется несколько отличной от таковой, наблюдаемой в контролируемых исследованиях парциальных приступов с применением леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением, это, возможно, связано с гораздо меньшим числом пациентов в этом исследовании по сравнению с исследованиями с применением препарата с немедленным высвобождением. Ожидается, что нежелательные реакции при применении пролонгированной формы препарата будут аналогичны нежелательным реакциям, наблюдаемым при применении леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением.

Взрослые

В контролируемых клинических исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением в качестве дополнительной терапии к другим противоэпилептическим препаратам у взрослых с парциальными приступами наиболее частыми нежелательными реакциями, частота которых была выше, чем в группе плацебо, были сонливость, астения, инфекции и головокружение.

В таблице 4 перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались, по крайней мере, у 1% взрослых пациентов с эпилепсией, получавших леветирацетам, таблетки с немедленным высвобождением в плацебо-контролируемых исследованиях, и встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях к сопутствующей противоэпилептической терапии добавляли либо леветирацетам, таблетки с немедленным высвобождением, либо плацебо.

Таблица 4: Нежелательные реакции в сводных плацебо-контролируемых исследованиях с использованием комбинации ПЭП при лечении взрослых пациентов с парциальными приступами

Дети в возрасте от 4 до 16 лет

В объединенном анализе двух контролируемых педиатрических клинических исследований с участием детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами — нежелательные реакции, о которых чаще всего сообщалось при использовании леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением в сочетании с другими ПЭП, причем с большей частотой, чем у пациентов, принимавших плацебо, были утомляемость, агрессия, заложенность носа, снижение аппетита и раздражительность.

В таблице 5 перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались не менее чем у 2% детей, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, и встречались чаще, чем у детей, получавших плацебо. В этих исследованиях к сопутствующей противоэпилептической терапии добавляли либо леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, либо плацебо. Нежелательные реакции обычно были легкой или средней степени тяжести.

Таблица 5: Нежелательные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях дополнительной терапии у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами.

В контролируемых педиатрических клинических исследованиях с участием пациентов в возрасте 4−16 лет 7% пациентов, принимавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, и 9% пациентов, принимавших плацебо, прекратили прием препарата вследствие нежелательных реакций.

Кроме того, в других контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением наблюдались следующие нежелательные реакции: нарушение равновесия, нарушение внимания, экзема, гиперкинезия, ухудшение памяти, миалгия, расстройства личности, зуд и нечеткость зрения.

Сравнение по полу, возрасту и расе

Имеющихся данных по применению леветирацетама таблеток пролонгированного действия недостаточно, чтобы сделать заявление о распределении частоты нежелательных реакций в зависимости от пола, возраста и расы.

Опыт пострегистрационного применения

Во время пострегистрационного применения леветирацетама, таблеток с немедленным высвобождением были выявлены следующие нежелательные реакции (поскольку сообщения об этих реакциях были предоставлены добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата):

нарушение функции печени, острая почечная недостаточность, анафилаксия, ангионевротический отек, агранулоцитоз, хореоатетоз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), дискинезия, многоформная эритема, печеночная недостаточность, гепатит, гипонатриемия, мышечная слабость, обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР), панкреатит, панцитопения (с угнетением функции костного мозга в некоторых из этих случаев), паническая атака, тромбоцитопения, потеря массы тела и усиление судорог (в том числе у пациентов с мутацией SCN8A). Сообщалось об алопеции при использовании леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением; выздоровление наблюдалось в большинстве случаев после прекращения приема препарата.

Представленный ниже профиль нежелательных реакций основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте постмаркетингового применения леветирацетама.

Самыми частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Для обозначения частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии:

• очень часто — назофарингит;
• редко — инфекции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• нечасто — тромбоцитопения, лейкопения;
• редко — панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• редко — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Нарушения метаболизма и питания:

• часто — анорексия;
• нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела;
• редко — гипонатриемия.

Психические нарушения:

• часто — депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность, раздражительность;
• нечасто — попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки;
• редко — суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы:

• очень часто — сонливость, головная боль;
• часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор;
• нечасто — амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации, атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания;
• редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Нарушения со стороны органа зрения:

• нечасто — диплопия, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

• часто — вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• часто — кашель.

Желудочно-кишечные нарушения:

• часто — боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота;
• редко — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• нечасто — изменение функциональных проб печени;
• редко — печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто — сыпь;
• нечасто — алопеция, экзема, зуд;
• редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

• нечасто — мышечная слабость, миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

• часто — астения/усталость.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур:

• нечасто — случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга.

Дети

Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимавшие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшения поведенческого и эмоционального статуса, в частности, показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Сообщения о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: +375 (17) 242-00-29

Факс: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: httpы://www.rceth.by

Ожидается, что признаки и симптомы передозировки леветирацетама таблеток пролонгированного действия будут аналогичны тем, которые наблюдаются при приеме леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением.

Наибольшая доза леветирацетама с немедленным высвобождением, принятая внутрь, полученная в рамках программы клинических исследований, составляла 6000 мг/сутки. В нескольких известных случаях передозировки в клинических исследованиях не было зарегистрировано никаких нежелательных реакций, кроме сонливости. В пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи сонливости, ажитации, агрессии, угнетения сознания, дыхательной недостаточности и комы при передозировке леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением.

Лечение передозировки 

Специфического антидота для лечения передозировки леветирацетама не существует. При наличии показаний следует попытаться вывести неабсорбированный препарат из организма, вызвав рвоту или сделав промывание желудка; следует соблюдать обычные меры предосторожности для поддержания проходимости дыхательных путей. Показан общий поддерживающий уход за пациентом, включающий мониторинг основных жизненных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для получения актуальной информации о лечении передозировки леветирацетама следует обратиться в сертифицированный токсикологический центр.

Гемодиализ

Стандартные процедуры гемодиализа приводят к значительному клиренсу леветирацетама (примерно 50% за 4 часа) — это следует учитывать в случае передозировки. Несмотря на то, что гемодиализ не проводился в нескольких известных случаях передозировки леветирацетама, он может быть показан исходя из клинического состояния пациента или пациентам со значительным нарушением функции почек.

Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические препараты. Другие противоэпилептические препараты. Леветирацетам.

Код ATX: N03AX14.

Механизм действия

Точный механизм, с помощью которого леветирацетам оказывает противоэпилептическое действие, полностью не выяснен.

Для леветирацетама описан участок насыщаемого и стереоселективного связывания нейронов в тканях головного мозга крыс. Экспериментальные данные показывают, что этим участком связывания является белок синаптических везикул 2A , который, предположительно, участвует в регуляции экзоцитоза везикул. Хотя молекулярная значимость связывания леветирацетама с белком синаптических везикул 2A не ясна, леветирацетам и родственные аналоги показали определенную степень сродства к белку синаптических везикул 2A , которая коррелирует с эффективностью их противосудорожной активности в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие леветирацетама с белком синаптических везикул 2A способствует проявлению противоэпилептического механизма действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Влияние на интервал QT

Ожидается, что влияние леветирацетама таблеток пролонгированного действия на удлинение интервала QT будет таким же, как и у леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением. Влияние леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением на удлинение интервала QT оценивали в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с положительным контролем (моксифлоксацин 400 мг) и плацебо-контролируемом перекрестном исследовании леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением ( 1000 мг или 5000 мг) у 52 здоровых добровольцев. Верхняя граница 90% доверительного интервала для наибольшего, скорректированного по плацебо и исходному уровню интервала QT была ниже 10 миллисекунд. Таким образом, в этом исследовании не было получено доказательств значительного удлинения интервала QT.

Биодоступность леветирацетама таблеток пролонгированного действия соответствует биодоступности леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением. Были получены данные, что фармакокинетика (AUC и C_max) является пропорциональной дозе после однократного приема 1000 мг, 2000 мг и 3000 мг леветирацетама пролонгированного действия. Период полувыведения леветирацетама пролонгированного действия из плазмы крови составляет около 7 часов.

Леветирацетам практически полностью всасывается после приема внутрь. Фармакокинетика леветирацетама линейна, не зависит от времени и обладает низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. Леветирацетам незначительно связывается с белками (менее 10%), а его объем распределения близок к объему внутриклеточной и внеклеточной воды. 66% дозы выводится почками в неизмененном виде. Основным путем метаболизма леветирацетама (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Он происходит без участия цитохрома P450 печени. Метаболиты не обладают известной фармакологической активностью и выводятся почками. Период полувыведения леветирацетама из плазмы крови в исследованиях составляет приблизительно 6−8 часов. Период полувыведения увеличивается у пожилых людей (в основном из-за нарушения почечного клиренса) и у лиц с нарушением функции почек.

Фармакокинетика леветирацетама является аналогичной при применении, как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии парциальных приступов.

Абсорбция и распределение

Максимальные концентрации леветирацетама таблеток пролонгированного действия в плазме крови достигаются примерно через 4 часа. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови примерно на 3 часа больше для леветирацетама пролонгированного действия, чем для таблеток с немедленным высвобождением.

Однократный прием двух таблеток леветирацетама пролонгированного действия по 500 мг один раз в сутки приводил к максимальной концентрации в плазме крови и площади под кривые концентрации в зависимости от времени, сопоставимыми с приемом одной таблетки с немедленным высвобождением по 500 мг два раза в сутки натощак. После приема нескольких доз таблеток леветирацетама пролонгированного действия величина (AUC₀₋₂₄) была аналогична величине после приема нескольких доз таблеток с немедленным высвобождением. Значения C_max и C_min были ниже на 17% и 26% после приема нескольких доз таблеток пролонгированного действия леветирацетама по сравнению с приемом нескольких доз таблеток с немедленным высвобождением. Высококалорийный и жирный завтрак перед приемом таблеток леветирацетама пролонгированного действия приводил к более высокой максимальной концентрации и более длительному медианному времени достижения максимальной концентрации. Медианное время достижения максимальной концентрации (T_max) было на 2 часа больше после приема пищи.

Две таблетки леветирацетама пролонгированного действия 750 мг соответствовали однократному приему трех таблеток леветирацетама 500 мг с немедленным высвобождением.

Леветирацетам не метаболизируется экстенсивно в человеческом организме. Основным метаболическим путем является ферментативный гидролиз ацетамидной группы, который продуцирует метаболит карбоновой кислоты ucb L057 (24% дозы) и осуществляется без участия изоферментов цитохрома P450 печени. Основной метаболит является неактивным в исследованиях на животных с приступами. Было определено два второстепенных метаболита, которые являются продуктами гидроксилирования 2-оксо-пирролидинового кольца (2% дозы) и раскрытия 2-оксо-пирролидинового кольца в позиции 5 (1% дозы). Леветирацетам или его основной метаболит не подвергаются взаимному превращению энантиомеров.

Период полувыведения (T_1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 часов и не зависит от дозы или длительности применения. Леветирацетам выводится из системного кровотока почками в неизмененном виде, что составляет 66% принятой дозы. Общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг, а почечный клиренс составляет 0,6 мл/мин/кг. Механизм выведения — клубочковая фильтрация с последующей частичной канальцевой реабсорбцией. Метаболит ucb L057 выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, а почечный клиренс составляет 4 мл/мин/кг. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина. Клиренс леветирацетама снижен у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Имеется недостаточно фармакокинетических данных, чтобы конкретно изучить вопрос применения леветирацетама пролонгированного действия у пожилых пациентов.

Фармакокинетику леветирацетама с немедленным высвобождением оценивали у 16 пожилых пациентов (в возрасте 61-88 лет) с клиренсом креатинина от 30 до 74 мл/мин. После перорального приема два раза в день в течение 10 дней общий клиренс снизился на 38%, а период полувыведения у пожилых людей на 2,5 часа превышал значения, полученные у здоровых взрослых пациентов. Вероятней всего, это обусловлено снижением функции почек в данной группе пациентов.

Дети

Было проведено открытое многоцентровое исследование в двух параллельных группах для оценки фармакокинетики леветирацетама пролонгированного действия у детей (в возрасте от 13 до 16 лет) и у взрослых (в возрасте от 18 до 55 лет) с эпилепсией. 12 детей и 13 взрослых пациентов, участвовавших в исследовании, принимали внутрь леветирацетам таблетки пролонгированного действия (от 1000 мг до 3000 мг) один раз в сутки в течение минимум 4 дней и максимум 7 дней. Нормализованные по дозе параметры оценки экспозиции в равновесном состоянии, C_max и AUC, были сопоставимы у детей и взрослых пациентов.

Беременность

Уровень концентрации Левипил XR может снижаться во время беременности (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фертильность, беременность и лактация»).

Пол

У женщин (N=12) значения C_max на 21−30%, а значения AUC на
8−18%, превышали полученные значения у мужчин (N=12). Однако значения клиренса, скорректированные по массе тела, были сопоставимыми.

Paca

Формальные фармакокинетические исследования влияния расы на фармакокинетику леветирацетама пролонгированного действия или с немедленным высвобождением не проводились. Однако сравнения исследований с участием представителей европеоидной расы (N=12) и азиатов (N=12) показывают, что фармакокинетика леветирацетама с немедленным высвобождением была сопоставима между двумя расами. Поскольку леветирацетам в основном выводится почками и существенные расовые различия в клиренсе креатинина отсутствуют — фармакокинетические различия в зависимости от расы пациентов, не ожидаются.

Почечная недостаточность

Влияние леветирацетама, таблеток пролонгированного действия, на пациентов с нарушением функции почек в контролируемом исследовании не оценивалось. Однако ожидается, что влияние на пациентов, получающих леветирацетам таблетки пролонгированного действия, будет аналогично эффекту, наблюдаемому в контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, вместо пролонгированной формы леветирацетама, рекомендуется использовать леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением.

Распределение леветирацетама с немедленным высвобождением изучали у взрослых субъектов с различной степенью нарушения функции почек. Общий клиренс леветирацетама из организма снижается у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести на 40% (КК=50−80 мл/мин), на 50% — в группе средней степени тяжести (КК=30−50 мл/мин) и на 60% в группе с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30мл/мин). Клиренс леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

У пациентов с анурией (конечной стадией почечной недостаточности) общий клиренс леветирацетама из организма снижался на 70% по сравнению со здоровыми субъектами (КК >80 мл/мин). Приблизительно 50% леветирацетама в организме удаляется во время стандартной 4 -часовой процедуры гемодиализа (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика леветирацетама оставалась без изменений. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) общий клиренс из организма составлял 50% от такового у здоровых лиц, но большая часть снижения объяснялась снижением почечного клиренса. Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Крысам давали леветирацетам в рационе в течение 104 недель в дозах 50, 300 и 1800 мг/кг/день. Концентрация в плазме крови (AUC) при максимальной дозе было примерно в 6 раз больше, чем у людей при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека (МРДЧ) 3000 мг. Доказательства канцерогенности отсутствовали. У мышей пероральное применение леветирацетама в течение 80 недель (дозы до 960 мг/кг/cyтки) или 2 лет (дозы до 4000 мг/кг/сутки, со снижением до 3000 мг/кг/сутки через 45 недель из-за непереносимости) не было связано с ростом опухолей. Наибольшая доза, испытанная на мышах в течение 2 лет (3000 мг/кг/сутки), примерно в 5 раз превышает МРДЧ при расчете исходя из площади поверхности тела (мг/м²).

Мутагенез

Результаты исследования леветирацетама были отрицательными в анализах in vitro (Эймс, хромосомная аберрация в клетках млекопитающих) и in vivo (микроядра мыши). Основной человеческий метаболит леветирацетама (ucb L057) показал отрицательный результат в анализах in vitro (Эймс, мышиная лимфома).

Нарушение фертильности

Неблагоприятное воздействие на мужскую или женскую фертильность или репродуктивную функцию отсутствовало у крыс при пероральных дозах до 1800 мг/кг/сутки, связанных с плазменной концентрацией (AUC) примерно в 6 раз превышающей МРДЧ.

Каждая таблетка Левипил XR 1000 мг и Левипил XR 1500 мг содержит вспомогательные вещества:

• повидон (К-90),
• гипромеллоза 2208 (Метоцель K15M CR Премиум),
• сополимер аминометакрилата,
• кремния диоксид коллоидный безводный,
• магния стеарат,
• тальк,
• микрокристаллическая целлюлоза силикатизированная,
• кросповидон,
• натрия лаурилсульфат,
• FD & C Синий №1 алюминиевый лак (11%−13%) (Е133),
• этилцеллюлоза (водная дисперсия),
• дибутилсебакат,
• триэтилцитрат,
• полисорбат 20;

состав оболочки Опадрай II прозрачный 85F19250: поливиниловый спирт частично гидролизованный, тальк, макрогол 4000 , полисорбат 80 ;

состав чёрных чернил Опакод: шеллак в этиловом спирте (Е 904), изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, пропиленгликоль (Е1520), железа оксид черный (Е 172), аммиака раствор 28% (E527).

Левипил XR не содержит лактозу или глютен.

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25°C, в оригинальной упаковке (в пачке из картона) для защиты от света.

Содержимое упаковки препарата Левипил XR 1000 мг:

• Первичная упаковка: 6 таблеток в блистере холодной формовки ОПА/ алюминий/ ПВХ.
• Вторичная упаковка: 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Содержимое упаковки препарата Левипил XR 1500 мг:

• Первичная упаковка: 10 таблеток в блистере холодной формовки ОПА/ алюминий/ ПВХ.
• Вторичная упаковка: 3 блистера вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Оставшийся неиспользованным лекарственный препарат и отходы упаковки следует уничтожит в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

По рецепт.

Держатель регистрационного удостоверения

«Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.», Индия.

Сан Хаус, Плот № 201 В/1, Вестерн Экспресс Хайвэй,

Горегаон (Е), Мумбаи — 400 063, Махараштра, Индия

«Sun Pharmaceutical Industries Ltd. », India.

Sun House, Plot No. 201 B/1, Western Express Highway,

Goregaon (E), Mumbai — 400 063, Maharashtra, INDIA.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Представительство OOO «SUN Pharmaceutical Industries Ltd.» в Республике Беларусь: 220113, г. Минск, ул. Мележа 1, оф.1118-34; Тел./факс: 364-54-57.

Адрес электронной почты:minsk-office@sunpharma.org.

Sun Pharma

Левипил XR 1000 мг и Левипил XR 1500 мг таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

Каждая таблетка Левипил XR 1000 мг содержит: леветирацетам 1000 мг.

Каждая таблетка Левипил XR 1500 мг содержит: леветирацетам 1500 мг.

Перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

Описание таблетки

• Левипил XR 1000 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые прозрачной оболочкой, двухслойные таблетки с голубым и белым или почти белым слоями, с отверстием на слое голубого цвета и надписью черного цвета «574» на одной из сторон. Допускается наличие вкраплений.
• Левипил XR 1500 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые прозрачной оболочкой, двухслойные таблетки с голубым и белым или почти белым слоями, с отверстием на слое голубого цвета и надписью черного цвета «575» на одной из сторон. Допускается наличие вкраплений.

Левипил XR назначают для лечения парциальных эпилептических приступов у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше.

Режим дозирования

Для взрослых и подростков рекомендуемая доза для монотерапии и дополнительной терапии является одинаковой и указана далее.

Взрослые и подростки от 12 лет и старше с массой тела 50 кг или более

Начальная доза составляет 1000 мг в сутки. Суточная доза может быть увеличена на 1000 мг каждые 2 недели до максимальной рекомендуемой суточной дозы 3000 мг один раз в сутки.

Способ применения

Левипил XR принимают один раз в сутки. Таблетки Левипил XR следует проглатывать целиком, не разжевывать, не разламывать и не измельчать.

Коррекция дозы у взрослых пациентов с почечной недостаточностью

Доза препарата Левипил XR должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек пациента. Рекомендуемая корректировка дозы у взрослых пациентов с почечной недостаточностью представлена в таблице 1. Чтобы рассчитать дозу, рекомендуемую для пациентов с нарушением функции почек, необходимо рассчитать клиренс креатинина (КК) по следующей формуле:

КК (мл/мин)=(140− возраст (лет) )× масса тела (кг)/ 72× концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) ×0,85 (для женщин)

Затем КК корректируют с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

КК (мл/мин/1,73 м2=( КК (мл/мин)) /ППТ (м2) ×1,73

Таблица 1: Коррекция дозы препарата Левипил XR у взрослых пациентов с нарушением функции почек (функция почек определяется в зависимости от клиренса креатинина)

Прекращение терапии

Не следует резко прекращать прием препарата Левипил XR, чтобы снизить риск увеличения частоты приступов и развития эпилептического статуса (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Левипил XR противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к леветирацетаму. Реакции включали анафилаксию и ангионевротический отек (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Поведенческие реакции и психотические симптомы

Левипил XR может вызывать поведенческие реакции и психотические симптомы.

Пациенты, получающие Левипил XR, должны регулярно наблюдаться на предмет возникновения признаков и симптомов психических расстройств.

Поведенческие реакции

Леветирацетам таблетки пролонгированного действия

В общей сложности 7% пациентов, получавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, испытывали непсихотические поведенческие расстройства (такие как раздражительность и агрессия) по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. Раздражительность была зарегистрирована у 7% пациентов, получавших леветирацетам, таблетки пролонгированного действия. Агрессия была зарегистрирована у 1% пациентов, принимавших леветирацетам, таблетки пролонгированного действия.

Ни один пациент не прекратил лечение или ни у одного пациента не была снижена доза в результате этих нежелательных реакций.

В контролируемых исследованиях количество пациентов, принимавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, было значительно меньше, чем количество пациентов, принимавших леветирацетам, таблетки с немедленным высвобождением. Таким образом, некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся в контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением, вероятно, возникнут у пациентов, получающих леветирацетам, таблетки пролонгированного действия.

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением

В общей сложности у 13% взрослых пациентов и 38% детей (в возрасте от 4 до 16 лет), получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, наблюдались непсихотические поведенческие симптомы (агрессия, возбуждение, гнев, тревога, апатия, деперсонализация, депрессия, эмоциональная лабильность, враждебность, гиперкинезы, раздражительность, нервозность, невроз и расстройство личности) по сравнению с 6% и 19% взрослых и детей, принимавших плацебо. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки нейрокогнитивных и поведенческих эффектов леветирацетама, таблеток с немедленным высвобождением в качестве дополнительной терапии у детей (в возрасте от 4 до 16 лет). Исследовательский анализ показал ухудшение агрессивного поведения у пациентов, принимавших леветирацетам, таблетки с немедленным высвобождением в этом исследовании (см. «Применение у особых групп пациентов»).

В общей сложности 1,7% взрослых пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, прекратили лечение из-за нежелательных поведенческих реакций по сравнению с 0,2% пациентов, получавших плацебо. Терапевтическая доза была снижена у 0,8% взрослых пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, по сравнению с 0,5% пациентами, получавшими плацебо. В целом у 11% детей, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, наблюдались поведенческие симптомы, связанные с прекращением приема или снижением дозы, по сравнению с 6,2% детей, получавшими плацебо.

1% взрослых пациентов и 2% детей (в возрасте от 4 до 16 лет), получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, испытывали психотические симптомы по сравнению с 0,2% и 2% соответственно у взрослых и детей, получавших плацебо.

В контролируемом исследовании, в котором оценивались нейрокогнитивные и поведенческие эффекты леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением у детей в возрасте от 4 до 16 лет, 1,6% пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, испытывали паранойю по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо. 3,1% пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, испытывали спутанность сознания, по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо.

Психотические симптомы

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением

1% взрослых пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, испытывали психотические симптомы по сравнению с 0,2% пациентов в группе плацебо.

Два (0,3%) взрослых пациента, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, были госпитализированы, а применение препарата было прекращено из-за психоза. Оба явления, указанные в сообщениях как психозы, развились в течение первой недели терапии и разрешились в течение 1−2 недель после прекращения терапии. Между пациентами, получавшими лекарственный препарат и плацебо, не было обнаружено различий по частоте случаев прекращения лечения педиатрическими пациентами из-за психотических и непсихотических нежелательных реакций.

Суицидальное поведение и мышление

Противоэпилептические препараты (ПЭП), включая леветирацетам таблетки пролонгированного действия, повышают риск суицидальных мыслей или поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым показаниям. Пациенты, получающие любой ПЭП по любому показанию, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения или усугубления депрессии, суицидальных мыслей или поведения и/или любых необычных изменений настроения или поведения.

Родители, опекуны и/или лица, осуществляющие уход за пациентом, должны быть проинформированы о том, что они должны наблюдать за пациентом и в случае появления вышеуказанных симптомов немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Объединенный анализ из 199 плацебо-контролируемых клинических исследований (моно- и дополнительной терапии) 11 различных противоэпилептических препаратов показал, что у пациентов, рандомизированных для приема одного из противоэпилептических препаратов, риск суицидального мышления или поведения был приблизительно в два раза выше (скорректированный относительный риск 1,8, 95% ДИ: 1,2, 2,7) по сравнению с пациентами в группе плацебо. В этих исследованиях со средней продолжительностью лечения 12 недель расчетная частота суицидального поведения или суицидальных мыслей среди 27 863 пациентов, получавших ПЭП, составила 0,43% по сравнению с 0,24% среди 16 029 пациентов, получавших плацебо, что представляет собой увеличение примерно на один случай суицидального мышления или поведения на каждые 530 пациентов. В ходе исследований было зарегистрировано четыре случая суицида среди пациентов, получавших препарат, и ни одного случая у пациентов, получавших плацебо, но это число слишком мало, чтобы делать какие-либо выводы о влиянии препарата на суицид.

Повышенный риск суицидальных мыслей или поведения при приеме ПЭП наблюдался уже через неделю после начала лекарственной терапии ПЭП и сохранялся на протяжении анализируемого периода терапии. Поскольку большинство исследований, включенных в анализ, не превышали 24 недели, невозможно было оценить риск суицидальных мыслей или поведения после 24 недель.

Риск суицидальных мыслей или поведения в целом был одинаковым для всех препаратов в проанализированных данных. Обнаружение повышенного риска при применении ПЭП с различными механизмами действия и по целому ряду показаний позволяет предположить, что риск распространяется на все ПЭП, применяемые по любым показаниям. В проанализированных клинических исследованиях риск в зависимости от возраста (5-100 лет) существенно не различался. В таблице 2 показан абсолютный и относительный риск по показаниям для всех ПЭП, прошедших оценку.

Таблица 2: Риск в зависимости от показаний к применению ПЭП в объединенном анализе

Относительный риск суицидальных мыслей или поведения был выше в клинических исследованиях эпилепсии, чем в клинических исследованиях психических расстройств или других заболеваний, но разница в абсолютном риске была одинаковой как в случае эпилепсии, так и в случае психических расстройств.

При рассмотрении возможности назначения леветирацетама таблеток пролонгированного действия или любого другого ПЭП, следует сопоставить риск суицидальных мыслей или поведения с риском отсутствия лечения заболевания. Эпилепсия и многие другие заболевания, при которых назначают ПЭП, сами по себе связаны с тяжелым течением заболевания и смертностью, а также с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения. Если в ходе лечения возникают суицидальные мысли и поведение, лечащий врач должен рассмотреть вопрос о том, может ли появление этих симптомов у каждого конкретного пациента быть связано с заболеванием, лечение которого проводится.

Сонливость и усталость

Сонливость

Леветирацетам таблетки пролонгированного действия

В двойном слепом контролируемом исследовании леветирацетама, таблеток пролонгированного действия у пациентов с парциальными приступами сонливость наблюдалась у 8% пациентов, получавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, по сравнению с 3% пациентов, получавших плацебо.

Ни один пациент не прекратил лечение или ни у одного пациента не была снижена доза в результате этих нежелательных реакций.

Количество пациентов, принимавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, было значительно меньше, чем количество пациентов, принимавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, в контролируемых исследованиях. Таким образом, некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся в контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением, с высокой вероятностью могут возникнуть у пациентов, принимающих леветирацетам таблетки пролонгированного действия.

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением

В контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов с эпилепсией, у которых наблюдались парциальные эпилептические приступы, у 15% пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, отмечалась сонливость, по сравнению с 8% пациентов, получавших плацебо. Не был получен четко выраженный терапевтический ответ на дозы до 3000 мг/сутки. В исследовании, в котором не проводилось титрование, около 45% пациентов, получавших 4000 мг/сутки, сообщили о сонливости. Сонливость считалась серьезной у 0,3% пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, по сравнению с 0% в группе плацебо. Около 3% пациентов, получавших препарат, прекратили лечение из-за сонливости по сравнению с 0,7% пациентов, получавших плацебо. У 1,4% пациентов, получавших препарат, и у 0,9% пациентов, получавших плацебо, доза была снижена, а 0,3% пациентов, получавших лечение, были госпитализированы из-за сонливости.

Астения

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением

В контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов с эпилепсией, у которых наблюдались парциальные эпилептические приступы, астения отмечалась у 15% пациентов, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, по сравнению с 9% пациентов, получавших плацебо. Лечение было прекращено из-за астении у 0,8% пациентов, получавших препарат, по сравнению с 0,5% пациентов, получавших плацебо. У 0,5% пациентов, получавших препарат, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо, доза была снижена из-за астении.

Сонливость и астения наиболее часто развивались в течение первых 4 недель лечения.

Анафилаксия и ангионевротический отек

Прием леветирацетама таблеток пролонгированного действия, может привести к развитию анафилаксии или ангионевротического отека после применения первой дозы или в любой момент лечения. Признаки и симптомы в случаях, зарегистрированных в пострегистрационный период у пациентов, принимавших леветирацетам, включали гипотензию, крапивницу, сыпь, респираторный дистресс-синдром и отек лица, губ, рта, глаз, языка, горла и ног. В некоторых зарегистрированных случаях реакции были опасными для жизни и требовали неотложной медицинской помощи. Если у пациента появляются симптомы анафилаксии или ангионевротического отека, следует прекратить прием препарата и немедленно обратиться за медицинской помощью. Прием препарата следует окончательно прекратить, если невозможно установить четкую альтернативную причину реакции (см. раздел «Противопоказания»).

Дерматологические реакции

Сообщалось о серьезных дерматологических реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), у пациентов, получавших леветирацетам. Сообщается, что среднее время начала заболевания составляло от 14 до 17 дней, но сообщения о нежелательных реакциях поступали на протяжении четырех месяцев после начала лечения. Также сообщалось о рецидивах серьезных кожных реакций после повторного применения леветирацетама. Прием препарата следует прекратить при первых признаках сыпи, за исключением случаев, когда сыпь явно не связана с приемом препарата. Если признаки или симптомы указывают на ССД/ТЭН, применение данного препарата не следует возобновлять и следует рассмотреть варианты альтернативной терапии.

Нарушения координации

Нарушения координации движений не наблюдалось в контролируемом исследовании с применением леветирацетама таблеток пролонгированного действия, однако количество пациентов, принимавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, было значительно меньше, чем количество пациентов, принимавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением в контролируемых исследованиях. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением, также могут возникать у пациентов, получающих леветирацетам таблетки пролонгированного действия.

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением

В общей сложности 3,4% взрослых пациентов, принимавших препарат, испытывали трудности с координацией движений (атаксия, нарушения походки или нарушения координации движений) по сравнению с 1,6% пациентов, получавших плацебо. В общей сложности 0,4% пациентов в контролируемых исследованиях прекратили применение препарата из-за атаксии по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. У 0,7% пациентов, получавших препарат, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо, доза была снижена из-за проблем с координацией, а один из пациентов, получавших препарат, был госпитализирован из-за ухудшения уже имеющейся атаксии. Эти явления чаще всего возникали в течение первых 4 недель лечения.

Следует наблюдать за появлением этих признаков и симптомов у пациентов и рекомендовать им воздержаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами до тех пор, пока они не приобретут достаточный опыт применения препарата, чтобы определить, влияет ли этот препарат на их способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами.

Синдром отмены

Как и большинство ПЭП, Левипил XR следует отменять постепенно из-за риска увеличения частоты приступов и развития эпилептического статуса. Если отмена необходима из-за серьезной нежелательной реакции, можно рассмотреть вопрос быстрой отмены.

Гематологические изменения

Левипил XR может вызывать гематологические изменения. Гематологические изменения наблюдались в ходе клинических исследований и включали в себя снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов и эритроцитов; снижение уровня гемоглобина и гематокрита; и увеличение числа эозинофилов. В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях агранулоцитоза, панцитопении и тромбоцитопении. Общий анализ крови рекомендуется пациентам, испытывающим значительную слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.

В контролируемых исследованиях с применением леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением у пациентов с парциальными эпилептическими приступами наблюдалось незначительное, но статистически значимое снижение общего среднего количества эритроцитов (0,03×10⁶/мм³), среднего содержания гемоглобина ( 0,09 г/дл) и среднего значения гематокрита (0,38%), у пациентов, принимавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, по сравнению с группой плацебо.

В общей сложности у 3,2% пациентов, получавших препарат, и у 1,8% пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано, по крайней мере, одно возможно значимое (≤2,8×10⁹/л) снижение количества лейкоцитов, а 2,4% пациентов, получавших препарат, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо, по крайней мере, одно возможно значимое (≤1,0×10⁹/л) снижение количества нейтрофилов. У всех пациентов с низким числом нейтрофилов, получавших препарат, кроме одного пациента, число нейтрофилов выросло или увеличилось до исходного уровня при продолжении лечения. Ни один пациент не прекратил терапию из-за низкого количества нейтрофилов.

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) наблюдалось статистически значимое снижение числа лейкоцитов и числа нейтрофилов у пациентов, получавших препарат с немедленным высвобождением, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение по сравнению с исходным уровнем в группе препарата с немедленным высвобождением составило -0,4×10⁹/л и -0,3×10⁹/л соответственно, тогда как в группе плацебо наблюдалось небольшое увеличение. Значительное увеличение среднего относительного количества лимфоцитов наблюдалось у 1,7% пациентов, получавших препарат с немедленным высвобождением, по сравнению со снижением на 4% у пациентов в группе плацебо.

В контролируемом педиатрическом исследовании возможно клинически значимое аномально низкое значение лейкоцитов наблюдалось у 3% пациентов, получавших препарат с немедленным высвобождением, по сравнению с отсутствием такого явления у пациентов, принимавших плацебо. Однако очевидная разница между исследуемыми группами по числу нейтрофилов отсутствовала. Ни один пациент не прекратил лечение из-за низкого количества лейкоцитов или нейтрофилов.

В контролируемых педиатрических когнитивных и нейропсихологических исследованиях безопасности у двух пациентов (6,1%) в группе плацебо и у 5 пациентов (8,6%) в группе, получавшей препарат с немедленным высвобождением, были зарегистрированы высокие уровни эозинофилов, которые, возможно, были клинически значимыми (≥10% или ≥0,7×10⁹/л).

Судороги во время беременности

Физиологические изменения могут постепенно снижать уровень леветирацетама в плазме крови на протяжении всего периода беременности. Это снижение более выражено в третьем триместре. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентками во время беременности и контроль концентрации леветирацетама в плазме крови беременной. Тщательный мониторинг должен продолжаться в послеродовой период, особенно если доза была изменена во время беременности.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте 12 лет и старше были установлены на основании фармакокинетических данных у взрослых и подростков, применяющих леветирацетам таблетки пролонгированного действия, а также данных об эффективности и безопасности контролируемых педиатрических исследований с применением леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Безопасность и эффективность у детей младше 12 лет не установлены.

Было проведено 3-месячное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки нейрокогнитивных и поведенческих эффектов леветирацетама, таблеток с немедленным высвобождением, в качестве дополнительной терапии у 98 детей с неадекватно контролируемыми парциальными приступами в возрасте от 4 до 16 лет (препарат N=64; плацебо N=34). Целевая доза препарата с немедленным высвобождением составляла 60 мг/кг/день. Нейрокогнитивные эффекты измерялись по разделу «Внимание и память» шкалы Лейтер-P (Leiter-R), которая оценивает различные аспекты памяти и внимания ребенка.

Хотя существенных различий между группами, получавшими плацебо и препарат, по медианному значению изменения по сравнению с исходным уровнем по этой шкале не наблюдалось, исследование было недостаточным, чтобы дать формальную статистическую оценку сопоставимости результатов для препарата и плацебо. В этом исследовании также применяли опросник Ахенбаха для оценки поведения детей (CBCL/6-18), стандартизированный и валидированный инструмент, используемый для оценки компетентностей ребенка и поведенческих и эмоциональных проблем.

Анализ CBCL/6-18 показал рост агрессивного поведения, одного из восьми показателей, у пациентов, получавших препарат [см. Особые указания и меры предосторожности (5.1)].

Данные исследования токсичности у неполовозрелых животных

Исследования леветирацетама у неполовозрелых крыс (применяемого с 4-го по 52-й дни постнатального периода) и собак (применяемого с 3-й по 7-ю недели постантального периода) в дозах до 1800 мг/кг/сутки (примерно в 7 и 24 раза превышающих максимальную рекомендуемую детскую дозу 60 мг/кг/день в пересчете на мг/м², соответственно) не продемонстрировали неблагоприятного воздействия на постнатальное развитие.

Использование у лиц пожилого возраста

В контролируемых исследованиях эпилепсии участвовало недостаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы адекватно оценить эффективность применения леветирацетама таблеток пролонгированного действия, у этих пациентов. Ожидается, что безопасность применения леветирацетама таблеток пролонгированного действия, у пожилых пациентов 65 лет и старше будет сравнима с безопасностью, наблюдаемой в клинических исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением.

В клинических исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением участвовало 347 человек в возрасте 65 лет и старше. Между этими субъектами и более молодыми субъектами не наблюдалось общих различий в безопасности. В контролируемых исследованиях эпилепсии участвовало недостаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы адекватно оценить эффективность применения леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением у этих пациентов.

Известно, что леветирацетам в значительной степени выводится почками, и риск нежелательных реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку пожилые пациенты более склонны к снижению функции почек, следует соблюдать осторожность при подборе дозы, и целесообразно контролировать функцию почек.

Почечная недостаточность

Влияние леветирацетама таблеток пролонгированного действия на пациентов с нарушением функции почек в контролируемом исследовании не оценивалось. Однако ожидается, что эффект у пациентов, получавших пролонгированную форму препарата, будет аналогичен эффекту, наблюдаемому в контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением. Клиренс леветирацетама снижается у пациентов с нарушением функции почек и коррелирует с клиренсом креатинина. Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика леветирацетама оставалась без изменений. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) общий клиренс составлял 50% от такового у здоровых лиц, но большая часть снижения объяснялась снижением почечного клиренса. Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Данные in vitro о метаболических взаимодействиях указывают на то, что леветирацетам вряд ли вызывает фармакокинетические взаимодействия или подвергается им. Леветирацетам и его основной метаболит в концентрациях, намного превышающих уровни C_max, достигаемые в диапазоне терапевтических доз, не являются ни ингибиторами, ни субстратами с высоким сродством к изоформам цитохрома Р450 печени человека, эпоксидгидролазе или ферментам УДФ глюкуронизации. Кроме того, леветирацетам не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

Потенциальные фармакокинетические взаимодействия леветирацетама или с леветирацетамом изучали в клинических фармакокинетических исследованиях (фенитоина, вальпроата, варфарина, дигоксина, пероральных контрацептивов, пробенецида) и посредством фармакокинетического скрининга леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением в плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с эпилепсией. Ожидается, что вероятность лекарственного взаимодействия для леветирацетама таблеток пролонгированного действия, будет практически такой же, как и для леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением.

Фенитоин

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением (3000 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику фенитоина у пациентов с рефрактерной эпилепсией. Фенитоин также не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Вальпроаты

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением (1500 мг два раза в сутки) не влиял на фармакокинетику вальпроатов у здоровых добровольцев. Вальпроат в дозе 500 мг два раза в сутки не изменяет скорость или степень всасывания леветирацетама, его плазменный клиренс или экскрецию с мочой. Также не было обнаружено влияния на воздействие основного метаболита ucb L057 и его выведение из организма.

Другие противоэпилептические препараты

Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом таблетками с немедленным высвобождением и другими противоэпилептическими препаратами (карбамазепин, габапентин, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин, примидон и вальпроат) также исследовали путем оценки концентраций леветирацетама и этих противоэпилептических препаратов в сыворотке крови в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Полученные данные показывают, что леветирацетам не влияет на концентрацию других ПЭП в плазме крови и что эти ПЭП не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Пероральные контрацептивы

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением (500 мг два раза в сутки) не влиял на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела, или на уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона, что указывает на низкую вероятность снижения эффективности контрацепции. Совместное применение этого перорального контрацептива с леветирацетамом не влияло на фармакокинетику леветирацетама.

Дигоксин

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением (1000 мг два раза в сутки) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, принимаемого в дозе 0,25 мг в сутки. Совместное применение леветирацетама и дигоксина не влияло на фармакокинетику леветирацетама.

Варфарин

Леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением ( 1000 мг два раза в сутки) не влиял на фармакокинетику R- и S-варфарина. Леветирацетам не влиял на протромбиновое время. Совместное применение леветирацетама и варфарина не влияло на фармакокинетику леветирацетама.

Пробенецид

Пробенецид, блокатор почечной канальцевой секреции, применяемый в дозе 500 мг четыре раза в сутки, не влияет на фармакокинетику леветирацетама в дозе 1000 мг два раза в сутки.
C^ss_max метаболита ucb L057 примерно удваивалась в присутствии пробенецида, в то время как доля препарата, выводимого с мочой в неизмененном виде, оставалась неизменной. Почечный клиренс ucb L057 в присутствии пробенецида снижался на 60%, что, вероятно, связано с конкурентным ингибированием канальцевой секреции ucb L057. Влияние леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением на пробенецид не изучалось.

Данные по взаимодействию леветирацетама c алкоголем отсутствуют.

Беременность

Длительный опыт применения леветирацетама у беременных женщин не выявил связанного с приемом препарата риска серьезных врожденных пороков или выкидыша на основании опубликованных данных, включающих данные реестров воздействия при беременности и отражающих опыт более двух десятилетий. В исследованиях на животных леветирацетам оказывал токсическое воздействие на развитие плода (увеличение смертности эмбрионов и потомства, учащение случаев структурных аномалий плода, снижение роста эмбрионов и потомства, нейроповеденческие изменения у потомства) в дозах, аналогичных терапевтическим дозам для человека.

Клинические особенности

Уровень леветирацетама в плазме крови женщины может снижаться в период беременности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Физиологические изменения в период беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. В период беременности наблюдалось снижение концентрации леветирацетама в плазме крови женщины. Это снижение более выражено в третьем триместре. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентками во время беременности и контроль концентрации леветирацетама в плазме крови беременной. Для поддержания клинического ответа может потребоваться коррекция дозы.

Данные о медицинском применении препарата у людей

В то время как доступные исследования не могут окончательно установить отсутствие риска, данные из опубликованной литературы и реестров воздействия при беременности не установили связи с использованием леветирацетама в период беременности и серьезных врожденных дефектов или выкидышей у людей.

Данные о применении у животных

Когда леветирацетам (0, 400, 1200 или 3600 мг/кг/день) перорально вводили беременным крысам в период органогенеза, наблюдалось снижение массы плода и увеличение случаев изменений скелета плода при самой высокой тестируемой дозе. Доказательства токсического воздействия на материнский организм отсутствовали. Неэффективная доза, оказывающая неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона и плода у крыс (1200 мг/кг/день), примерно в 4 раза превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ) 3000 мг, рассчитанную, исходя из площади поверхности тела (мг/м²).

Пероральное применение леветирацетама (0, 200, 600 или 1800 мг/кг/сут) у беременных самок кроликов в период органогенеза приводило к увеличению эмбриофетальной смертности и увеличению числа изменений скелета плода при средних и высоких дозах, а также к снижению массы плода и повышению количества пороков развития плода при высоких дозах, что было связано с токсическим воздействием на организм матери. Неэффективная доза с неблагоприятным воздействием на развитие эмбриона и плода у кроликов (200 мг/кг/день) приблизительно эквивалентна МРДЧ в пересчете на мг/м².

Пероральное применение леветирацетама (0, 70, 350 или 1800 мг/кг/день) у самок крыс на протяжении всего периода беременности и лактации приводило к увеличению числа изменений скелета плода, снижению массы тела плода и замедлению роста потомства при средних и высоких дозах и повышенной смертности потомства и нейроповеденческим изменениям у потомства при самой высокой тестируемой дозе. Доказательства токсического воздействия на материнский организм отсутствовали. Неэффективная доза с неблагоприятным воздействием на пре- и постнатальное развитие крыс (70 мг/кг/сутки) меньше, чем МРДЧ в пересчете на мг/м².

Пероральное применение леветирацетама у крыс на позднем сроке беременности и в течение всего периода лактации не оказывало неблагоприятного воздействия на развитие или токсического воздействия на организм матери при дозах до 1800 мг/кг/сутки (в 6 раз больше МРДЧ в пересчете на мг/м²).

Грудное вскармливание

Леветирацетам выделяется с грудным молоком. Данные о влиянии леветирацетама на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока отсутствуют.

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в применении препарата и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями применения препарата, а также следует учитывать потенциальное нежелательное действие препарата на организм ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и основное заболевание матери.

Поскольку леветирацетам может вызывать сонливость, усталость и нарушение координации, следует наблюдать за появлением этих симптомов у пациентов и рекомендовать им не водить автомобиль и не работать с движущимися механизмами до тех пор, пока они не приобретут достаточный опыт применения препарата Левипил XR, чтобы определить, не влияет ли этот препарат на их способность управлять автомобилем или движущимися механизмами.

Следующие нежелательные реакции более подробно рассмотрены в других разделах инструкции по медицинскому применению:

• Поведенческие отклонения и психотические симптомы (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Суицидальное поведение и мышление (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Сонливость и усталость (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Анафилаксия и ангионевротический отек (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Серьезные дерматологические реакции (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Нарушения координации движений (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)
• Гематологические изменения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, количество нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях лекарственного препарата, не может быть напрямую сопоставлено с количеством в клинических исследованиях другого лекарственного препарата и может не отражать количество нежелательных реакций, наблюдаемое на практике.

Леветирацетам, таблетки пролонгированного действия

В контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с парциальными приступами наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия в комбинации с другими ПЭП, превышающими по частоте плацебо, были раздражительность и сонливость.

В таблице 3 перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались, по крайней мере, у 5% пациентов с эпилепсией, получавших препарат в плацебо-контролируемом исследовании, и встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. В этом исследовании к противоэпилептической терапии добавляли либо леветирацетам таблетки пролонгированного действия, либо плацебо.

Таблица 3: Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях с использованием комбинации ПЭП при лечении пациентов с парциальными приступами

Отмена препарата или снижение дозы в контролируемых клинических исследованиях леветирацетама таблеток пролонгированного действия

В контролируемом клиническом исследовании 5% пациентов, получавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, и 3% пациентов, получавших плацебо, прекратили прием препарата из-за нежелательных реакций. Нежелательные реакции, которые привели к прекращению лечения и которые чаще возникали у пациентов, получавших препарат, чем у пациентов, получавших плацебо, включали астению, эпилепсию, язвы во рту, сыпь и дыхательную недостаточность. Каждая из этих нежелательных реакций приводила к прекращению приема препарата у пациентов, получавших леветирацетам таблетки пролонгированного действия, и ни у одного пациента, получавшего плацебо.

Леветирацетам, таблетки с немедленным высвобождением

В таблице 4 перечислены нежелательные реакции в контролируемых исследованиях леветирацетама, таблеток с немедленным высвобождением у взрослых пациентов с парциальными приступами. Хотя картина нежелательных реакций в исследовании леветирацетама таблеток пролонгированного действия кажется несколько отличной от таковой, наблюдаемой в контролируемых исследованиях парциальных приступов с применением леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением, это, возможно, связано с гораздо меньшим числом пациентов в этом исследовании по сравнению с исследованиями с применением препарата с немедленным высвобождением. Ожидается, что нежелательные реакции при применении пролонгированной формы препарата будут аналогичны нежелательным реакциям, наблюдаемым при применении леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением.

Взрослые

В контролируемых клинических исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением в качестве дополнительной терапии к другим противоэпилептическим препаратам у взрослых с парциальными приступами наиболее частыми нежелательными реакциями, частота которых была выше, чем в группе плацебо, были сонливость, астения, инфекции и головокружение.

В таблице 4 перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались, по крайней мере, у 1% взрослых пациентов с эпилепсией, получавших леветирацетам, таблетки с немедленным высвобождением в плацебо-контролируемых исследованиях, и встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях к сопутствующей противоэпилептической терапии добавляли либо леветирацетам, таблетки с немедленным высвобождением, либо плацебо.

Таблица 4: Нежелательные реакции в сводных плацебо-контролируемых исследованиях с использованием комбинации ПЭП при лечении взрослых пациентов с парциальными приступами

Дети в возрасте от 4 до 16 лет

В объединенном анализе двух контролируемых педиатрических клинических исследований с участием детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами — нежелательные реакции, о которых чаще всего сообщалось при использовании леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением в сочетании с другими ПЭП, причем с большей частотой, чем у пациентов, принимавших плацебо, были утомляемость, агрессия, заложенность носа, снижение аппетита и раздражительность.

В таблице 5 перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались не менее чем у 2% детей, получавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, и встречались чаще, чем у детей, получавших плацебо. В этих исследованиях к сопутствующей противоэпилептической терапии добавляли либо леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, либо плацебо. Нежелательные реакции обычно были легкой или средней степени тяжести.

Таблица 5: Нежелательные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях дополнительной терапии у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами.

В контролируемых педиатрических клинических исследованиях с участием пациентов в возрасте 4−16 лет 7% пациентов, принимавших леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением, и 9% пациентов, принимавших плацебо, прекратили прием препарата вследствие нежелательных реакций.

Кроме того, в других контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением наблюдались следующие нежелательные реакции: нарушение равновесия, нарушение внимания, экзема, гиперкинезия, ухудшение памяти, миалгия, расстройства личности, зуд и нечеткость зрения.

Сравнение по полу, возрасту и расе

Имеющихся данных по применению леветирацетама таблеток пролонгированного действия недостаточно, чтобы сделать заявление о распределении частоты нежелательных реакций в зависимости от пола, возраста и расы.

Опыт пострегистрационного применения

Во время пострегистрационного применения леветирацетама, таблеток с немедленным высвобождением были выявлены следующие нежелательные реакции (поскольку сообщения об этих реакциях были предоставлены добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата):

нарушение функции печени, острая почечная недостаточность, анафилаксия, ангионевротический отек, агранулоцитоз, хореоатетоз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), дискинезия, многоформная эритема, печеночная недостаточность, гепатит, гипонатриемия, мышечная слабость, обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР), панкреатит, панцитопения (с угнетением функции костного мозга в некоторых из этих случаев), паническая атака, тромбоцитопения, потеря массы тела и усиление судорог (в том числе у пациентов с мутацией SCN8A). Сообщалось об алопеции при использовании леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением; выздоровление наблюдалось в большинстве случаев после прекращения приема препарата.

Представленный ниже профиль нежелательных реакций основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте постмаркетингового применения леветирацетама.

Самыми частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Для обозначения частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии:

• очень часто — назофарингит;
• редко — инфекции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• нечасто — тромбоцитопения, лейкопения;
• редко — панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• редко — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Нарушения метаболизма и питания:

• часто — анорексия;
• нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела;
• редко — гипонатриемия.

Психические нарушения:

• часто — депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность, раздражительность;
• нечасто — попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки;
• редко — суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы:

• очень часто — сонливость, головная боль;
• часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор;
• нечасто — амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации, атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания;
• редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Нарушения со стороны органа зрения:

• нечасто — диплопия, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

• часто — вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• часто — кашель.

Желудочно-кишечные нарушения:

• часто — боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота;
• редко — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• нечасто — изменение функциональных проб печени;
• редко — печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто — сыпь;
• нечасто — алопеция, экзема, зуд;
• редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

• нечасто — мышечная слабость, миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

• часто — астения/усталость.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур:

• нечасто — случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга.

Дети

Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимавшие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшения поведенческого и эмоционального статуса, в частности, показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Сообщения о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: +375 (17) 242-00-29

Факс: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: httpы://www.rceth.by

Ожидается, что признаки и симптомы передозировки леветирацетама таблеток пролонгированного действия будут аналогичны тем, которые наблюдаются при приеме леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением.

Наибольшая доза леветирацетама с немедленным высвобождением, принятая внутрь, полученная в рамках программы клинических исследований, составляла 6000 мг/сутки. В нескольких известных случаях передозировки в клинических исследованиях не было зарегистрировано никаких нежелательных реакций, кроме сонливости. В пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи сонливости, ажитации, агрессии, угнетения сознания, дыхательной недостаточности и комы при передозировке леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением.

Лечение передозировки 

Специфического антидота для лечения передозировки леветирацетама не существует. При наличии показаний следует попытаться вывести неабсорбированный препарат из организма, вызвав рвоту или сделав промывание желудка; следует соблюдать обычные меры предосторожности для поддержания проходимости дыхательных путей. Показан общий поддерживающий уход за пациентом, включающий мониторинг основных жизненных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для получения актуальной информации о лечении передозировки леветирацетама следует обратиться в сертифицированный токсикологический центр.

Гемодиализ

Стандартные процедуры гемодиализа приводят к значительному клиренсу леветирацетама (примерно 50% за 4 часа) — это следует учитывать в случае передозировки. Несмотря на то, что гемодиализ не проводился в нескольких известных случаях передозировки леветирацетама, он может быть показан исходя из клинического состояния пациента или пациентам со значительным нарушением функции почек.

Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические препараты. Другие противоэпилептические препараты. Леветирацетам.

Код ATX: N03AX14.

Механизм действия

Точный механизм, с помощью которого леветирацетам оказывает противоэпилептическое действие, полностью не выяснен.

Для леветирацетама описан участок насыщаемого и стереоселективного связывания нейронов в тканях головного мозга крыс. Экспериментальные данные показывают, что этим участком связывания является белок синаптических везикул 2A , который, предположительно, участвует в регуляции экзоцитоза везикул. Хотя молекулярная значимость связывания леветирацетама с белком синаптических везикул 2A не ясна, леветирацетам и родственные аналоги показали определенную степень сродства к белку синаптических везикул 2A , которая коррелирует с эффективностью их противосудорожной активности в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие леветирацетама с белком синаптических везикул 2A способствует проявлению противоэпилептического механизма действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Влияние на интервал QT

Ожидается, что влияние леветирацетама таблеток пролонгированного действия на удлинение интервала QT будет таким же, как и у леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением. Влияние леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением на удлинение интервала QT оценивали в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с положительным контролем (моксифлоксацин 400 мг) и плацебо-контролируемом перекрестном исследовании леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением ( 1000 мг или 5000 мг) у 52 здоровых добровольцев. Верхняя граница 90% доверительного интервала для наибольшего, скорректированного по плацебо и исходному уровню интервала QT была ниже 10 миллисекунд. Таким образом, в этом исследовании не было получено доказательств значительного удлинения интервала QT.

Биодоступность леветирацетама таблеток пролонгированного действия соответствует биодоступности леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением. Были получены данные, что фармакокинетика (AUC и C_max) является пропорциональной дозе после однократного приема 1000 мг, 2000 мг и 3000 мг леветирацетама пролонгированного действия. Период полувыведения леветирацетама пролонгированного действия из плазмы крови составляет около 7 часов.

Леветирацетам практически полностью всасывается после приема внутрь. Фармакокинетика леветирацетама линейна, не зависит от времени и обладает низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. Леветирацетам незначительно связывается с белками (менее 10%), а его объем распределения близок к объему внутриклеточной и внеклеточной воды. 66% дозы выводится почками в неизмененном виде. Основным путем метаболизма леветирацетама (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Он происходит без участия цитохрома P450 печени. Метаболиты не обладают известной фармакологической активностью и выводятся почками. Период полувыведения леветирацетама из плазмы крови в исследованиях составляет приблизительно 6−8 часов. Период полувыведения увеличивается у пожилых людей (в основном из-за нарушения почечного клиренса) и у лиц с нарушением функции почек.

Фармакокинетика леветирацетама является аналогичной при применении, как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии парциальных приступов.

Абсорбция и распределение

Максимальные концентрации леветирацетама таблеток пролонгированного действия в плазме крови достигаются примерно через 4 часа. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови примерно на 3 часа больше для леветирацетама пролонгированного действия, чем для таблеток с немедленным высвобождением.

Однократный прием двух таблеток леветирацетама пролонгированного действия по 500 мг один раз в сутки приводил к максимальной концентрации в плазме крови и площади под кривые концентрации в зависимости от времени, сопоставимыми с приемом одной таблетки с немедленным высвобождением по 500 мг два раза в сутки натощак. После приема нескольких доз таблеток леветирацетама пролонгированного действия величина (AUC₀₋₂₄) была аналогична величине после приема нескольких доз таблеток с немедленным высвобождением. Значения C_max и C_min были ниже на 17% и 26% после приема нескольких доз таблеток пролонгированного действия леветирацетама по сравнению с приемом нескольких доз таблеток с немедленным высвобождением. Высококалорийный и жирный завтрак перед приемом таблеток леветирацетама пролонгированного действия приводил к более высокой максимальной концентрации и более длительному медианному времени достижения максимальной концентрации. Медианное время достижения максимальной концентрации (T_max) было на 2 часа больше после приема пищи.

Две таблетки леветирацетама пролонгированного действия 750 мг соответствовали однократному приему трех таблеток леветирацетама 500 мг с немедленным высвобождением.

Леветирацетам не метаболизируется экстенсивно в человеческом организме. Основным метаболическим путем является ферментативный гидролиз ацетамидной группы, который продуцирует метаболит карбоновой кислоты ucb L057 (24% дозы) и осуществляется без участия изоферментов цитохрома P450 печени. Основной метаболит является неактивным в исследованиях на животных с приступами. Было определено два второстепенных метаболита, которые являются продуктами гидроксилирования 2-оксо-пирролидинового кольца (2% дозы) и раскрытия 2-оксо-пирролидинового кольца в позиции 5 (1% дозы). Леветирацетам или его основной метаболит не подвергаются взаимному превращению энантиомеров.

Период полувыведения (T_1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 часов и не зависит от дозы или длительности применения. Леветирацетам выводится из системного кровотока почками в неизмененном виде, что составляет 66% принятой дозы. Общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг, а почечный клиренс составляет 0,6 мл/мин/кг. Механизм выведения — клубочковая фильтрация с последующей частичной канальцевой реабсорбцией. Метаболит ucb L057 выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, а почечный клиренс составляет 4 мл/мин/кг. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина. Клиренс леветирацетама снижен у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Имеется недостаточно фармакокинетических данных, чтобы конкретно изучить вопрос применения леветирацетама пролонгированного действия у пожилых пациентов.

Фармакокинетику леветирацетама с немедленным высвобождением оценивали у 16 пожилых пациентов (в возрасте 61-88 лет) с клиренсом креатинина от 30 до 74 мл/мин. После перорального приема два раза в день в течение 10 дней общий клиренс снизился на 38%, а период полувыведения у пожилых людей на 2,5 часа превышал значения, полученные у здоровых взрослых пациентов. Вероятней всего, это обусловлено снижением функции почек в данной группе пациентов.

Дети

Было проведено открытое многоцентровое исследование в двух параллельных группах для оценки фармакокинетики леветирацетама пролонгированного действия у детей (в возрасте от 13 до 16 лет) и у взрослых (в возрасте от 18 до 55 лет) с эпилепсией. 12 детей и 13 взрослых пациентов, участвовавших в исследовании, принимали внутрь леветирацетам таблетки пролонгированного действия (от 1000 мг до 3000 мг) один раз в сутки в течение минимум 4 дней и максимум 7 дней. Нормализованные по дозе параметры оценки экспозиции в равновесном состоянии, C_max и AUC, были сопоставимы у детей и взрослых пациентов.

Беременность

Уровень концентрации Левипил XR может снижаться во время беременности (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фертильность, беременность и лактация»).

Пол

У женщин (N=12) значения C_max на 21−30%, а значения AUC на
8−18%, превышали полученные значения у мужчин (N=12). Однако значения клиренса, скорректированные по массе тела, были сопоставимыми.

Paca

Формальные фармакокинетические исследования влияния расы на фармакокинетику леветирацетама пролонгированного действия или с немедленным высвобождением не проводились. Однако сравнения исследований с участием представителей европеоидной расы (N=12) и азиатов (N=12) показывают, что фармакокинетика леветирацетама с немедленным высвобождением была сопоставима между двумя расами. Поскольку леветирацетам в основном выводится почками и существенные расовые различия в клиренсе креатинина отсутствуют — фармакокинетические различия в зависимости от расы пациентов, не ожидаются.

Почечная недостаточность

Влияние леветирацетама, таблеток пролонгированного действия, на пациентов с нарушением функции почек в контролируемом исследовании не оценивалось. Однако ожидается, что влияние на пациентов, получающих леветирацетам таблетки пролонгированного действия, будет аналогично эффекту, наблюдаемому в контролируемых исследованиях леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, вместо пролонгированной формы леветирацетама, рекомендуется использовать леветирацетам таблетки с немедленным высвобождением.

Распределение леветирацетама с немедленным высвобождением изучали у взрослых субъектов с различной степенью нарушения функции почек. Общий клиренс леветирацетама из организма снижается у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести на 40% (КК=50−80 мл/мин), на 50% — в группе средней степени тяжести (КК=30−50 мл/мин) и на 60% в группе с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30мл/мин). Клиренс леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

У пациентов с анурией (конечной стадией почечной недостаточности) общий клиренс леветирацетама из организма снижался на 70% по сравнению со здоровыми субъектами (КК >80 мл/мин). Приблизительно 50% леветирацетама в организме удаляется во время стандартной 4 -часовой процедуры гемодиализа (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика леветирацетама оставалась без изменений. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) общий клиренс из организма составлял 50% от такового у здоровых лиц, но большая часть снижения объяснялась снижением почечного клиренса. Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Крысам давали леветирацетам в рационе в течение 104 недель в дозах 50, 300 и 1800 мг/кг/день. Концентрация в плазме крови (AUC) при максимальной дозе было примерно в 6 раз больше, чем у людей при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека (МРДЧ) 3000 мг. Доказательства канцерогенности отсутствовали. У мышей пероральное применение леветирацетама в течение 80 недель (дозы до 960 мг/кг/cyтки) или 2 лет (дозы до 4000 мг/кг/сутки, со снижением до 3000 мг/кг/сутки через 45 недель из-за непереносимости) не было связано с ростом опухолей. Наибольшая доза, испытанная на мышах в течение 2 лет (3000 мг/кг/сутки), примерно в 5 раз превышает МРДЧ при расчете исходя из площади поверхности тела (мг/м²).

Мутагенез

Результаты исследования леветирацетама были отрицательными в анализах in vitro (Эймс, хромосомная аберрация в клетках млекопитающих) и in vivo (микроядра мыши). Основной человеческий метаболит леветирацетама (ucb L057) показал отрицательный результат в анализах in vitro (Эймс, мышиная лимфома).

Нарушение фертильности

Неблагоприятное воздействие на мужскую или женскую фертильность или репродуктивную функцию отсутствовало у крыс при пероральных дозах до 1800 мг/кг/сутки, связанных с плазменной концентрацией (AUC) примерно в 6 раз превышающей МРДЧ.

Каждая таблетка Левипил XR 1000 мг и Левипил XR 1500 мг содержит вспомогательные вещества:

• повидон (К-90),
• гипромеллоза 2208 (Метоцель K15M CR Премиум),
• сополимер аминометакрилата,
• кремния диоксид коллоидный безводный,
• магния стеарат,
• тальк,
• микрокристаллическая целлюлоза силикатизированная,
• кросповидон,
• натрия лаурилсульфат,
• FD & C Синий №1 алюминиевый лак (11%−13%) (Е133),
• этилцеллюлоза (водная дисперсия),
• дибутилсебакат,
• триэтилцитрат,
• полисорбат 20;

состав оболочки Опадрай II прозрачный 85F19250: поливиниловый спирт частично гидролизованный, тальк, макрогол 4000 , полисорбат 80 ;

состав чёрных чернил Опакод: шеллак в этиловом спирте (Е 904), изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, пропиленгликоль (Е1520), железа оксид черный (Е 172), аммиака раствор 28% (E527).

Левипил XR не содержит лактозу или глютен.

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25°C, в оригинальной упаковке (в пачке из картона) для защиты от света.

Содержимое упаковки препарата Левипил XR 1000 мг:

• Первичная упаковка: 6 таблеток в блистере холодной формовки ОПА/ алюминий/ ПВХ.
• Вторичная упаковка: 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Содержимое упаковки препарата Левипил XR 1500 мг:

• Первичная упаковка: 10 таблеток в блистере холодной формовки ОПА/ алюминий/ ПВХ.
• Вторичная упаковка: 3 блистера вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Оставшийся неиспользованным лекарственный препарат и отходы упаковки следует уничтожит в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

По рецепт.

Держатель регистрационного удостоверения

«Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.», Индия.

Сан Хаус, Плот № 201 В/1, Вестерн Экспресс Хайвэй,

Горегаон (Е), Мумбаи — 400 063, Махараштра, Индия

«Sun Pharmaceutical Industries Ltd. », India.

Sun House, Plot No. 201 B/1, Western Express Highway,

Goregaon (E), Mumbai — 400 063, Maharashtra, INDIA.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Представительство OOO «SUN Pharmaceutical Industries Ltd.» в Республике Беларусь: 220113, г. Минск, ул. Мележа 1, оф.1118-34; Тел./факс: 364-54-57.

Адрес электронной почты:minsk-office@sunpharma.org.

Sun Pharma