Небилет Плюс

Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующие вещества: небиволол и гидрохлортиазид.

Каждая таблетка содержит 5 мг небиволола (в виде небиволола гидрохлорида: 2,5 мг SRRR-небиволола или D-небиволола и 2,5 мг RSSS-небиволола или L-небиволола) и 12,5 мг гидрохлортиазида.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат — 129,25 мг (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг: Почти розовые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «5/12.5» на одной стороне и насечкой для деления — на другой.

Насечка предназначена исключительно для облегчения разламывания таблетки в случае, если возникли трудности с проглатыванием таблетки целиком, но не для деления таблетки на равные части.

Лечение эссенциальной артериальной гипертензии у взрослых в возрасте от 18 лет.
Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг- комбинированный препарат с фиксированной дозой — предназначен для назначения пациентам, у которых артериальное давление должным образом контролируется при одновременном приеме небиволола 5 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг.

Режим дозирования

Взрослые

Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг предназначен для назначения пациентам, у которых артериальное давление должным образом контролируется при одновременном приеме небиволола 5 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг. Дозой является одна таблетка (5 мг/12,5 мг) в сутки, желательно в одно и то же время суток.

Пациенты с почечной недостаточностью

Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг не следует принимать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. также п. «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Данные о пациентах с печеночной недостаточностью или нарушенной функцией печени ограничены. Поэтому использование препарата Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг для этой категории пациентов противопоказано.

Пациенты пожилого возраста

Вследствие ограниченного опыта применения препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет, следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние таких пациентов.

Пациенты педиатрического профиля

Эффективность и безопасность препарата Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Поэтому назначение препарата детям и подросткам не рекомендуется.

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки можно принимать во время еды.

• Гиперчувствительность к небивололу или гидрохлортиазиду или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
• Повышенная чувствительность к производным сульфонамида (поскольку гидрохлортиазид — это лекарственный препарат, являющийся производным сульфонамида).
• Печеночная недостаточность или нарушение функции печени.
• Анурия, тяжелая почёчная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсированной сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения препаратов инотропного действия.
• Синдром слабости синусового узла, включая синоаурикулярную блокаду.
• Вторая и третья степень атриовентрикулярной блокады (без кардиостимулятора).
• Брадикардия (частота сердечных сокращений < 60 /мин до начала терапии).
• Артериальная гипотензия (систолическое давление < 90 мм рт. ст.).
• Тяжелые нарушения периферического кровообращения.
• Бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе.
• Нелеченая феохромоцитома.
• Метаболический ацидоз.
• Стойкая гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Все предупреждения, касающиеся каждого компонента по отдельности, как указано ниже, должны применяться и к фиксированной комбинации Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг. См. также раздел «Нежелательные реакции».

Небиволол

К антагонистам бета-адренорецепторов, в целом, применимы перечисленные ниже предупреждения и меры предосторожности.

• Анестезия: продолжение блокады бета-рецепторов снижает риск аритмий во время вводного наркоза и интубации. Если при подготовке к хирургической операции бета-блокада должна быть прервана, то антагонист бета-адренорецепторов отменяют не менее, чем за 24 часа.

Следует соблюдать осторожность при применении определенных анестетиков, которые могут вызывать угнетение функции миокарда. Пациента можно защитить от вагусных реакций путем внутривенного введения атропина.

• Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: в целом, антагонисты бета-адренорецепторов не следует использовать у пациентов с нелеченой застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), за исключением случаев, когда их состояние стабилизировано.

У пациентов с ишемической болезнью сердца лечение антагонистом бета- адренорецепторов следует прекращать постепенно, т. е. в течение 1-2 недель. Если необходимо, в это же время следует начать заместительную терапию для предотвращения обострения стенокардии.

Антагонисты бета-адренорецепторов могут вызывать брадикардию: если частота пульса падает ниже 50-55 ударов в минуту в покое и/или пациент ощущает симптомы, напоминающие брадикардию, то дозу следует уменьшить.

Антагонисты бета-адренорецепторов следует использовать с осторожностью: у пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь или синдром Рейно, перемежающаяся хромота) из-за возможного обострения этих заболеваний; у пациентов с атриовентрикулярной блокадой первой степени из-за негативного воздействия бета-блокаторов на время проведения возбуждения; у пациентов со стенокардией Принцметала из-за вазоконстрикции коронарных артерий, обусловленной активизацией альфа-рецепторов на фоне блокады бета- рецепторов: антагонисты бета-адренорецепторов могут увеличивать количество и длительность приступов стенокардии.

Комбинация небиволола с антагонистами кальция типа верапамила и дилтиазема, с антиаритмическими препаратами I класса и гипотензивными препаратами центрального действия обычно не рекомендуется — подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия».

• Нарушения обмена веществ/эндокринные нарушения: небиволол не влияет на уровень глюкозы у пациентов с диабетом. Однако при назначении препарата пациентам с диабетом следует соблюдать осторожность, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (тахикардию, ощущение сердцебиения). Под влиянием бета-адреноблокаторов — при их совместном применении с производными сульфонилмочевины — риск тяжелой гипогликемии может повышаться в еще большей степени. Пациентам с сахарным диабетом следует рекомендовать тщательный контроль уровня глюкозы у них в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреозе.

Резкая отмена может усилить симптомы.

• Респираторные заболевания: у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких антагонисты бета-адренорецепторов следует применять с осторожностью из-за возможного усугубления спазма дыхательных путей.

• Прочее: пациентам с псориазом в анамнезе антагонисты бета-адренорецепторов следует назначать только после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии и возможного риска.

Антагонисты бета-адренорецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и усиливать степень тяжести анафилактических реакций.

Гидрохлортиазид

• Почечные нарушения: максимальный эффект от применения диуретиков тиазидового ряда можно получить только в том случае, если функция почек не изменена. У пациентов с заболеваниями почек прием тиазидов может усилить азотемию. У пациентов с нарушенной почечной функцией могут проявляться кумулятивные эффекты этого действующего вещества. Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной, что проявляется в увеличении небелкового азота, необходим тщательный пересмотр терапии, с возможным принятием решения об отмене диуретиков.

• Метаболические и эндокринные эффекты: тиазиды могут нарушать толератность к глюкозе. У пациентов с диабетом может потребоваться изменение дозировки инсулина или пероральных гипогликемических препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Во время терапии тиазидами может проявиться скрытый сахарный диабет.

В связи с терапией диуретиками тиазидового ряда может увеличиться уровень холестерина и триглицеридов. У некоторых пациентов терапия тиазидами может обострить гиперурикемию и/или подагру.

• Дисбаланс электролитов: у любого получающего диуретики пациента необходим периодический контроль уровня электролитов плазмы крови.
Тиазиды, в том числе гидрохлортиазид, могут вызывать нарушения водно­ электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками-предвестниками наступления водно-электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и расстройства со стороны ЖКТ, такие, как тошнота или рвота.

Риск гипокалиемии наиболее велик у пациентов с циррозом печени, у пациентов с усиленным диурезом, при ненадлежащем приеме пероральных электролитов и у пациентов, параллельно получающих кортикостероиды либо АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

У пациентов с синдромом удлинения интервала QT (врожденным или ятрогенным) особенно высок риск гипокалиемии. Гипокалиемия усиливает кардиотоксичность гликозидов группы наперстянки и риск возникновения аритмии сердца. Начиная с первой недели начала терапии, пациентам с риском гипокалиемии рекомендуется выполнять более частый контроль калия в плазме крови.

У пациентов с отеками в жаркую погоду может возникать гипонатриемия разведения. Дефицит хлоридов обычно умеренно выражен и не требует терапевтического вмешательства.

Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать преходящее и легкое повышение уровня кальция в сыворотке в отсутствие известных заболеваний, влияющих на метаболизм этого вещества. При скрытом гиперпаратиреозе может отмечаться выраженная гиперкальциемия. Тиазиды должны быть отменены перед проведением исследования на функцию паращитовидных желез.

Тиазиды увеличивают выведение с мочой магния, что может приводить к гипомагниемии.

• Системная красная волчанка: во взаимосвязи с применением тиазидов сообщалось об обострении или возникновении системной красной волчанки.

• Антидопинговый тест: гидрохлортиазид, содержащийся в этом препарате, может давать положительный результат в антидопинговом тесте.

• Прочее: у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой — с указанием или без указания в анамнезе — могут возникать реакции гиперчувствительности.

В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации на диуретики тиазидового ряда (см. раздел «Нежелательные реакции»). Если реакции фотосенсибилизации возникают во время терапии, ее рекомендуется прекратить. При необходимости возобновления терапии рекомендуется защищать открытые участки кожи от солнца или искусственного УФ-облучения.

• Йод, связанный с белком: тиазиды могут снижать уровень сывороточного йода, связанного с белком, без развития признаков нарушений со стороны щитовидной железы.

• Немеланомный рак кожи

Повышение риска развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточная карцинома (БКК) и плоскоклеточный рак (ПКР)] наблюдалось с увеличением суммарной дозы гидрохлортиазида (ГХТ) в двух эпидемиологических исследованиях, выполненных на основе данных датской национальной системы регистрации онкологических больных. В качестве возможного механизма развития НМРК может выступать фотосенсибилизирующее действие ГХТ.

Пациенты, принимающие ГХТ, должны быть осведомлены о риске развития НМРК и должны регулярно проверять свою кожу на предмет появления новых повреждений и своевременно сообщать о любых вызывающих подозрения очагах патологических изменений кожи. Чтобы снизить риск возникновения рака кожи до минимального уровня, следует рекомендовать пациентам возможные профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и УФ-излучения, а также использование надлежащей защиты в случае такого воздействия. Вызывающие подозрения очаги патологических изменений кожи следует незамедлительно обследовать, в том числе с применением гистологических исследований образцов, полученных путем биопсии. Возможно, также следует пересмотреть практику применения ГХТ у пациентов, которые в прошлом перенесли НМРК (см. также раздел «Нежелательные реакции»).

• Хориоидальная эффузия, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома: Сульфаниламид или производные сульфаниламида могут вызвать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хороидальной эффузии с дефектом поля зрения, преходящей миопии и острому приступу закрытоугольной глаукомы.

Симптомы включают в себя острое снижение остроты зрения или появление боли в глазах, и возникают, как правило, в течение промежутка времени, составляющего от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения.
При отсутствии лечения приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В качестве первоочередной меры следует как можно скорее отменить прием лекарственного препарата. В случае, если внутриглазное давление не поддается контролю, может возникнуть необходимость принятия решения о срочном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии к сульфонамидам или пенициллинам.

• Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлортиазида сообщалось об очень редких случаях развития острой респираторной токсичности тяжелой степени, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлортиазида. В начале заболевания симптомы включают в себя одышку, повышение температуры тела, ухудшение состояния легких и артериальную гипотензию. При подозрении на ОРДС следует отменить прием препарата Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг и провести соответствующее лечение. Гидрохлортиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлортиазида.

Комбинация небиволол/гидрохлортиазид

В дополнение к предупреждениям, связанным с монокомпонентами, перечисленное ниже относится непосредственно к препарату Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг:

Вспомогательные вещества.

Небилет® Плюс содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, покрытую оболочкой, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Фармакодинамические взаимодействия:

Небиволол

К антагонистам бета-адренорецепторов в целом применимы перечисленные ниже взаимодействия.

— Комбинирование не рекомендуется

С антиаритмическими препаратами I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилитин, пропафенон): возможно усиление действия на время атриовентрикулярного проведения и усиление отрицательного инотропного эффекта (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

С антагонистами кальция типа верапамила/дилтиазема: негативное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, получающим терапию бета-блокаторами может привести к тяжелой артериальной гипотензии и атриовентрикулярной блокаде (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

С гипотензивными препаратами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин): совместное применение с гипотензивными препаратами центрального действия может усугубить сердечную недостаточность из- за снижения центрального симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, вазодилатация) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Резкое прекращение приема, особенно в случае, если перед этим была прекращена терапия бета-блокаторами, может увеличить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.

— Комбинации, которые надлежит применять с осторожностью

С антиаритмическими препаратами III класса (амиодарон): возможно усиление действия на атриовентрикулярную проводимость.

С летучими галогенизированными анестетиками: совместное применение антагонистов бета-адренорецепторов и анестетиков может ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск артериальной гипотонии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Общее правило: следует избегать резкого прекращения терапии бета-блокаторами. Врач-анестезиолог должен быть осведомлен о том, что пациент принимает Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг.

С инсулином и пероральными противодиабетическими препаратами: хотя небиволол и не влияет на уровень глюкозы крови, совместное применение может маскировать некоторые симптомы гипогликемии (ощущение сердцебиения, тахикардия). При совместном применении бета-адреноблокаторов с препаратами сульфонилмочевины может повышаться риск развития гипогликемии тяжелой степени (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Баклофен (антиспастический препарат), амифостин (вспомогательное средство при лечении опухолей): сопутствующее применение с гипотензивными препаратами может усилить снижение артериального давления, поэтому дозу гипотензивного препарата следует соответствующим образом скорректировать.

— Комбинации, которые следует учитывать:

С гликозидами группы наперстянки: совместный прием может увеличивать время атриовентрикулярного проведения. Клинические испытания с небивололом не выявили клинических признаков лекарственного взаимодействия. Небиволол не влияет на фармакокинетику дигоксина.

С антагонистами кальция группы дигидропиридина (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин): совместное применение может повысить риск развития артериальной гипотонии, нельзя также исключить увеличение риска дальнейшего снижения сократительной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

С антипсихотическими средствами, антидепрессантами (трициклические, барбитураты и фенотиазины): совместный прием может усилить гипотензивный эффект бета-блокаторов (аддитивный эффект).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): не оказывают эффекта на гипотензивное действие небиволола.

Симпатомиметические средства: совместный прием может нейтрализовавать действие антагонистов бета-адренорецепторов. Прием бета-адренергических веществ может привести к беспрепятственному альфа-адренергическому действию симпатомиметиков, с проявлением как бета-, так и альфа-адренергических эффектов (что может привести к артериальной гипертонии, тяжелой брадикардии и АВ-блокаде).

Гидрохлортиазид

Потенциальные взаимодействия, связанные с гидрохлортиазидом:

— Не рекомендуется совместное применение со следующими препаратами

Литии: тиазиды снижают почечный клиренс лития, вследствие этого совместный прием с гидрохлортиазидом ведет к повышению риска интоксикации литием.

Поэтому прием препарата Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг в комбинации с литием не рекомендуется. Если применение таких комбинаций необходимо, рекомендуется тщательный контроль содержания лития в плазме.

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия: свойственный гидрохлортиазиду эффект снижения содержания калия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении») может быть усилен при совместном применении с прочими лекарственными веществами, вызывающими потери калия и гипокалиемию (например, другими калийуретическими диуретиками, слабительными, кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G или производными салициловой кислоты). Поэтому совместное применение с подобными препаратами не рекомендуется.

— Совместное применение, требующее осторожности

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): НПВС (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут уменьшать гипотензивный эффект диуретиков тиазидового ряда.

Соли кальция: из-за уменьшения выведения кальция диуретики тиазидового ряда могут повышать его уровень в сыворотке. Если выписываются пищевые добавки с кальцием, следует наблюдать за уровнем кальция плазмы и должным образом подбирать дозу принимаемого кальция.

Гликозиды группы наперстянки: вызванная тиазидами гипокалиемия или гипомагниемия могут способствовать появлению аритмий, вызванных препаратами дигиталиса.

Лекарственные препараты, на эффект которых оказывают влияние изменения содержания калия сыворотки: Периодический контроль уровня калия плазмы и ЭКГ рекомендуются при совместном применении препарата Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг и лекарственных препаратов, на действие которых влияет изменение уровня калия плазмы крови (например, гликозиды группы наперстянки и противоаритмические препараты), а также при совместном применении с приведенными ниже препаратами, вызывающими torsadesdepointes (желудочковую тахикардию), в том числе, с некоторыми противоаритмическими препаратами (следует учитывать, что гипокалиемия является предраспологающим фактором к torsadesdepointes (желудочковой тахикардии):

• Класс 1а противоаритмических препаратов (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• Класс III противоаритмических препаратов (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• Прочие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин в/в).

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин): эффект недеполяризующих миорелаксантов может быть усилен гидрохлортиазидом.

Противодиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин): терапия тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться изменение дозы противодиабетических препаратов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Метформин: метформин должен применяться с осторожностью из-за риска развития лактатацидоза, вызываемого функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает при приеме гидрохлортиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид: гипергликемический эффект бета-блокаторов, отличных от небиволола или диазоксида, может быть усилен приемом тиазидов.

Вазопрессорные амины (например, норадреналин): эффект вазопрессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые в терапии подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): может потребоваться изменение дозы лекарственных препаратов, стимулирующих экскрецию мочевой кислоты, поскольку гидрохлортиазид может увеличивать уровень мочевой кислоты в плазме. Может потребоваться увеличение дозы сульфинпиразона или пробенецида. Совместное применение с тиазидом может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин: тиазиды могут увеличивать риск развития нежелательных реакций, связанных с приемом амантадина.

Салицилаты: в случае приема больших доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсический эффект на ЦНС.

Циклоспорин: совместное применение с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и подагроподобных осложений.

Йодсодержащие контрастные вещества: в случае вызванной диуретиками дегидратации имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности, если используются большие дозы препаратов йода. Перед их применением надлежит провести регидратацию.

Потенциальные взаимодействия, связанные как с небивололом, так с гидрохлортиазидом:

— Комбинации, которые следует принимать во внимание:

Другие гипотензивные препараты: при применении в комбинации с другими гипотензивными препаратами может иметь место эффект сложения гипотензивного эффекта этих препаратов или потенцирования их действия.

Антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь: совместное применение препарата Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг с этими веществами может усиливать гипотензивный эффект и/или приводить к постуральной гипотензии.

Фармакокинетические взаимодействия:

Небивалол

Поскольку в метаболизме небиволола задействован изофермент CYP2D6, совместное применение с веществами, подавляющими данный фермент, в особенности пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином может приводить к увеличению содержания небиволола в плазме, что связано с повышенным риском чрезмерной брадикардии и нежелательных явлений. Совместное применение с циметидином увеличивает плазменные уровни небиволола без изменения клинического эффекта. Совместное применение с ранитидином не влияет на фармакокинетику небиволола. Если Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг принимается во время еды, а антацид — между приемами пищи, оба препарата можно назначать одновременно. Применение небиволола с никардипином незначительно увеличивало содержание в плазме обоих препаратов, не влияя на клинический эффект. Совместное применение с алкоголем, фуросемидом или гидрохлортиазидом не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Гидрохлортиазид

Всасывание гидрохлортиазида в присутствии ионообменных смол (например, смол холестирамина и колестипола) нарушается.

Цитотоксические вещества: При применении гидрохлортиазида совместно с цитотоксическими веществами (например, циклофосфамидом, фторурацилом, метотрексатом) токсическое действие на костный мозг (в особенности, развитие гранулоцитопении) может усиливаться.

Беременность

Достаточных данных об использовании препарата Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг у беременных нет. Исследования действия двух его отдельных компонентов в отношении влияния комбинации небиволола и гидрохлортиазида на репродуктивную функцию на животных недостаточны (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Небиволол

Данных об использовании небиволола у людей во время беременности недостаточно для того, чтобы определить его потенциальные отрицательные эффекты. Однако известно, что небиволол обладает фармакологическими эффектами, способными отрицательно влиять на течение беременности и/или состояние плода/новорожденного. В целом, блокаторы бета-адренорецепторов уменьшают плацентарный кровоток, что приводит к задержке развития плода, внутриутробной смерти, выкидышу и преждевременным родам. У плода и новорожденного могут иметь место нежелательные реакции (например, гипогликемия и брадикардия). В случае, когда необходимо применение блокаторов бета-адренорецепторов, предпочтительнее использовать селективные блокаторы бета-1-адренорецепторов.

Небиволол не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. В случаях, когда применение небиволола считается необходимым, нужен регулярный контроль маточно-плацентарного кровотока и роста плода. При наличии неблагоприятного воздействия на течение беременности или на плод необходимо рассмотреть альтернативные варианты лечения. За новорожденным необходимо тщательное наблюдение. В течение первых 3 дней вероятно возникновение симптомов гипогликемии и брадикардии.

Гидрохлортиазид

Опыт применения гидрохлортиазида во время беременности, особенно в первый триместр, весьма ограничен. Данные, полученные в результате исследований на животных, являются недостаточными.

Установлено, что гидрохлортиазид преодолевает плацентарный барьер. Учитывая механизм действия гидрохлортиазида, во втором и третьем триместрах он может нарушать фето-плацентарный кровоток и оказывать неблагоприятное воздействие на плод и впоследствии на новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению.

Гидрохлортиазид не следует применять для лечения водянки беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии в связи с риском уменьшения объема плазмы и гипоперфузии плаценты при отсутствии положительного эффекта в отношении указанных заболеваний.

Гидрохлортиазид также не следует применять для лечения первичной артериальной гипертензии у беременных женщин, за исключением тех редких случаев, когда не могут быть использованы другие препараты.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли небиволол с материнским молоком у человека.
Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с грудным молоком.

Большинство бета-блокаторов, в частности, такие липофильные соединения, как небиволол и его активные метаболиты, попадают в грудное молоко в различной степени. Гидрохлортиазид выделяется в небольших количествах с материнским молоком у человека. Высокие дозы тиазидов, вызывающие интенсивный диурез, могут угнетать выработку молока. Применение препарата Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг во время грудного вскармливания не рекомендуется. При использовании препарата Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг во время грудного вскармливания следует придерживаться минимально возможной дозировки.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и пользоваться машинным оборудованием не проводились. Однако при управлении транспортным средством или при работе с машинами следует принимать во внимание, что при применении гипотензивной терапии изредка могут возникать ощущение оглушенности и утомляемость.

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно­ органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1,000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Нежелательные реакции перечислены по отдельности для каждого действующего вещества.

Небиволол

Нежелательные реакции после монотерапии небивололом, о которых сообщалось, в большинстве случаев были от слабой до средней степени выраженности. Они приведены в таблице ниже с классификацией по органам и системам органов и в убывающем порядке частоты их возникновения:

Сообщается также о следующих нежелательных реакциях, возникающих при приеме некоторых антагонистов бета-адренорецепторов: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, холодные/цианотичные конечности, синдром Рейно, сухость глаз, токсическое действие на слизистую оболочку глаз, подобное таковому, вызываемому практололом.

Гидрохлортиазид

Нежелательные реакции, описанные при приеме гидрохлортиазида, также включают следующие пункты:

— доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Частота неизвестна: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак).

Немеланомный рак кожи: На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований показано, что наблюдается связь, зависимая от суммарной дозы, между приемом ГХТ и риском развития НМРК (см. также разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»);

— нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия и снижение функции костного мозга;
— нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции;
— нарушения метаболизма и питания: анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, дисбаланс электролитов (в том числе, гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия), гипергликемия, гиперамилаземия;
— психические нарушения: апатия, спутанность сознания, депрессия, нервозность, возбужденное состояние, нарушение сна;
— нарушения со стороны нервной системы: судороги, снижение уровня сознания, кома, головная боль, ощущение оглушенности, парестезии, парезы;
— нарушения со стороны органа зрения: Частота неизвестна: хориоидальная эффузия, острая миопия, острый приступ закрытоугольной глаукомы.
Ксантопсия, размытость зрения, миопия (усугубление), снижение слезоотделения.
— нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: вестибулярное головокружение (vertigo);
— нарушения со стороны сердца: аритмия сердца, ощущение сердцебиения;
— нарушения со стороны сосудов: ортостатическая гипотензия, тромбоз, эмболия, шок;
— нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: респираторный дистресс-синдром, пневмония, поражение интерстициальной ткани легких, отек легких

Частота «очень редко»: Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

— нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, запор, боль в животе, паралитическая кишечная непроходимость, метеоризм, воспаление слюнных желез, панкреатит;
— нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическая желтуха, холецистит;
— нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, пурпура, уртикарная сыпь, реакции фотосенсибилизации, сыпь, кожная форма системной красной волчанки, некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз;

— нарушения со стороны мышечной, скелетной и Соединительной ткани: мышечные судороги,миалгия;
— нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, глюкозурия;
— нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция;
— общие нарушения и реакции в месте введения: астения, пирексия, утомляемость, жажда;
— лабораторные и инструментальные данные: изменения на ЭКГ, увеличение уровня холестерина и триглицеридов в крови.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

22003 7, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: +3 75(17) 242 00 29;

Факс: +375(17) 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Симптомы

Данных по передозировке небиволола не имеется. Симптомы передозировки бета- блокаторов следующие:брадикардия, артериальная гипотония, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

Передозировка гидрохлортиазида приводит к снижению уровня электролитов (гипокалиемии, гипохлоремии, гипонатриемии) и дегидратации, возникающей вследствие избыточного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки гидрохлортиазида являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к мышечным судорогам и/или усиливать аритмии, связанные с сопутствующим приемом гликозидов группы наперстянки или некоторых антиаритмических препаратов.

Лечение

В случае передозировки либо гиперчувствительности пациент должен находиться под наблюдением и проходить лечение в палате интенсивной терапии. Следует контролировать уровень глюкозы крови. Надлежит часто проверять уровень электролитов плазмы крови и креатинин. Всасывание любых остатков препарата, все еще находящихся в ЖКТ, может быть предотвращено промыванием желудка и приемом активированного угля и слабительных.
Может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. Брадикардию или чрезмерные вагусные реакции следует устранять путем введения атропина или метилатропина. Артериальную гипотензию и шок следует устранять путем переливания плазмы/плазмозаменителей и, если это необходимо, введением катехоламинов. Должен быть скорректирован дисбаланс электролитов.

Бета-блокирующий эффект может быть нейтрализован медленным внутривенным введением изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы около 5 мкг/мин, или добутамином, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, вплоть до достижения требуемого эффекта. В тяжелых случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если и это не приводит к желаемому эффекту, следует рассмотреть вопрос о внутривенном введении 50-100 мкг/кг глюкагона. При необходимости, введение следует повторить в течение одного часа с последующим введением (если необходимо) глюкагона внутривенно по 70 мкг/кг/час. В крайне тяжелых случаях устойчивой к терапии брадикардии следует применить искусственный водитель ритма.

Фармакотерапевтическая группа: селективные бета-блокаторы и тиазиды.

Код АТХ:С07ВВ12

Механизм действия

Небилет Плюс, 5 мг/12,5 мг является комбинацией селективного антагониста бета-рецепторов небиволола и диуретика тиазидового ряда — гидрохлортиазида. Комбинация этих компонентов усиливает гипотензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый компонент по отдельности.

Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: SRRR- небиволола (или D-небиволола) и RSSS-небиволола (или L-небиволола).
Фармакологическое действие небиволола основано на двух принципах:

• он является конкурентным и селективным антагонистом бета- адренорецепторов:данным действием обладает SRRR-энантиомер (d-энантиомер);
• он обладает мягкими вазодилатирующими свойствами в результате вступления во взаимодействие с L-аргинином/оксидом азота. Применение единичных и многократных доз небиволола снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление в покое и во время физической нагрузки как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Во время продолжительной терапии гипотензивный эффект сохраняется.

В терапевтических дозах небиволол не проявляет альфа-адренергического антагонизма.

При кратковременной и длительной терапии небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, снижение сердечного выброса в покое и во время физической нагрузки может быть ограничено из-за увеличения ударного объема сердца.

Клиническая значимость этих гемодинамических различий по сравнению с другими антагонистами бета-рецепторов еще окончательно не установлена.

У пациентов с артериальной гипертензией небиволол увеличивает NO-опосредованную сосудистую реакцию на ацетилхолин (ACh), которая снижена у пациентов с эндотелиальной дисфункцией.

В экспериментах на животных in vitro и in vivo было показано, что небиволол не обладает собственной симпатомиметической активностью.

В экспериментах на животных in vitro и in vivo было показано, что в фармакологических дозах небиволол не оказывает мембрано-стабилизирующего действия.

У здоровых добровольцев небиволол не оказывал значимого действия на способность переносить максимальную физическую нагрузку или на выносливость.

Гидрохлортиазид является диуретиком тиазидового ряда. Тиазиды влияют на механизмы реабсорбции электролитов почечными канальцами, напрямую увеличивая выведения натрия и хлоридов в, приблизительно, равных количествах. Диуретическое действие гидрохлортиазида приводит к снижению объема плазмы, увеличению активности ренина плазмы и увеличению секреции альдостерона с последующим увеличением потерь калия и бикарбонатов с мочой, а также к снижению уровня калия в сыворотке. При применении гидрохлортиазида наступление диуреза происходит приблизительно через 2 часа, максимальный эффект достигается приблизительно через 4 часа после приема препарата, а действие сохраняется на протяжении 6-12 часов.

Немеланомный рак кожи: На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований показано, что наблюдается положительная связь между суммарной дозой ГХТ и риском развития НМРК. В одно исследование были включены группы, в которые входили 71 533 пациента с БКК и 8 629 пациентов с ПКР, которым соответствовали 1 430 83 3 и 172 462 участника из контрольных групп. Прием ГХТ в значительных количествах (в сумме > 50 000 мг) соответствовал скорректированным значениям ОШ 1,29 (95% ДИ: 1,23-1,3 5) для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68-4,31) для ПРК. Явная взаимосвязь между суммарной дозой и соответствующей реакцией наблюдалась как для БКК, так и для ПРК.

В другом исследовании была показана возможная связь между раком губы (ПРК) и воздействием ГХТ: 63 3 пациента с раком губы сравнивались с 63 067 участниками из контрольной группы с использованием стратегии выборки с учетом риска. Была показана взаимосвязь между суммарной дозой и соответствующей реакцией: скорректированное значение ОШ составило 2,1 (95% ДИ: 1,7-2,6), увеличивалось до ОШ 3,9 (3,0-4,9) при приеме в значительных количествах (~ 25 000 мг) и до ОШ 7,7 (5,7-10,5) при приеме в самой высокой суммарной дозе (~ 100 000 мг) (см. также раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Сопутствующее применение небиволола и гидрохлортиазида не оказывает влияния на биодоступность каждого из действующих веществ. В отношении биоэквивалентности комбинированная таблетка соответствует совместному приему компонентов по отдельности.

Небиволол

Оба энантиомера небиволола быстро всасываются при пероральном приеме. Абсорбция небиволола не зависит от приема пищи; небиволол можно принимать вместе с пищей или в перерывах между ее приемами.

Пероральная биодоступность небиволола в среднем составляет 12% у быстрых метаболизаторов (люди с повышенной скоростью метаболизма данного вещества) и является практически полной у медленных метаболизаторов (люди со сниженной скоростью метаболизма). В равновесном состоянии и при одном и том же уровне дозы пиковая концентрация неизмененного небиволола в плазме, приблизительно, в 23 раза выше у «слабых метаболизаторов», чем у «мощных метаболизаторов». Если принимать во внимание «сумму» неизмененного лекарственного вещества и его активных метаболитов, то разница в пиковой концентрации в плазме составляет от 1,3 до 1,4 раз.

Из-за различий в скорости обмена веществ дозу небивололавсегда следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента: лицам с пониженным обменом веществ может потребоваться меньшая доза. В диапазоне доз от 1 до 30 мг концентрации в плазме пропорциональны дозе. Фармакокинетика небиволола не зависит от возраста.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид хорошо всасывается (от 65 до 75 %) после перорального приема.

Концентрации в плазме линейно связаны с принятой дозой. Всасывание гидрохлортиазида зависит от времени прохождения через кишечник, увеличиваясь при медленном кишечном пассаже, например, при приеме с пищей. При отслеживании уровня в плазме на протяжении не менее чем 24 часов, период полувыведения из плазмы варьировал от 5,6 до 14,8 часов, а пиковые концентрации в плазме достигались в течение 1-5 часов после приема препарата.

Небиволол

В плазме оба энантиомера связываются преимущественно с альбумином. Уровень связывания с белками плазмы составляет 98,1% для SRRR-небиволола и 97,9% для RSSS-небиволола.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид на 68% связывается с белками плазмы, его кажущийся объем распределения составляет 0,83-1,14 л/кг. Гидрохлортиазид преодолевает плацентарный барьер, но не преодолевает гематоэнцефалический барьер.

Небиволол

Небиволол интенсивно метаболизируется, частично до активных гидроксиметаболитов.

Небиволол метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронизации; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем ароматического гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма CYP2D6.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид практически не подвергается метаболизму. Почти весь гидрохлортиазид выводится с мочой в неизмененном виде.

Небиволол

У быстрых метаболизаторов период полувыведения энантиомеров в среднем составляет 10 часов. У медленных метаболизаторов этот период в 3-5 раз дольше. У быстрых метаболизаторов уровень RSSS-энантиомера в плазме несколько выше, чем SRRR- энантиомера. У медленных метаболизаторов эта разница выше. У быстрых метаболизаторов период полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров в среднем составляет 24 часа, этот период, приблизительно, в два раза дольше у медленных метаболизаторов.

Равновесные уровни в плазме у большинства пациентов (быстрых метаболизаторов) достигаются в течение 24 часов для небиволола и в течение нескольких дней для гидроксиметаболитов.

Через одну неделю после приема 38% принимаемого препарата выводится с мочой и 48% — с калом. Выделение с мочой неизмененного небиволола составляет менее 0,5% принимаемого препарата.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид выводится преимущественно через почки. Более чем 95 % гидрохлортиазида обнаруживается в неизмененном виде в моче в течение 3-6 часов после перорального приема препарата. У пациентов с заболеваниями почек концентрация гидрохлортиазида в плазме увеличивается, а период полувыведения удлиняется.

Доклинические данные по безопасности комбинации небиволола и гидрохлортиазида не выявили определенной опасности для человека. Это установлено на основании традиционных исследований по фармакологической безопасности, исследований токсичности при многократном приеме, генотоксичности и канцерогенного потенциала отдельных компонентов.

Ядро таблетки

• Полисорбат 80 (Е433)
• Гипромеллоза (Е464)
• Лактозы моногидрат
• Крахмал кукурузный
• Кроскармеллозы натриевая соль (Е468)
• Целлюлоза микрокристаллическая (Е460)
• Кремния диоксид коллоидный безводный (Е551)
• Магния стеарат (Е572)

Оболочка

• Гипромеллоза (Е464)
• Целлюлоза микрокристаллическая (Е460)
• Макрогола-40 стеарат, тип I
• Титана диоксид (Е171)
• Кармин (алюминиевый лак карминовой кислоты, Е120)

Неприменимо.

3 года.

При хранении данного лекарственного средства особых мер предосторожности не требуется.

В одной оригинальной упаковке содержится:

1 блистер на 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с листком- вкладышем;

2 блистера по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с листком- вкладышем.

Блистер состоит из белой СОС-пленки и твердой алюминиевой фольги (ПП/СОС/ПП/алюминий).

В продаже могут находиться упаковки не всех размеров.

Особых требований нет.

По рецепту.

ИНФОРМАЦИЯ О ДЕРЖАТЕЛЕ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
И ПРОИЗВОДИТЕЛЕ

Держатель регистрационного удостоверения и производитель:

Менарини Интернэшнл Оперейшнз Люксембург С.А.

1, Авеню де ла Гар

1611 Люксембург

Люксембург

Производитель:

Берлин-Хеми АГ

Глиникер Вег

125 12489 Берлин

Германия

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Республика Беларусь.

АО «Berlin-Chemie AG» (ФРГ) представительство в Республике Беларусь ул. Замковая 27, оф. 2, Минск, 220004, Республика Беларусь.

тел.: 2702680, 2702681

Адрес электронной почты: bc-bel-minsk@berlin-chemie.com

НОМЕР (НОМЕРА) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

9912/12/17/20

Прочие источники информации

Общая характеристика лекарственного препарата Небилет® Плюс доступна на официальном сайте уполномоченного органа УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», сайт уполномоченного органа https://www.rceth.by

Berlin-chemie

Небилет Плюс, 5 мг/25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующие вещества: небиволол и гидрохлортиазид.

Каждая таблетка содержит 5 мг небиволола (в виде небиволола гидрохлорида: 2,5 мг SRRR-небиволола или D-небиволола и 2,5 мг RSSS-небиволола или L-небиволола) и 25 мг гидрохлортиазида.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат — 116,75 мг (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Небилет Плюс, 5 мг/25 мг: Почти фиолетовые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «5/25» на одной стороне.

Лечение эссенциальной артериальной гипертензии у взрослых в возрасте от 18 лет.
Небилет Плюс, 5 мг/25 мг — комбинированный препарат с фиксированной дозой — предназначен для назначения пациентам, у которых артериальное давление должным образом контролируется при одновременном приеме небиволола 5 мг и гидрохлортиазида 25 мг.

Режим дозирования

Взрослые

Небилет Плюс, 5 мг/25 мг предназначен для назначения пациентам, у которых артериальное давление должным образом контролируется при одновременном приеме небиволола 5 мг и гидрохлортиазида 25 мг. Дозой является одна таблетка (5 мг/25 мг) в сутки, желательно в одно и то же время суток.

Пациенты с почечной недостаточностью

Небилет Плюс, 5 мг/25 мг не следует принимать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. также п. «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Данные о пациентах с печеночной недостаточностью или нарушенной функцией печени ограничены. Поэтому использование препарата Небилет Плюс, 5 мг/25 мг для этой категории пациентов противопоказано.

Пациенты пожилого возраста

Вследствие ограниченного опыта применения препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет, следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние таких пациентов.

Пациенты педиатрического профиля

Эффективность и безопасность препарата Небилет Плюс, 5 мг/25 мг у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Поэтому назначение препарата детям и подросткам не рекомендуется.

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки можно принимать во время еды.

— Гиперчувствительность к небивололу или гидрохлортиазиду или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ». Повышенная чувствительность к производным сульфонамида (поскольку гидрохлортиазид — это лекарственный препарат, являющийся производным сульфонамида).
— Печеночная недостаточность или нарушение функции печени.
— Анурия, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).
— Острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсированной сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения препаратов инотропного действия.
— Синдром слабости синусового узла, включая синоаурикулярную блокаду.
— Вторая и третья степень атриовентрикулярной блокады (без кардиостимулятора).
— Брадикардия (частота сердечных сокращений < 60 /мин до начала терапии).
— Артериальная гипотензия (систолическое давление < 90 мм рт. ст.).
— Тяжелые нарушения периферического кровообращения.
— Бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе.
— Нелеченая феохромоцитома.
— Метаболический ацидоз.
— Стойкая гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Все предупреждения, касающиеся каждого компонента по отдельности, как указано ниже, должны применяться и к фиксированной комбинации Небилет Плюс, 5 мг/25 мг. См. также раздел «Нежелательные реакции».

Небиволол

К антагонистам бета-адренорецепторов, в целом, применимы перечисленные ниже предупреждения и меры предосторожности.

• Анестезия: продолжение блокады бета-рецепторов снижает риск аритмий во время вводного наркоза и интубации. Если при подготовке к хирургической операции бета-блокада должна быть прервана, то антагонист бета-адренорецепторов отменяют не менее чем за 24 часа.

Следует соблюдать осторожность при применении определенных, анестетиков, которые могут вызывать угнетение функции миокарда. Пациента можно защитить от вагусных реакций путем внутривенного введения атропина.

• Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: в целом, антагонисты бета-адренорецепторов не следует использовать у пациентов с нелеченой застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), за исключением случаев, когда их состояние стабилизировано.

У пациентов с ишемической болезнью сердца лечение антагонистом бета-адренорецепторов следует прекращать постепенно, т. е. в течение 1-2 недель. Если необходимо, в это же время следует начать заместительную терапию для предотвращения обострения стенокардии.

Антагонисты бета-адренорецепторов могут вызывать брадикардию: если частота пульса падает ниже 50-55 ударов в минуту в покое и/или пациент ощущает симптомы, напоминающие брадикардию, то дозу следует уменьшить.
Антагонисты бета-адренорецепторов следует использовать с осторожностью: у пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь или синдром Рейно, перемежающаяся хромота) из-за возможного обострения этих заболеваний; у пациентов с атриовентрикулярной блокадой первой степени из-за негативного воздействия бета-блокаторов на время проведения возбуждения; у пациентов со стенокардией Принцметала из-за вазоконстрикции коронарных артерий, обусловленной активизацией альфа-рецепторов на фоне блокады бета- рецепторов: антагонисты бета-адренорецепторов могут увеличивать количество и длительность приступов стенокардии.

Комбинация небиволола с антагонистами кальция типа верапамила и дилтиазема, с антиаритмическими препаратами I класса и гипотензивными препаратами центрального действия обычно не рекомендуется — подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия».

• Нарушения обмена веществ/эндокринные нарушения:
небиволол не влияет на уровень глюкозы у пациентов с диабетом. Однако при назначении препарата пациентам с диабетом следует соблюдать осторожность, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (тахикардию, ощущение сердцебиения). Под влиянием бета-адреноблокаторов — при их совместном применении с производными сульфонилмочевины — риск тяжелой гипогликемии может повышаться в еще большей степени. Пациентам с сахарным диабетом следует рекомендовать тщательный контроль уровня глюкозы у них в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреозе.

Резкая отмена может усилить симптомы.

• Респираторные заболевания: у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких антагонисты бета-адренорецепторов следует применять с осторожностью из-за возможного усугубления спазма дыхательных путей.

• Прочее: пациентам с псориазом в анамнезе антагонисты бета-адренорецепторов следует назначать только после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии и возможного риска.

Антагонисты бета-адренорецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и усиливать степень тяжести анафилактических реакций.

Гидрохлортиазид

• Почечные нарушения: максимальный эффект от применения диуретиков тиазидового ряда можно получить только в том случае, если функция почек не изменена. У пациентов с заболеваниями почек прием тиазидов может усилить азотемию. У пациентов с нарушенной почечной функцией могут проявляться кумулятивные эффекты этого действующего вещества. Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной, что проявляется в увеличении небелкового азота, необходим тщательный пересмотр терапии, с возможным принятием решения об отмене диуретиков.

• Метаболические и эндокринные эффекты: тиазиды могут нарушать толератность к глюкозе. У пациентов с диабетом может потребоваться изменение дозировки инсулина или пероральных гипогликемических препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Во время терапии тиазидами может проявиться скрытый сахарный диабет.

В связи с терапией диуретиками тиазидового ряда может увеличиться уровень холестерина и триглицеридов. У некоторых пациентов терапия тиазидами может обострить гиперурикемию и/или подагру.

• Дисбаланс электролитов: у любого получающего диуретики пациента необходим периодический контроль уровня электролитов плазмы крови.

Тиазиды, в том числе гидрохлортиазид, могут вызывать нарушения водно­ электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками-предвестниками наступления водно-электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и расстройства со стороны ЖКТ, такие, как тошнота или рвота.

Риск гипокалиемии наиболее велик у пациентов с циррозом печени, у пациентов с усиленным диурезом, при ненадлежащем приеме пероральных электролитов и у пациентов, параллельно получающих кортикостероиды либо АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

У пациентов с синдромом удлинения интервала QT (врожденным или ятрогенным) особенно высок риск гипокалиемии. Гипокалиемия усиливает кардиотоксичность гликозидов группы наперстянки и риск возникновения аритмии сердца. Начиная с первой недели начала терапии, пациентам с риском гипокалиемии рекомендуется выполнять более частый контроль калия в плазме крови.

У пациентов с отеками в жаркую погоду может возникать гипонатриемия разведения. Дефицит хлоридов обычно умеренно выражен и не требует терапевтического вмешательства.

Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать преходящее и легкое повышение уровня кальция в сыворотке в отсутствие известных заболеваний, влияющих на метаболизм этого вещества. При скрытом гиперпаратиреозе может отмечаться выраженная гиперкальциемия. Тиазиды должны быть отменены перед проведением исследования на функцию паращитовидных желез.

Тиазиды увеличивают выведение с мочой магния, что может приводить к гипомагниемии.

• Системная красная волчанка: во взаимосвязи с применением тиазидов сообщалось об обострении или возникновении системной красной волчанки.

• Антидопинговый тест: гидрохлортиазид, содержащийся в этом препарате, может давать положительный результат в антидопинговом тесте.

• Прочее: у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой — с указанием или без указания в анамнезе — могут возникать реакции гиперчувствительности.
В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации на диуретики тиазидового ряда (см. раздел «Нежелательные реакции»). Если реакции фотосенсибилизации возникают во время терапии, ее рекомендуется прекратить. При необходимости возобновления терапии рекомендуется защищать открытые участки кожи от солнца или искусственного УФ-облучения.

• Йод, связанный с белком: тиазиды могут снижать уровень сывороточного йода, связанного с белком, без развития признаков нарушений со стороны щитовидной железы.

• Немеланомный рак кожи

Повышение риска развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточная карцинома (БКК) и плоскоклеточный рак (ПКР)] наблюдалось с увеличением суммарной дозы гидрохлортиазида (ГХТ) в двух эпидемиологических исследованиях, выполненных на основе данных датской национальной системы регистрации онкологических больных. В качестве возможного механизма развития НМРК может выступать фотосенсибилизирующее действие ГХТ.

Пациенты, принимающие ГХТ, должны быть осведомлены о риске развития НМРК и должны регулярно проверять свою кожу на предмет появления новых повреждений и своевременно сообщать о любых вызывающих подозрения очагах патологических изменений кожи. Чтобы снизить риск возникновения рака кожи до минимального уровня, следует рекомендовать пациентам возможные профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и УФ-излучения, а также использование надлежащей защиты в случае такого воздействия. Вызывающие подозрения очаги патологических изменений кожи следует незамедлительно обследовать, в том числе с применением гистологических исследований образцов, полученных путем биопсии. Возможно также следует пересмотреть практику применения ГХТ у пациентов, которые в прошлом перенесли НМРК (см. также раздел «Нежелательные реакции»).

• Хориоидальная эффузия, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома: Сульфаниламид или производные сульфаниламида могут вызвать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хороидальной эффузии с дефектом поля зрения, преходящей миопии и острому приступу закрытоугольной глаукомы.

Симптомы включают в себя острое снижение остроты зрения или появление боли в глазах, и возникают, как правило, в течение промежутка времени, составляющего от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения.
При отсутствии лечения приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В качестве первоочередной меры следует как можно скорее отменить прием лекарственного препарата. В случае, если внутриглазное давление не поддается контролю, может возникнуть необходимость принятия решения о срочном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии к сульфонамидам или пенициллинам.

• Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлортиазида сообщалось об очень редких случаях развития острой респираторной токсичности тяжелой степени, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлортиазида. В начале заболевания симптомы включают в себя одышку, повышение температуры тела, ухудшение состояния легких и артериальную гипотензию. При подозрении на ОРДС следует отменить прием препарата Небилет Плюс, 5 мг/25 мг и провести соответствующее лечение. Гидрохлортиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлортиазида.

Комбинация небиволол/гидрохлортиазид

В дополнение к предупреждениям, связанным с монокомпонентами, перечисленное ниже относится непосредственно к препарату Небилет Плюс, 5 мг/25 мг:

Вспомогательные вещества.

Небилет® Плюс содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, покрытую оболочкой, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Фармакодинамические взаимодействия:

Небиволол

К антагонистам бета-адренорецепторов в целом применимы перечисленные ниже взаимодействия.

— Комбинирование не рекомендуется

С антиаритмическими препаратами I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилитин, пропафенон): возможно усиление действия на время атриовентрикулярного проведения и усиление отрицательного инотропного эффекта (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

С антагонистами кальция типа верапамила/дилтиазема: негативное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, получающим терапию бета-блокаторами может привести к тяжелой артериальной гипотензии и атриовентрикулярной блокаде (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

С гипотензивными препаратами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин): совместное применение с гипотензивными препаратами центрального действия может усугубить сердечную недостаточность из- за снижения центрального симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, вазодилатация) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Резкое прекращение приема, особенно в случае, если перед этим была прекращена терапия бета-блокаторами, может увеличить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.

— Комбинации, которые надлежит применять с осторожностью

С антиаритмическими препаратами III класса (амиодарон): возможно усиление действия на атриовентрикулярную проводимость.

С летучими галогенизированными анестетиками: совместное применение антагонистов бета-адренорецепторов и анестетиков может ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск артериальной гипотонии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Общее правило: следует избегать резкого прекращения терапии бета-блокаторами. Врач-анестезиолог должен быть осведомлен о том, что пациент принимает Небилет Плюс, 5 мг/25 мг.

С инсулином и пероральными противодиабетическими препаратами: хотя небиволол и не влияет на уровень глюкозы крови, совместное применение может маскировать некоторые симптомы гипогликемии (ощущение сердцебиения, тахикардия). При совместном применении бета-адреноблокаторов с препаратами сульфонилмочевины может повышаться риск развития гипогликемии тяжелой степени (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Баклофен (антиспастический препарат), амифостин (вспомогательное средство при лечении опухолей): сопутствующее применение с гипотензивными препаратами может усилить снижение артериального давления, поэтому дозу гипотензивного препарата следует соответствующим образом скорректировать.

— Комбинации, которые следует учитывать:

С гликозидами группы наперстянки: совместный прием может увеличивать время атриовентрикулярного проведения. Клинические испытания с небивололом не выявили клинических признаков лекарственного взаимодействия. Небиволол не влияет на фармакокинетику дигоксина.

С антагонистами кальция группы дигидропиридина (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин): совместное применение может повысить риск развития артериальной гипотонии, нельзя также исключить увеличение риска дальнейшего снижения сократительной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

С антипсихотическими средствами, антидепрессантами (трициклические, барбитураты и фенотиазины): совместный прием может усилить гипотензивный эффект бета-блокаторов (аддитивный эффект).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): не оказывают эффекта на гипотензивное действие небиволола.

Симпатомиметические средства: совместный прием может нейтрализовавать действие антагонистов бета-адренорецепторов. Прием бета-адренергических веществ может привести к беспрепятственному альфа-адренергическому действию сим патомиметиков, с проявлением как бета-, так и альфа-адренергических эффектов (что может привести к артериальной гипертонии, тяжелой брадикардии и АВ-блокаде).

Гидрохлортиазид

Потенциальные взаимодействия, связанные с гидрохлортиазидом:

— Не рекомендуется совместное применение со следующими препаратами

Литий: тиазиды снижают почечный клиренс лития, вследствие этого совместный прием с гидрохлортиазидом ведет к повышению риска интоксикации литием.

Поэтому прием препарата Небилет Плюс, 5 мг/25 мг в комбинации с литием не рекомендуется. Если применение таких комбинаций необходимо, рекомендуется тщательный контроль содержания лития в плазме.

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия: свойственный гидрохлортиазиду эффект снижения содержания калия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении») может быть усилен при совместном применении с прочими лекарственными веществами, вызывающими потери калия и гипокалиемию (например, другими калийуретическими диуретиками, слабительными, кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G или производными салициловой кислоты). Поэтому совместное применение с подобными препаратами не рекомендуется.

— Совместное применение, требующее осторожности

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): НПВС (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут уменьшать гипотензивный эффект диуретиков тиазидового ряда.

Соли кальция: из-за уменьшения выведения кальция диуретики тиазидового ряда могут повышать его уровень в сыворотке. Если выписываются пищевые добавки с кальцием, следует наблюдать за уровнем кальция плазмы и должным образом подбирать дозу принимаемого кальция.

Гликозиды группы наперстянки: вызванная тиазидами гипокалиемия или гипомагниемия могут способствовать появлению аритмий, вызванных препаратами дигиталиса.

Лекарственные препараты, на эффект которых оказывают влияние изменения содержания калия сыворотки: Периодический контроль уровня калия плазмы и ЭКГ рекомендуются при совместном применении препарата Небилет Плюс, 5 мг/25 мг и лекарственных препаратов, на действие которых влияет изменение уровня калия плазмы крови (например, гликозиды группы наперстянки и противоаритмические препараты), а также при совместном применении с приведенными ниже препаратами, вызывающими torsadesdepointes (желудочковую тахикардию), в том числе, с некоторыми противоаритмическими препаратами (следует учитывать, что гипокалиемия является предраспологающим фактором к torsadesdepointes (желудочковой тахикардии):

• Класс 1а противоаритмических препаратов (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• Класс III противоаритмических препаратов (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• Прочие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадии, винкамин в/в).

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин): эффект недеполяризующих миорелаксантов может быть усилен гидрохлортиазидом.

Противодиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин): терапия тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться изменение дозы противодиабетических препаратов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Метформин: метформин должен применяться с осторожностью из-за риска развития лактатацидоза, вызываемого функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает при приеме гидрохлортиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид: гипергликемический эффект бета-блокаторов, отличных от небиволола или диазоксида, может быть усилен приемом тиазидов.

Вазопрессорные амины (например, норадреналин): эффект вазопрессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые в терапии подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): может потребоваться изменение дозы лекарственных препаратов, стимулирующих экскрецию мочевой кислоты, поскольку гидрохлортиазид может увеличивать уровень мочевой кислоты в плазме. Может потребоваться увеличение дозы сульфинпиразона или пробенецида. Совместное применение с тиазидом может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин: тиазиды могут увеличивать риск развития нежелательных реакций, связанных с приемом амантадина.

Салицилаты: в случае приема больших доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсический эффект на ЦНС.

Циклоспорин: совместное применение с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и подагроподобных осложений.

Йодсодержащие контрастные вещества: в случае вызванной диуретиками дегидратации имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности, если используются большие дозы препаратов йода. Перед их применением надлежит провести регидратацию.

Потенциальные взаимодействия, связанные как с небивололом, так с гидрохлортиазидом:

— Комбинации, которые следует принимать во внимание:

Другие гипотензивные препараты: при применении в комбинации с другими гипотензивными препаратами может иметь место эффект сложения гипотензивного эффекта этих препаратов или потенцирования их действия.

Антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь: совместное применение препарата Небилет Плюс, 5 мг/25 мг с этими веществами может усиливать гипотензивный эффект и/или приводить к постуральной гипотензии.

Фармакокинетические взаимодействия:

Небиволол

Поскольку в метаболизме небиволола задействован изофермент CYP2D6, совместное применение с веществами, подавляющими данный фермент, в особенности пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином может приводить к увеличению содержания небиволола в плазме, что связано с повышенным риском чрезмерной брадикардии и нежелательных явлений. Совместное применение с циметидином увеличивает плазменные уровни небиволола без изменения клинического эффекта. Совместное применение с ранитидином не влияет на фармакокинетику небиволола. Если Небилет Плюс, 5 мг/25 мг принимается во время еды, а антацид — между приемами пищи, оба препарата можно назначать одновременно. Применение небиволола с никардипином незначительно увеличивало содержание в плазме обоих препаратов, не влияя на клинический эффект. Совместное применение с алкоголем, фуросемидом или гидрохлортиазидом не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Гидрохлортиазид

Всасывание гидрохлортиазида в присутствии ионообменных смол (например, смол холестирамина и колестипола) нарушается.

Цитотоксические вещества: При применении гидрохлортиазида совместно с цитотоксическими веществами (например, циклофосфамидом, фторурацилом, метотрексатом) токсическое действие на костный мозг (в особенности, развитие гранулоцитопении) может усиливаться.

Беременность

Достаточных данных об использовании препарата Небилет Плюс, 5 мг/25 мг у беременных нет. Исследования действия двух его отдельных компонентов в отношении влияния комбинации небиволола и гидрохлортиазида на репродуктивную функцию на животных недостаточны (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Небиволол

Данных об использовании небиволола у людей во время беременности недостаточно для того, чтобы определить его потенциальные отрицательные эффекты. Однако известно, что небиволол обладает фармакологическими эффектами, способными отрицательно влиять на течение беременности и/или состояние плода/новорожденного. В целом, блокаторы бета-адренорецепторов уменьшают плацентарный кровоток, что приводит к задержке развития плода, внутриутробной смерти, выкидышу и преждевременным родам. У плода и новорожденного могут иметь место нежелательные реакции (например, гипогликемия и брадикардия). В случае, когда необходимо применение блокаторов бета-адренорецепторов, предпочтительнее использовать селективные блокаторы бета-1-адренорецепторов.

Небиволол не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. В случаях, когда применение небиволола считается необходимым, нужен регулярный контроль маточно-плацентарного кровотока и роста плода. При наличии неблагоприятного воздействия на течение беременности или на плод необходимо рассмотреть альтернативные варианты лечения. За новорожденным необходимо тщательное наблюдение. В течение первых 3 дней вероятно возникновение симптомов гипогликемии и брадикардии.

Гидрохлортиазид 

Опыт применения гидрохлортиазида во время беременности, особенно в первый триместр, весьма ограничен. Данные, полученные в результате исследований на животных, являются недостаточными.

Установлено, что гидрохлортиазид преодолевает плацентарный барьер. Учитывая механизм действия гидрохлортиазида, во втором и третьем триместрах он может нарушать фето-плацентарный кровоток и оказывать неблагоприятное воздействие на плод и впоследствии на новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению.

Гидрохлортиазид не следует применять для лечения водянки беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии в связи с риском уменьшения объема плазмы и гипоперфузии плаценты при отсутствии положительного эффекта в отношении указанных заболеваний.

Гидрохлортиазид также не следует применять для лечения первичной артериальной гипертензии у беременных женщин, за исключением тех редких случаев, когда не могут быть использованы другие препараты.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли небиволол с материнским молоком у человека.
Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с грудным молоком.

Большинство бета-блокаторов, в частности, такие липофильные соединения, как небиволол и его активные метаболиты, попадают в грудное молоко в различной степени. Гидрохлортиазид выделяется в небольших количествах с материнским молоком у человека. Высокие дозы тиазидов, вызывающие интенсивный диурез, могут угнетать выработку молока. Применение препарата Небилет Плюс, 5 мг/25 мг во время грудного вскармливания не рекомендуется. При использовании препарата Небилет Плюс, 5 мг/25 мг во время грудного вскармливания следует придерживаться минимально возможной дозировки.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и пользоваться машинным оборудованием не проводились. Однако при управлении транспортным средством или при работе с машинами следует принимать во внимание, что при применении гипотензивной терапии изредка могут возникать ощущение оглушенности и утомляемость.

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно­ органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1,000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Нежелательные реакции перечислены по отдельности для каждого действующего вещества.

Небиволол

Нежелательные реакции после монотерапии небивололом, о которых сообщалось, в большинстве случаев были от слабой до средней степени выраженности. Они приведены в таблице ниже с классификацией по органам и системам органов и в убывающем порядке частоты их возникновения:

Сообщается также о следующих нежелательных реакциях, возникающих при приеме некоторых антагонистов бета-адренорецепторов: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, холодные/цианотичные конечности, синдром Рейно, сухость глаз, токсическое действие на слизистую оболочку глаз, подобное таковому, вызываемому практололом.

Гидрохлортиазид

Нежелательные реакции, описанные при приеме гидрохлортиазида, также включают следующие пункты:

— доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Частота неизвестна: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак).

Немеланомный рак кожи: На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований показано, что наблюдается связь, зависимая от суммарной дозы, между приемом ГХТ и риском развития НМРК (см. также разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»);

— нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия и снижение функции костного мозга;
— нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции;
— нарушения метаболизма и питания: анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, дисбаланс электролитов (в том числе, гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия), гипергликемия, гиперам.илаземия;
— психические нарушения: апатия, спутанность сознания, депрессия, нервозность, возбужденное состояние, нарушение сна;
— нарушения со стороны нервной системы: судороги, снижение уровня сознания, кома, головная боль, ощущение оглушенности, парестезии, парезы;
— нарушения со стороны органа зрения: Частота неизвестна: хориоидальная эффузия, острая миопия, острый приступ закрьггоугольной глаукомы.
Ксантопсия, размытость зрения, миопия (усугубление), снижение слезоотделения.
— нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: вестибулярное головокружение (vertigo);
— нарушения со стороны сердца: аритмия сердца, ощущение сердцебиения;
— нарушения со стороны сосудов: ортостатическая гипотензия, тромбоз, эмболия, шок;
— нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: респираторный дистресс-синдром, пневмония, поражение интерстициальной ткани легких, отек легких Частота «очень редко»: Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
— нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, запор, боль в животе, паралитическая кишечная непроходимость, метеоризм, воспаление слюнных желез, панкреатит;
— нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическая желтуха, холецистит;
— нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, пурпура, уртикарная сыпь, реакции фотосенсибилизации, сыпь, кожная форма системной красной волчанки, некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз;
— нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: мышечные судороги, миалгия;
— нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, глюкозурия;
— нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция;
— общие нарушения и реакции в месте введения: астения, пирексия, утомляемость, жажда;
— лабораторные и инструментальные данные: изменения на ЭКГ, увеличение уровня холестерина и триглицеридов в крови.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: +375(17) 242 00 29;

Факс:+375(17) 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Симптомы

Данных по передозировке небиволола не имеется. Симптомы передозировки бета-блокаторов следующие:брадикардия, артериальная гипотония, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

Передозировка гидрохлортиазида приводит к снижению уровня электролитов (гипокалиемии, гипохлоремии, гипонатриемии) и дегидратации, возникающей вследствие избыточного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки гидрохлортиазида являются тошнота и сонливость.

Гипокалиемия может приводить к мышечным судорогам и/или усиливать аритмии, связанные с сопутствующим приемом гликозидов группы наперстянки или некоторых антиаритмических препаратов.

Лечение

В случае передозировки либо гиперчувствительности пациент должен находиться под наблюдением и проходить лечение в палате интенсивной терапии. Следует контролировать уровень глюкозы крови. Надлежит часто проверять уровень электролитов плазмы крови и креатинин. Всасывание любых остатков препарата, все еще находящихся в ЖКТ, может быть предотвращено промыванием желудка и приемом активированного угля и слабительных.
Может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. Брадикардию или чрезмерные вагусные реакции следует устранять путем введения атропина или метилатропина. Артериальную гипотензию и шок следует устранять путем переливания плазмы/плазмозаменителей и, если это необходимо, введением катехоламинов. Должен быть скорректирован дисбаланс электролитов.

Бета-блокирующий эффект может быть нейтрализован медленным внутривенным введением изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы около 5 мкг/мин, или добутамином, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, вплоть до достижения требуемого эффекта. В тяжелых случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если и это не приводит к желаемому эффекту, следует рассмотреть вопрос о внутривенном введении 50-100 мкг/кг глюкагона. При необходимости, введение следует повторить в течение одного часа с последующим введением (если необходимо) глюкагона внутривенно по 70 мкг/кг/час. В крайне тяжелых случаях устойчивой к терапии брадикардии следует применить искусственный водитель ритма.

Фармакотерапевтическая группа: селективные бета-блокаторы и тиазиды.

Код АТХ:С07ВВ12

Механизм действия

Небилет Плюс, 5 мг/25 мг является комбинацией селективного антагониста бета- рецепторов небиволола и диуретика тиазидового ряда — гидрохлортиазида. Комбинация этих компонентов усиливает гипотензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый компонент по отдельности.

Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: SRRR- небиволола (или D-небиволола) и RSSS-небиволола (или L-небиволола).

Фармакологическое действие небиволола основано на двух принципах:
• он является конкурентным и селективным антагонистом бета-адренорецепторов: данным действием обладает SRRR-энантиомер (d-энантиомер);
• он обладает мягкими вазодилатирующими свойствами в результате вступления во взаимодействие с L-аргинином/оксидом азота. Применение единичных и многократных доз небиволола снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление в покое и во время физической нагрузки как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Во время продолжительной терапии гипотензивный эффект сохраняется.

В терапевтических дозах небиволол не проявляет альфа-адренергического антагонизма.

При кратковременной и длительной терапии небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, снижение сердечного выброса в покое и во время физической нагрузки может быть ограничено из-за увеличения ударного объема сердца.

Клиническая значимость этих гемодинамических различий по сравнению с другими антагонистами бета-рецепторов еще окончательно не установлена.
У пациентов с артериальной гипертензией небиволол увеличивает NO-опосредованную сосудистую реакцию на ацетилхолин (АСh), которая снижена у пациентов с эндотелиальной дисфункцией.

В экспериментах на животных in vitro и in vivo было показано, что небиволол не обладает собственной симпатомиметической активностью.

В экспериментах на животных in vitro и in vivo было показано, что в фармакологических дозах небиволол не оказывает мембрано-стабилизирующего действия.

У здоровых добровольцев небиволол не оказывал значимого действия на способность переносить максимальную физическую нагрузку или на выносливость.

Гидрохлортиазид является диуретиком тиазидового ряда. Тиазиды влияют на механизмы реабсорбции электролитов почечными канальцами, напрямую увеличивая выведения натрия и хлоридов в, приблизительно, равных количествах. Диуретическое действие гидрохлортиазида приводит к снижению объема плазмы, увеличению активности ренина плазмы и увеличению секреции альдостерона с последующим увеличением потерь калия и бикарбонатов с мочой, а также к снижению уровня калия в сыворотке. При применении гидрохлортиазида наступление диуреза происходит приблизительно через 2 часа, максимальный эффект достигается приблизительно через 4 часа после приема препарата, а действие сохраняется на протяжении 6-12 часов.

Немеланомный рак кожи: На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований показано, что наблюдается положительная связь между суммарной дозой ГХТ и риском развития НМРК. В одно исследование были включены группы, в которые входили 71 533 пациента с БКК и 8 629 пациентов с ПКР, которым соответствовали 1 430 833 и 172 462 участника из контрольных групп. Прием ГХТ в значительных количествах (в сумме > 50 000 мг) соответствовал скорректированным значениям ОШ 1,29 (95% ДИ: 1,23-1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68-4,31) для ПРК. Явная взаимосвязь между суммарной дозой и соответствующей реакцией наблюдалась как для БКК, так и для ПРК. В другом исследовании была показана возможная связь между раком губы (ПРК) и воздействием ГХТ: 63 3 пациента с раком губы сравнивались с 63 067 участниками из контрольной группы с использованием стратегии выборки с учетом риска. Была показана взаимосвязь между суммарной дозой и соответствующей реакцией: скорректированное значение ОШ составило 2,1 (95% ДИ: 1,7-2,6), увеличивалось до ОШ 3,9 (3,0-4,9) при приеме в значительных количествах (~ 25 000 мг) и до ОШ 7,7 (5,7-10,5) при приеме в самой высокой суммарной дозе (~ 100 000 мг) (см. также раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Сопутствующее применение небиволола и гидрохлортиазида не оказывает влияния на биодоступность каждого из действующих веществ. В отношении биоэквивалентности комбинированная таблетка соответствует совместному приему компонентов по отдельности.

Небиволол

Оба энантиомера небиволола быстро всасываются при пероральном приеме. Абсорбция небиволола не зависит от приема пищи; небиволол можно принимать вместе с пищей или в перерывах между ее приемами.

Пероральная биодоступность небиволола в среднем составляет 12% у быстрых метаболизаторов (люди с повышенной скоростью метаболизма данного вещества) и является практически полной у медленных метаболизаторов (люди со сниженной скоростью метаболизма). В равновесном состоянии и при одном и том же уровне дозы пиковая концентрация неизмененного небиволола в плазме, приблизительно, в 23 раза выше у «слабых метаболизаторов», чем у «мощных метаболизаторов». Если принимать во внимание «сумму» неизмененного лекарственного вещества и его активных метаболитов, то разница в пиковой концентрации в плазме составляет от 1,3 до 1,4 раз.

Из-за различий в скорости обмена веществ дозу небиволола всегда следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента:лицам с пониженным обменом веществ может потребоваться меньшая доза. В диапазоне доз от 1 до 30 мг концентрации в плазме пропорциональны дозе. Фармакокинетика небиволола не зависит от возраста.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид хорошо всасывается (от 65 до 75 %) после перорального приема. Концентрации в плазме линейно связаны с принятой дозой. Всасывание гидрохлортиазида зависит от времени прохождения через кишечник, увеличиваясь при медленном кишечном пассаже, например, при приеме с пищей. При отслеживании уровня в плазме на протяжении не менее чем 24 часов, период полувыведения из плазмы варьировал от 5,6 до 14,8 часов, а пиковые концентрации в плазме достигались в течение 1 -5 часов после приема препарата.

Небиволол

В плазме оба энантиомера связываются преимущественно с альбумином. Уровень связывания с белками плазмы составляет 98,1% для SRRR-небиволола и 97,9% для RSSS-небиволола.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид на 68% связывается с белками плазмы, его кажущийся объем распределения составляет 0,83-1,14 л/кг. Гидрохлортиазид преодолевает плацентарный барьер, но не преодолевает гематоэнцефалический барьер.

Небиволол

Небиволол интенсивно метаболизируется, частично до активных гидроксиметаболитов.

Небиволол метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронизации; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем ароматического гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма СYP2D6.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид практически не подвергается метаболизму. Почти весь гидрохлортиазид выводится с мочой в неизмененном виде.

Небиволол

У быстрых метаболизаторов период полу вы ведения энантиомеров в среднем составляет 10 часов. У медленных метаболизаторов этот период в 3-5 раз дольше. У быстрых метаболизаторов уровень RSSS-энантиомера в плазме несколько выше, чем SRRR-энантиомера. У медленных метаболизаторов эта разница выше. У быстрых метаболизаторов период полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров в среднем составляет 24 часа, этот период, приблизительно, в два раза дольше у медленных метаболизаторов.

Равновесные уровни в плазме у большинства пациентов (быстрых метаболизаторов) достигаются в течение 24 часов для небиволола и в течение нескольких дней для гидроксиметаболитов.

Через одну неделю после приема 38% принимаемого препарата выводится с мочой и 48% — с калом. Выделение с мочой неизмененного небиволола составляет менее 0,5% принимаемого препарата.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид выводится преимущественно через почки. Более чем 95 % гидрохлортиазида обнаруживается в неизмененном виде в моче в течение 3-6 часов после перорального приема препарата. У пациентов с заболеваниями почек концентрация гидрохлортиазида в плазме увеличивается, а период полувыведения удлиняется.

Доклинические данные по безопасности комбинации небиволола и гидрохлортиазида не выявили определенной опасности для человека. Это установлено на основании традиционных исследований по фармакологической безопасности, исследований токсичности при многократном приеме, генотоксичности и канцерогенного потенциала отдельных компонентов.

Ядро таблетки

• Полисорбат 80 (Е433)
• Гипромеллоза (Е464)
• Лактозы моногидрат
• Крахмал кукурузный
• Кроскармеллозы натриевая соль (Е468)
• Целлюлоза микрокристаллическая (Е460)
• Кремния диоксид коллоидный безводный (Е551)
• Магния стеарат (Е572)

Оболочка

• Гипромеллоза (Е464)
• Целлюлоза микрокристаллическая (Е460)
• Макрогола-40 стеарат, тип I
• Титана диоксид (Е171)
• Кармин (алюминиевый лак карминовой кислоты, Е120)

Неприменимо.

3 года.

При хранении данного лекарственного средства особых мер предосторожности не требуется.

В одной оригинальной упаковке содержится:

1 блистер на 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с листком- вкладышем;

2 блистера по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с листком- вкладышем.

Блистер состоит из белой СОС-пленки и твердой алюминиевой фольги (ПП/СОС/ПП/алюминий).

В продаже могут находиться упаковки не всех размеров.

Особых требований нет.

По рецепту.

Информация о держателе регистрационного удостоверения и производителе

Держатель регистрационного удостоверения и производитель:

Менарини Интернэшнл Оперейшнз Люксембург С.А.

1, Авеню де ла Гар

1611 Люксембург

Люксембург

Производитель:

Берлин-Хеми АГ

Глиникер Вег 125

12489 Берлин

Германия

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Республика Беларусь.

АО «Berlin-Chemie AG» (ФРГ) представительство в Республике Беларусь

ул. Замковая 27, оф. 2, Минск, 220004, Республика Беларусь.

тел.: 2702680, 2702681

Адрес электронной почты: bc-bel-minsk@berlin-chemie.com

НОМЕР (НОМЕРА) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

9912/12/17/20

Прочие источники информации

Общая характеристика лекарственного препарата Небилет® Плюс доступна на официальном сайте уполномоченного органа УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», сайт уполномоченного органа https://www.rceth.by

Berlin-chemie