Ривароксабан ФТ

Ривароксабан ФТ, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10,0 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, наличие которых следует учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат.

Полный перечень вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата, представлен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.

• Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава.
• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» для пациентов с гемодинамически нестабильной ТЭЛА).

Режим дозирования

Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава

Рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки, ежедневно. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента, который определяется типом ортопедической операции.

Для пациентов, перенесших обширное оперативное вмешательство на тазобедренном суставе, рекомендуется продолжительность лечения 5 недель.

Для пациентов, перенесших обширное оперативное вмешательство на коленном суставе, рекомендуется продолжительность лечения 2 недели.

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять препарат Ривароксабан ФТ и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная доза для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии ривароксабаном в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять препарат для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки препарата Ривароксабан ФТ в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг один раз в сутки, пациент должен немедленно принять препарат Ривароксабан ФТ для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу с целью компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ривароксабан ФТ

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Прием АВК следует прекратить, и при снижении MHO до ≤ 2,5 следует начать лечение препаратом Ривароксабан ФТ.

При переходе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан ФТ, после приема препарата значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривароксабан ФТ, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с препарата Ривароксабан ФТ на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ривароксабан ФТ на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривароксабан ФТ может способствовать повышению МНО.

При переходе с препарата Ривароксабан ФТ на АВК следует одновременно принимать АВК и препарат Ривароксабан ФТ до тех пор, пока МНО не повысится до ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК, затем доза АВК подбирается по МНО. Во время одновременного приема препарата Ривароксабан ФТ и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы препарата Ривароксабан ФТ, непосредственно перед приемом следующей дозы. Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после прекращения приема препарата Ривароксабан ФТ (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан ФТ

Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием препарата Ривароксабан ФТ за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ривароксабан ФТ на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема препарата Ривароксабан ФТ.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава: коррекция дозы не требуется пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА:

• для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) не требуется корректировка рекомендованной дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин): пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Когда рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Ривароксабан ФТ противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Масса тела

Не требуется коррекция дозы у взрослых (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пол

Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана в дозе 10 мг у детей в возрасте от 0 до 18 лет не были установлены. Данные отсутствуют. Следовательно, препарат Ривароксабан ФТ не рекомендуется для детей младше 18 лет.

Способ применения

Для приема внутрь.

Препарат Ривароксабан ФТ 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Измельчение таблетки

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и принять внутрь.

Измельченную таблетку препарата Ривароксабан ФТ можно вводить через желудочный зонд (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

• Известная индивидуальная гиперчувствительность к действующему веществу и/или к любому из вспомогательных веществ лекарственного препарата (см. раздел «Перечень вспомогательных веществ»).
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:
  • недавно перенесенная язва или язва в активной фазе;
  • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
  • недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга;
  • недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах;
  • недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние;
  • установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;
  • артериовенозные мальформации;
  • аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.
• Сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтую терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
• Заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.

Риск кровотечения

Как и в случае с другими антикоагулянтами, на фоне приема препарата Ривароксабан ФТ необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат в условиях повышенного риска кровотечения. При возникновении массивного кровотечения прием препарата следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (т.е. носовые кровотечения, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая патологические вагинальные или обильные менструальные кровотечения) и анемия чаще отмечались во время длительного лечения ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита могут иметь значение для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения, если это будет сочтено целесообразным.

Некоторые подгруппы пациентов, описанные ниже, подвержены повышенному риску развития кровотечения. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов кровотечений и анемии после начала лечения (см. раздел «Нежелательные реакции»). У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава, это может быть сделано путем регулярного медицинского осмотра пациентов, пристального наблюдения за дренированием хирургической раны и периодических измерений гемоглобина.

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга воздействия, уровни ривароксабана, измеренные с помощью откалиброванного количественного анализа антифактора Xa, могут быть полезны в исключительных ситуациях, когда знание воздействия ривароксабана может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке и неотложной хирургии (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Препарат Ривароксабан ФТ следует с осторожностью назначать пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Препарат Ривароксабан ФТ следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью, одновременно получающим другие лекарственные препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Ривароксабан ФТ не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (ритонавир). Эти препараты являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P и, следовательно, могут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к увеличению риска развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность, если пациенты получают одновременное лечение лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз, такими как нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Для пациентов с риском развития язвенного поражения ЖКТ может быть рассмотрено соответствующее профилактическое лечение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и другие антитромботические препараты, препарат Ривароксабан ФТ не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к кровотечениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует назначать в целях профилактики тромбозов пациентам, у которых недавно было выполнено транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ривароксабан ФТ у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) терапия с использованием ППОАК может быть связана с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургия перелома бедра

Эффективность и безопасность ривароксабана не изучалась в интервенционных клинических исследованиях у пациентов, перенесших операцию по поводу перелома бедра.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность препарата при данных клинических ситуациях не была установлена.

Эпидуральная/спинальная анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения данных явлений в дальнейшем повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз. Риск также может увеличиваться при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Следует проводить регулярный мониторинг пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Терапевт должен провести оценку соотношения потенциальной пользы и риска перед проведением нейроаксиального вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты или готовящихся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Для уменьшения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным использованием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезией или спинальной пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое.

После последнего введения ривароксабана до удаления эпидурального катетера должно пройти не менее 18 часов. После удаления катетера должно пройти не менее 6 часов до введения следующей дозы ривароксабана.

В случае травматичной пункции введение препарата следует отложить на 24 часа.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств, кроме планового протезирования тазобедренного или коленного суставa

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS синдром, были зарегистрированы во время постмаркетингового наблюдения в связи с применением ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). У пациентов с высоким риском развития данных реакций на начальном этапе терапии реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Вспомогательные вещества

Препарат Ривароксабан ФТ содержит лактозу моногидрат. Пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Ингибиторы СYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг один раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению среднего значения AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению среднего значения C_max ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающемуся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3А4, так и гликопротеина Р (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина P — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P, вызывал увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов из группы высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно ингибирующий CYP3A4 и гликопротеин P , приводил к увеличению среднего значения AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов из группы высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) приводил к повышению среднего значения AUC ривароксабана в 1,8 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение среднего значения AUC в 2,0 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению среднего значения C_max B 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови [протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)]. Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении препарата Ривароксабан ФТ совместно с другими антикоагулянтами (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая
ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения наблюдались более высокие показатели массивного или небольшого клинически значимого кровотечения.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан 20 мг или с ривароксабана 20 мг на варфарин сопровождался более выраженным увеличением ПТВ/MНО (Neoplastin), чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать определение активности против Xa фактора, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов [в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)] отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение MHO на фоне C_trough ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы препарата), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы СYP3A4

Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению среднего значения AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения препарата Ривароксабан ФТ совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другие сопутствующие препараты

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина P) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период беременности не установлена. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, внутреннего риска кровотечения и доказательств того, что ривароксабан проходит через плаценту, ривароксабан противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Грудное вскармливание

Безопасность и эффективность ривароксабана у кормящих женщин не установлены. Данные, полученные на животных, указывают на то, что ривароксабан выделяется с молоком. Поэтому препарат Ривароксабан ФТ противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана на людях для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании фертильности самцов и самок крыс не было выявлено никаких эффектов (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о нежелательных реакциях, таких как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых возникают подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати исследованиях фазы III у взрослых, включавших 53103 пациента, принимавших ривароксабан, и в двух исследованиях фазы II и одного исследования фазы III с участием 412 пациентов детского возраста. Данные из исследований фазы III приведены в таблице 1.

Таблица 1 — Количество исследуемых пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследованиях III фазы у взрослых и детей.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимавших ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже) (таблица 2). Наиболее частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2 — Частота случаев кровотечения∗ и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы у взрослых и детей

Резюме нежелательных реакций в виде таблицы

Частота возникновения нежелательных реакций, возникавших при применении ривароксабана у взрослых и детей, представлена по системно-органным классам (MedDRA) и частоте в таблице 3. Частота возникновения оценивается по следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 3 — Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях фазы III или в постмаркетинговых исследованиях*, а также в двух исследованиях фазы II и одного исследования фазы III в педиатрии.

А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилось плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава.

В: регистрировались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые у женщин < 55 лет.

C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

* Применялся заранее заданный избирательный подход к сбору нежелательных реакций. Поскольку частота нежелательных реакций не увеличивалась и не было выявлено новых, данные исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в этой таблице.

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, его применение может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) будут различаться в зависимости от местоположения и степени или масштаба кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых (т.е. носовое кровотечение, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечений из мочеполовых путей, включая аномальные вагинальные или повышенные менструальные кровотечения) и анемия наблюдались чаще при длительной терапии ривароксабаном, по сравнению с терапией антагонистом витамина К. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, при необходимости, считаются уместными лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения. Риск кровотечений может быть повышен у определенных групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или сопутствующим лечением, влияющим на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» подраздел «Риск кровотечения»). Возможно усиление и/или увеличение продолжительности менструального кровотечения.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимым отеком, диспноэ и необъяснимым шоком. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались симптомы ишемии сердца, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана отмечались известные осложнения тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Соответственно, возможность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, использующего антикоагулянты.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 24200 29; факс: +375 (17) 2420029

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

http://www.rceth.by

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана в дозах до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. Доступные данные для детей ограничены. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические.

Доступен специфический антидот — андексанет альфа, противодействующий фармакодинамическому действию ривароксабана.

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены либо специфический антидот, нейтрализующий ингибирующее действие на фактора Xa (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (rFVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендации так же основаны на ограниченных доклинических данных. Повторное введение рекомбинантного VIIa фактора должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от локальной доступности, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Также отсутствует научное обоснование целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Xa.

Код ATX: B01AF01.

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. Ингибирование фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, подавляя как образование тромбина, так и формирование тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не оказывает влияния на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме, если для анализа используется реагент Neoplastin. При использовании других реагентов результаты могут отличаться. Протромбиновое время (ПТ) следует определять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, перенесших обширное ортопедическое оперативное вмешательство, 5/95 процентилей протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть во время максимального эффекта) находились в диапазоне от 13 до 25 секунд (исходные значения до операции от 12 до 15 секунд).

В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22) было выявлено влияние однократных доз (50ME/кг) двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). Средние значения протромбинового времени, определенные с помощью набора Neoplastin после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижались при введении 3 -факторного КПК (II, IX и X факторы) приблизительно на 1,0 с в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 с, наблюдаемым при использовании 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказал более сильное и быстрое общее влияние на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает AЧTB и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения препаратом Ривароксабан ФТ не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым планировалось провести обширные ортопедические операции на нижних конечностях. Более 9500 пациентов (7050 с тотальным эндопротезированием тазобедренного сустава, 2531 с тотальным протезированием коленного сустава) приняли участие в серии контролируемых рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.

Ривароксабан в дозе 10 мг один раз в день, прием которого начинался не ранее чем через 6 часов после операции, сравнивали с эноксапарином 40 мг подкожно один раз в день, применение которого начиналось за 12 часов до операции.

Во всех трех исследованиях фазы III (см. таблицу 4) на терапии ривароксабаном статистически значимо снижалась частота возникновения всех случаев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптомный ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть) и случаи тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и связанная с ВТЭ смерть), которые были заранее предопределенными первичными конечными точками и основными вторичными конечными точками эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота возникновения симптоматических случаев ВТЭ (симптомы ТГВ, нефатальная ТЭЛА, смерть, связанная с ВТЭ) была ниже среди пациентов, принимающих ривароксабан, чем среди пациентов, получавших эноксопарин.

Частота событий основной конечной точки безопасности — массивных кровотечений — была сопоставимой у пациентов, получавших ривароксабан 10 мг, в сравнении с пациентами, получавшими эноксопарин 40 мг.

Таблица 4 — Эффективность и безопасность в клинических исследованиях III фазы

Анализ объединенных результатов исследований фазы III подтверждает результаты, полученные в отдельных исследованиях, в отношении снижения общего количества случаев ВТЭ, случаев тяжелой ВТЭ и симптомной ВТЭ при приеме ривароксабана 10 мг один раз в день в сравнении с эноксапарином 40 мг один раз в день.

В дополнение к программе фазы III RECORD было проведено пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17413 пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция на тазобедренном или коленном суставе, в котором ривароксабан сравнивали с другой стандартной фармакологической профилактикой тромбоза в условиях рельной клинической практики. Симптомная ВТЭ наблюдалась у 57(0.6%) пациентов в группе ривароксабана (n=8,778) и 88 (1.0%) пациентов в группе стандартного лечения (n=8,635; ОР 0.63; 95% ДИ 0.43-0.91; популяция безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 35 (0.4%) и 29 (0.3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения соответственно (OP 1.10; 95% ДИ 0.67-1.80). Таким образом, полученные данные подтвердили результаты основных рандомизированных исследований.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью доказательства эффективности препарата при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension, Einstein Choice); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE (см. таблицу 5). Общая совокупная продолжительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.

B исследовании Einstein DVT проводилось изучение применения препарата для лечения острого ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 3449 пациентов с острым ТГВ (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых трех недель лечения острого ТГВ ривароксабан применялся в дозе 15 мг два раза в сутки, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В исследовании Einstein PE проводилось изучение применения ривароксабана для лечения острой ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 4832 пациентов с острой ТЭЛА. Продолжительность терапии составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель ривароксабан применялся в дозе 15 мг два раза в сутки, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В обоих исследованиях Einstein DVP и Einstein PE пациенты группы сравнения получали
эноксапарин, который вводился в течение, по крайней мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического уровня показателя ПВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной по показателям ПВ/МНО (в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0) дозе.

В исследовании Einstein Extension 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составила дополнительные 6−12 месяцев к уже ранее завершенному лечению в течение 6-12 месяцев по поводу венозной тромбоэмболии в зависимости от клинической оценки исследователя. Ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки сравнивали с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности была симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая определялась как комбинация фатальной и нефатальной ТЭЛА или ТГВ. Вторичный конечной точкой была комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

В исследовании Einstein Choice 3396 пациентов с подтвержденными симптомами ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли лечение антикоагулянтами в течение 6-12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг один раз в сутки и ривароксабан 10 мг один раз в сутки в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в сутки для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день).

Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 5) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает комбинации эноксапарин/АВК по первичному показателю эффективности (р<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР:0,680 (0,443−1,042), p=0,076 (для гипотезы превосходства)). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс массивные кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67; 95% ДИ: 0,47−0,95, номинальное значение p=0,027. Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% от средней продолжительности лечения в 189 дней и 55,4%,60,1% и 62,8% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне 2,0−3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,932 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР применения ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69; 95% ДИ 0,35-1,35.

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (массивные или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (массивные кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения.

Таблица 5 — Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein DVT

В исследовании Einstein PE (см. таблицу 6) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает комбинации эноксапарин/АВК по первичному показателю эффективности (p=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 1,12395% ДИ 0,749−1,684). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс массивные кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; (95% ДИ: 0,633-1,139, номинальное значение p=0,275). Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57%, 62% и 65% времени для групп с продолжительностью лечения 3,6 и 12 месяцев, соответственно. В группе эноксапарин/ АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0 ) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидивов ВТЭ (p=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля от центра ОР ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277−1,484).

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (массивные или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана [10,3% (249/2412)], чем в группе лечения эноксапарином/АВК [11,4% (274/2405)]. Частота событий вторичных конечных точек безопасности (крупных кровотечений) была ниже в группе ривароксабана [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/АВК [2,2% (52/2405)] с ОР 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 6 — Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein PE

Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 7).

Таблица 7 — Результаты эффективности и безопасности сводного анализа исследований фазы III Einstein DVT и PE

Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс массивные кровотечения) в сводном анализе составила: ОР 0,849; 95% ДИ: 0,614−0,967, номинальное значение P=0,0244).

В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 8) ривароксабан превосходил плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, была статистически незначительно более высокая частота встречаемости конечной точки по сравнению с плацебо. При анализе вторичной конечной точки безопасности (массивные или клинически значимые небольшие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки наблюдалось больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо.

Таблица 8 — Результаты эффективности и безопасности исследования фазы III Einstein Extension

В исследовании Einstein Choice (см. таблицу 9) ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг превосходил 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичным конечным точкам эффективности. Частота событий основной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) были аналогичны для пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг и 10 мг один раз в сутки, по сравнению с 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 9 — Результаты эффективности и безопасности исследования фазы III Einstein Choice

В дополнение к программе исследования фазы III Einstein было проведено проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5142 пациента с острым ТГВ были включены в исследование для изучения долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией. Частота массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана составила 0,7%, 1,4% и 0,5% соответственно. Отмечались различия в базовых характеристиках пациентов, включая возраст, онкологические заболевания и нарушение функции почек. Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированные ОР для сравнения ривароксабана со стандартом лечения в отношении массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1,54 ) и 0,51 (95% ДИ 0,24−1,07) соответственно.

Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания.

Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов)

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со ослеплением конечных точек, ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (положительный результат для всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно из-за большого количества возникших осложнений среди пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин) и 61 — в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных для приема ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было сообщений об осложнениях. Массивное кровотечение развилось у 4 пациентов (7%) в группе ривароксабана и у 2 пациентов (3%) в группе варфарина.

Дети

Европейское агентство по контролю за лекарственными препаратами отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических осложнений ривароксабана у всех групп детей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации C_max достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь, всасывание ривароксабана почти полное, и биодоступность после приема таблеток в дозе 2,5 мг и 10 мг высокая и составляет 80−100%, независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация время») или C_max (максимальная концентрация) ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг.

Ривароксабан 2,5 мг и 10 мг можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг один раз в сутки. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной вариабельностью; межиндивидуальная вариабельность (CV%) составляет от 30% до 40%, кроме дня операции и следующего дня, когда значение вариабельности высокое (70%).

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и C_max на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие — снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего применимы и к более низким дозам ривароксабана.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с сывороточным альбумином — основным связывающим компонентом. Объем распределения — средний; V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация и элиминация

Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется посредством системы цитохрома CYP3A4, CYP2J2 и механизмами, не зависимыми от этой системы. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики. По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (P-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, не имеющим значимых или активных циркулирующих метаболитов в плазме. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения ривароксабана 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Особые группы пациентов

Пол

Не было клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике у пациентов мужского и женского пола.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у более молодых пациентов, при этом средние значения AUC были примерно в 1,5 раза выше, в основном из-за сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

Межэтнические различия

Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев.

У взрослых пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC значительно увеличилась в 2,3 раза, а свободная AUC — в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов так же отмечается снижение почечного выведения ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью. Данные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых субъектов. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых субъектов.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени и печеночной недостаточностью класса В и С по классификации ЧайлдПью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина. У пациентов с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были увеличены в 1,4, 1,5 и 1,6 раз, соответственно. Соответствующее усиление фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек общее ингибирование активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2,0 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется принимать пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получавших ривароксабан для профилактики ВТЭ в дозе 10 мг один раз в день, средние геометрические значения концентраций (90% prediction interval) через 2-4 часа и примерно через 24 часа после приема дозы (приблизительно представляя максимальные и минимальные концентрации во время интервала дозирования) составляли 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг/л соответственно.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме и несколькими конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Xa, протромбинового времени, AЧТВ, Heptest) оценивалась после назначения широкого диапазона доз (5-30 мг два раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывается E_max моделью. В отношении протромбинового времени линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемых реагентов для определения протромбинового времени, уклон кривой значительно различается. Когда использовался реагент Neoplastin PT, исходное протромбиновое время составляло около 13 c, а уклон составлял от 3 до 4 с/( 100 мкг/л). Результаты анализов фармакокинетики/фармакодинамики в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установленным у здоровых субъектов. У пациентов на исходный фактор Ха и ПВ влияет операция, что приводит к разнице в наклоне кривой концентрация-ПВ между днем после операции и стабильным состоянием.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков до 18 лет не установлены в показаниях к первичной профилактике ВТЭ.

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности разовой дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенном потенциале и токсичности в отношении несовершеннолетних, не указывают на особую опасность для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, были в основном связаны с чрезмерной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс повышенные уровни IgG и IgA в плазме наблюдались при клинически значимых уровнях воздействия.

Не обнаружено влияния на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленную геморрагическими осложнениями). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдались эмбриональная токсичность (постимплантационная гибель плода, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета) и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В пре- и послеродовом исследовании на крысах наблюдалось снижение жизнеспособности потомства при дозах, токсичных для самок.

• Повидон (K30)
• Кроскармеллоза натрия
• Целлюлоза микрокристаллическая
• Магния стеарат
• Натрия лаурилсульфат
• Лактоза моногидрат

Оболочка таблетки:

• Колликоат IR
• Титана диоксид (E171)
• Железа оксид красный (E172)
• Тальк

He применимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой.

Каждые 3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Нет особых требований.

по рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Республика Беларусь

ООО «Фармтехнология»

220024, г. Минск, ул. Корженевского, 22.

Телефон/факс: (017) 3094488.

E-mail: ft@ft.by

Фармтехнология

Ривароксабан ФТ, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ривароксабан ФТ, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ривароксабан ФТ 15 мг: каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15,0 мг ривароксабана.

Ривароксабан ФТ 20 мг: каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20,0 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, наличие которых следует учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат.

Полный перечень вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата, представлен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ривароксабан ФТ 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.

Ривароксабан ФТ 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.

Взрослые

• Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака.
• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Дети

• Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет и с массой тела от 30 до 50 кг (для препарата Ривароксабан ФТ 15 мг) и более 50 кг (для препарата Ривароксабан ФТ 20 мг) после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых

Рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки, ежедневно. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять препарат Ривароксабан ФТ и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная доза для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии ривароксабаном в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять препарат для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки препарата Ривароксабан ФТ в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг один раз в сутки, пациент должен немедленно принять препарат Ривароксабан ФТ для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу с целью компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение и профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у детей и подростков

Лечение препаратом Ривароксабан ФТ у детей и подростков в возрасте до 18 лет следует начинать не менее чем через 5 дней после начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Доза для детей и подростков рассчитывается исходя из массы тела.

• Масса тела 50 кг и более: рекомендуется однократная суточная доза 20 мг ривароксабана. Это максимальная суточная доза
• Масса тела от 30 до 50 кг: рекомендуется однократная суточная доза ривароксабана 15 мг. Это максимальная суточная доза.
• Для пациентов с массой тела менее 30 кг рекомендуется использовать другие подходящие лекарственные формы (например, гранулы для пероральной суспензии).

Следует регулярно контролировать массу тела ребенка и пересматривать дозу. Это необходимо для поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует производить только на основании изменений массы тела.

У детей и подростков лечение следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение может быть продлено до 12 месяцев. Нет данных в пользу снижения дозы у детей после 6 месяцев лечения. Соотношение пользы и риска продолжения терапии после приема препарата сроком 3 месяца следует оценивать индивидуально, принимая во внимание риск повторного тромбоза в сравнении с потенциальным риском кровотечения.

В случае пропуска дозы пропущенную дозу следует принять как можно скорее, но только в тот же день. Если это невозможно, пациенту следует пропустить прием и принять следующую дозу в соответствии со схемой лечения. Не следует принимать двойную дозу препарата с целью компенсации пропущенной.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ривароксабан ФТ

Профилактика инсульта и системной эмболии

Прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (MHO) до ≤ 3,0 следует начать лечение препаратом Ривароксабан ФТ.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых и лечение и профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у детей и подростков

Прием АВК следует прекратить, и при снижении MНО до ≤ 2,5 следует начать лечение препаратом Ривароксабан ФТ.

При переходе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан ФТ, после приема препарата значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривароксабан ФТ, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с препарата Ривароксабан ФТ на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ривароксабан ФТ на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривароксабан ФТ может способствовать повышению МНО.

При переходе с препарата Ривароксабан ФТ на АВК следует одновременно принимать АВК и препарат Ривароксабан ФТ до тех пор, пока МНО не повысится до ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК, затем доза АВК подбирается по МНО. Во время одновременного приема препарата Ривароксабан ФТ и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы препарата Ривароксабан ФТ, непосредственно перед приемом следующей дозы. Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после прекращения приема препарата Ривароксабан ФТ (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Дети

При переходе с ривароксабана на АВК необходимо продолжать прием ривароксабана в течение 48 часов после первой дозы АВК. Через 2 дня одновременного приема необходимо измерить значение МНО до введения следующей запланированной дозы ривароксабана. Совместное применение препаратов рекомендуется продолжать до тех пор, пока значение МНО не составит ≥ 2,0. После прекращения приема ривароксабана проводят измерение МНО через 24 часа после последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан ФТ

Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием препарата Ривароксабан ФТ за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ривароксабан ФТ на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема препарата Ривароксабан ФТ.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Взрослые

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:

• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства»).

Когда рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекции дозы не требуется. Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Дети

• Дети и подростки с легкой почечной недостаточностью [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 50−80 мл/мин/1,73 м²]: на основании данных, полученных у взрослых, и ограниченных данных у детей, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Дети и подростки с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 50 мл/мин/1,73 м²): ривароксабан не рекомендуется, поскольку клинические данные отсутствуют (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Ривароксабан ФТ противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Нет клинических данных о детях с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Масса тела

Не требуется коррекция дозы у взрослых (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

У детей доза определяется в зависимости массы тела.

Пол

Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной эмболии

Лечение препаратом Ривароксабан ФТ может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ривароксабан ФТ следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»). Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежащем применении препарата этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг один раз в сутки [или ривароксабана 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин)] в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей в возрасте от 0 до 18 лет не были установлены при применении для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Следовательно, он не рекомендуется для детей младше 18 лет по показаниям, отличающимся от лечения ВТЭ и предотвращения рецидивов ВТЭ.

Способ применения

Взрослые

Для приема внутрь.

Препарат Ривароксабан ФТ 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Измельчение таблетки

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и принять внутрь. После приема измельченной таблетки следует сразу принять пищу.

Измельченную таблетку препарата Ривароксабан ФТ можно вводить через желудочный зонд (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети и подростки с массой тела более 50 кг

Для приема внутрь.

Пациенту следует проглотить таблетку, запивая жидкостью. Препарат также следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 часа.

В случае, если пациент сразу же срыгивает дозу, или у него возникает рвота в течение 30 минут после приема препарата, следует ввести новую дозу. Однако, если у пациента возникает рвота более чем через 30 минут после приема дозы, дозу не следует вводить повторно, и следует принять следующую дозу в соответствии с графиком.

Измельчение таблетки

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, следует использовать другие подходящие лекарственные формы ривароксабана (например, гранулы для пероральной суспензии). Если препарат в другой лекарственной форме недоступен, когда назначаются дозы 15 или 20 мг ривароксабана, можно измельчить таблетку 15 мг или 20 мг и смешать ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным введением.

Измельченную таблетку можно вводить через назогастральный зонд или желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства»).

Дети и подростки с массой тела от 30 до 50 кг

Для приема внутрь.

Пациенту следует проглотить таблетку, запивая жидкостью. Препарат также следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 часа.

В случае, если пациент сразу же срыгивает дозу, или у него возникает рвота в течение 30 минут после приема препарата, следует ввести новую дозу. Однако, если у пациента возникает рвота более чем через 30 минут после приема дозы, дозу не следует вводить повторно, и следует принять следующую дозу в соответствии с графиком.

Измельчение таблетки

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, следует использовать другие подходящие лекарственные формы ривароксабана (например, гранулы для пероральной суспензии). Если препарат в другой лекарственной форме недоступен, когда назначаются дозы 15 или 20 мг ривароксабана, можно измельчить таблетку 15 мг или 20 мг и смешать ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным введением.

Измельченную таблетку можно вводить через назогастральный зонд или желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства»).

• Известная индивидуальная гиперчувствительность к действующему веществу и/или к любому из вспомогательных веществ лекарственного препарата (см. раздел «Перечень вспомогательных веществ»).
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:
  • недавно перенесенная язва или язва в активной фазе;
  • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
  • недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга;
  • недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах;
  • недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние;
  • установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;
  • артериовенозные мальформации;
  • аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.
• Сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтую терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
• Заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.

Риск кровотечения

Как и в случае с другими антикоагулянтами, на фоне приема препарата Ривароксабан ФТ необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат в условиях повышенного риска кровотечения. При возникновении массивного кровотечения прием препарата следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (т.е. носовые кровотечения, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая патологические вагинальные или обильные менструальные кровотечения) и анемия чаще отмечались во время длительного лечения ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита могут иметь значение для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения, если это будет сочтено целесообразным.

Некоторые подгруппы пациентов, описанные ниже, подвержены повышенному риску развития кровотечения. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов кровотечений и анемии после начала лечения (см. раздел «Нежелательные реакции»).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга воздействия, уровни ривароксабана, измеренные с помощью откалиброванного количественного анализа антифактора Ха, могут быть полезны в исключительных ситуациях, когда знание воздействия ривароксабана может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке и неотложной хирургии (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Дети

Имеются ограниченные данные о детях с тромбозом вен головного мозга и синуса, у которых выявлены инфекционные заболевания ЦНС (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Риск развития кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном.

Почечная недостаточность

У взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Препарат Ривароксабан ФТ следует с осторожностью назначать пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Препарат Ривароксабан ФТ следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью, одновременно получающим другие лекарственные препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Препарат Ривароксабан ФТ не рекомендуется детям и подросткам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²), поскольку клинические данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Ривароксабан ФТ не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (ритонавир). Эти препараты являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P и, следовательно, могут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к увеличению риска развития кровотечения. Отсутствуют клинические данные о детях, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность, если пациенты получают одновременное лечение лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз, такими как нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Для пациентов с риском развития язвенного поражения ЖКТ может быть рассмотрено соответствующее профилактическое лечение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и другие антитромботические препараты, препарат Ривароксабан ФТ не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к кровотечениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует назначать в целях профилактики тромбозов пациентам, у которых недавно было выполнено транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ривароксабан ФТ у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) терапия с использованием ППОАК может быть связана с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого являлась оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергающихся ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакодинамические свойства»). Нет доступных данных по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность препарата при данных клинических ситуациях не была установлена.

Эпидуральная/спинальная анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения данных явлений в дальнейшем повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз. Риск также может увеличиваться при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Следует проводить регулярный мониторинг пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Терапевт должен провести оценку соотношения потенциальной пользы и риска перед проведением нейроаксиального вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты или готовящихся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Клинический опыт применения ривароксабана в дозе 15 мг или 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

Для уменьшения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным использованием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезией или спинальной пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Тем не менее, точное время для достижения достаточно низкого антикоагуляционного эффекта для каждого пациента, неизвестно, и его следует соотносить со срочностью проведения процедуры.

Для удаления эпидурального катетера с учетом основных фармакокинетических характеристик после последнего приема препарата Ривароксабан ФТ должно пройти время равное по крайней мере 2-кратному периоду полувыведения, т.е. не менее 18 часов для молодых пациентов и 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Следующую дозу ривароксабана следует принимать не ранее, чем через 6 часов после извлечения катетера.

В случае травматичной пункции введение препарата следует отложить на 24 часа.

Так как данные о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей во время приема ривароксабана отсутствуют, необходимо рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS синдром, были зарегистрированы во время постмаркетингового наблюдения в связи с применением ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). У пациентов с высоким риском развития данных реакций на начальном этапе терапии реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Вспомогательные вещества

Препарат Ривароксабан ФТ содержит лактозу моногидрат. Пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Степень взаимодействия у детей не известна. Приведенные ниже данные о взаимодействии были получены у взрослых, и предупреждения, приведенные в разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении», следует принимать во внимание и для детей.

Ингибиторы СYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг один раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению среднего значения AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению среднего значения C_max ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающемуся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как СҮРЗА4, так и гликопротеина P (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина P — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P, вызывал увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов из группы высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно ингибирующий CYP3A4 и гликопротеин P , приводил к увеличению среднего значения AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов из группы высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) приводил к повышению среднего значения AUC ривароксабана в 1,8 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение среднего значения AUC в 2,0 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению среднего значения C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови [протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)]. Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении препарата Ривароксабан ФТ совместно с другими антикоагулянтами (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения наблюдались более высокие показатели массивного или небольшого клинически значимого кровотечения.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан 20 мг или с ривароксабана 20 мг на варфарин сопровождался более выраженным увеличением ПТВ/MНО (Neoplastin), чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать определение активности против Xa фактора, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов [в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)] отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне С_trough ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы препарата), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы СYP3A4

Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению среднего значения AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения препарата Ривароксабан ФТ совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другие сопутствующие препараты

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина P) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период беременности не установлена. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, внутреннего риска кровотечения и доказательств того, что ривароксабан проходит через плаценту, ривароксабан противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Грудное вскармливание

Безопасность и эффективность ривароксабана у кормящих женщин не установлены. Данные, полученные на животных, указывают на то, что ривароксабан выделяется с молоком. Поэтому препарат Ривароксабан ФТ противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана на людях для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании фертильности самцов и самок крыс не было выявлено никаких эффектов (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о нежелательных реакциях, таких как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых возникают подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати исследованиях фазы III у взрослых, включавших 53103 пациента, принимавших ривароксабан, и в двух исследованиях фазы II и одного исследования фазы III с участием 412 пациентов детского возраста. Данные из исследований фазы III приведены в таблице 1.

Таблица 1 — Количество исследуемых пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследованиях III фазы у взрослых и детей.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимавших ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже) (таблица 2). Наиболее частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2 — Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы у взрослых и детей

Резюме нежелательных реакций в виде таблицы

Частота возникновения нежелательных реакций, возникавших при применении ривароксабана у взрослых и детей, представлена по системно-органным классам (MedDRA) и частоте в таблице 3. Частота возникновения оценивается по следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 3 — Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях фазы III или в постмаркетинговых исследованиях*, а также в двух исследованиях фазы II и одного исследования фазы III в педиатрии.

А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилось плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава.

В: регистрировались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые у женщин < 55 лет.

C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

* Применялся заранее заданный избирательный подход к сбору нежелательных реакций. Поскольку частота нежелательных реакций не увеличивалась и не было выявлено новых, данные исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в этой таблице.

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, его применение может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) будут различаться в зависимости от местоположения и степени или масштаба кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых (т.е. носовое кровотечение, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечений из мочеполовых путей, включая аномальные вагинальные или повышенные менструальные кровотечения) и анемия наблюдались чаще при длительной терапии ривароксабаном, по сравнению с терапией антагонистом витамина К. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, при необходимости, считаются уместными лабораторные исследования гемоглобина/ гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения. Риск кровотечений может быть повышен у определенных групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или сопутствующим лечением, влияющим на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» подраздел «Риск кровотечения»). Возможно усиление и/или увеличение продолжительности менструального кровотечения.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимым отеком, диспноэ и необъяснимым шоком. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались симптомы ишемии сердца, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана отмечались известные осложнения тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Соответственно, возможность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, использующего антикоагулянты.

Дети

Оценка безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности двух открытых исследований с активным контролем фазы II и одного фазы III у детей и подростков до 18 лет. Результаты безопасности ривароксабана и препарата сравнения в различных возрастных группах были в целом схожими. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у взрослых, и согласовывался во всех возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

Такие нежелательные реакции как головная боль [очень часто (16,7%)], лихорадка [очень часто (11,7%)], носовые кровотечения [очень часто (11,2%)], рвота [очень часто (10,7%)], тахикардия [часто (1,5%)], повышение уровня билирубина [часто (1,5%)] и конъюгированного билирубина [нечасто (0,7%)] регистрировались у детей чаще, чем у взрослых. Как и у взрослых, меноррагия наблюдалась у 6,6% (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в постмаркетинговом опыте у взрослых, возникала часто (4,6%) в клинических исследованиях с участием детей. Нежелательные реакции у детей и подростков были в основном от легкой до умеренной степени тяжести.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 24200 29; факс: +375 (17) 2420029

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

http://www.rceth.by

У взрослых были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана в дозах до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. Доступные данные для детей ограничены. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические у взрослых. Однако, доступные данные о дозах, превышающих терапевтические, у детей отсутствуют.

Для взрослых доступен специфический антидот — андексанет альфа, противодействующий фармакодинамическому действию ривароксабана, однако он не изучен у детей.

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5-13 часов. Период полувыведения у детей, оцененный с использованием подходов популяционного фармакокинетического моделирования (popPK), короче (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены либо специфический антидот, нейтрализующий ингибирующее действие на фактора Ха (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (rFVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у взрослых и детей, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендации так же основаны на ограниченных доклинических данных. Повторное введение рекомбинантного VIIa фактора должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от локальной доступности, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения данных агентов у детей, получающих ривароксабан. Также отсутствует научное обоснование целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Xa.

Код ATX: B01AF01.

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. Ингибирование фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, подавляя как образование тромбина, так и формирование тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не оказывает влияния на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме, если для анализа используется реагент Neoplastin. При использовании других реагентов результаты могут отличаться. Протромбиновое время (ПТ) следует определять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА и для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентилей протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) для 15 мг ривароксабана два раза в сутки варьируют от 17 до 32 с и для ривароксабана 20 мг один раз в сутки от 15 до 30 с. Через 8-16 часов после приема таблетки 5/95 процентилей для ривароксабана 15 мг два раза в сутки составляли от 14 до 24 с, а для ривароксабана 20 мг один раз в сутки (18- 30 часов после приема таблетки) — от 13 до 20 с.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 процентилей протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) у пациентов, получавших 20 мг один раз в сутки, варьируют от 14 до 40 с, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг один раз в сутки, от 10 до 50 с. Через 16−36 часов после приема таблетки 5/95 процентилей у пациентов, получавших 20 мг один раз в сутки, варьируют от 12 до 26 с, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг один раз в сутки, от 12 до 26 с.

В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n = 22) было выявлено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). Средние значения протромбинового времени, определенные с помощью набора Neoplastin после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижались при введении 3 -факторного КПК (II, IX и X факторы) приблизительно на 1,0 с в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 с, наблюдаемым при использовании 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказал более сильное и быстрое общее влияние на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает AЧTB и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения препаратом Ривароксабан ФТ не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети

ПВ, АЧТВ и анализ на анти-Ха (с калиброванным количественным тестом) демонстрируют тесную корреляцию с концентрациями в плазме у детей. Корреляция между концентрациями анти-Ха и плазменной концентрацией линейная с наклоном, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения с более высокими или более низкими значениями анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако при наличии клинических показаний концентрацию ривароксабана можно измерить с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактор Ха в мкг/л (диапазоны наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей см. в таблице 13 в разделе «Фармакокинетические свойства»). При использовании теста на анти-Ха для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме у детей необходимо учитывать нижний предел количественного определения. Пороговые значения для эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Клиническая программа ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В основном двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациентам был назначен ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки (15 мг один раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) или варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения — до 41 месяца.

34,9% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту и 11,4% получали антиаритмические средства III класса, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке — частоте инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В группе пациентов, получавших лечение согласно протоколу, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов из группы ривароксабана (1,71% в год) и у 241 пациента из группы варфарина (2,16% в год) (относительный риск (ОР) 0,79; 95% ДИ, 0,66−0,96; P<0,001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в зависимости от назначенного лечения, события первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и у 306 на варфарине (2,42% в год) (OP 0,88; 95% ДИ, 0,74-1,03; P < 0,001 для гипотезы не меньшей эффективности; Р = 0,117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, показаны в таблице 4.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем в 55% случаев (медиана 58%; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (период в терапевтическом диапазоне МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (P=0,74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля ОР ривароксабана в сравнении с варфарином составил 0,74 (95% ДИ, 0,49-1,12).

Частота событий основного показателя безопасности (массивное и небольшое клинически значимое кровотечение) была сходной для обеих групп лечения (см. таблицу 5).

Таблица 4 — Результаты эффективности в клиническом исследовании фазы III ROCKET-AF

* статистически превосходящее

** номинально значимое

Таблица 5 — Результаты безопасности в клиническом исследовании фазы III ROCKET-AF

В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое неинтервенционное когортное исследование (XANTUS) с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и массивные кровотечения. В исследование включили 6785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях реальной клинической практики. Средние оценки по шкалам CHADS2 и HASBLED были по 2,0 в XANTUS, по сравнению со средними показателями CHADS2 и HASBLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF соответственно. Частота массивных кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет. Смертельные кровотечения были зарегистрированы в 0,2 случаях на 100 пациенто-лет, а внутричерепные кровоизлияния — в 0,4 случаях на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировались в 0,8 случаев на 100 пациенто-лет.

Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания.

Кардиоверсия

Было проведено проспективное рандомизированное открытое многоцентровое наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT) с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной по МНО дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Включено 1504 пациентов (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия. Дизайн исследования предполагал изучение двух стратегий кардиоверсии — ранней и отсроченной. В первой выборке проводили чреспищеводную эхокардиографию до электрической кардиоверсии, во второй — пациенты получали ривароксабан или антагонист витамина К (без гепарина) в течение минимум 3 недель до попытки восстановления синусового ритма. Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии не связанной с ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95% ДИ 0,15−1,73; модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67 ; в популяции оценки безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым проводят ЧКВ с установкой стента

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ с установкой стента в связи с первичным атеросклеротическим заболеванием, с целью сравнения безопасности двух схем приема ривароксабана и одной схемы приема АВК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для проведения 12-месячной терапии. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены.

Группа 1 получала 15 мг ривароксабана один раз в сутки (10 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. Группа 2 получала ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки плюс ДААТ [двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг (или альтернативный ингибитор P2Y12) плюс низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК)] в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим приемом ривароксабана 15 мг (или 10 мг для субъектов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) один раз в сутки плюс низкие дозы АСК. Группа 3 получала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим введением подобранной АВК плюс низкие дозы АСК.

Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдались у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) субъектов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно (ОР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; P < 0,001 и ОР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; P < 0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых событий: смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) возникла у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) субъектов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждая из схем применения ривароксабана показала значительное снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с схемой АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.

Основная цель PIONEER AF-PCI заключалась в оценке безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью доказательства эффективности препарата при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension, Einstein Choice); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE (см. таблицу 6). Общая совокупная продолжительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.

В исследовании Einstein DVT проводилось изучение применения препарата для лечения острого ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 3449 пациентов с острым ТГВ (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых трех недель лечения острого ТГВ ривароксабан применялся в дозе 15 мг два раза в сутки, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В исследовании Einstein PE проводилось изучение применения ривароксабана для лечения острой ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 4832 пациентов с острой ТЭЛА. Продолжительность терапии составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель ривароксабан применялся в дозе 15 мг два раза в сутки, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В обоих исследованиях Einstein DVP и Einstein PE пациенты группы сравнения получали эноксапарин, который вводился в течение, по крайней мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического уровня показателя ПВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной по показателям ПВ/МНО (в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0) дозе.

В исследовании Einstein Extension 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составила дополнительные 6-12 месяцев к уже ранее завершенному лечению в течение 6-12 месяцев по поводу венозной тромбоэмболии в зависимости от клинической оценки исследователя. Ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки сравнивали с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности была симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая определялась как комбинация фатальной и нефатальной ТЭЛА или ТГВ. Вторичный конечной точкой была комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

В исследовании Einstein Choice 3396 пациентов с подтвержденными симптомами ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли лечение антикоагулянтами в течение 6-12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг один раз в сутки и ривароксабан 10 мг один раз в сутки в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в сутки для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования.

Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день).

Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 6) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает комбинации эноксапарин/АВК по первичному показателю эффективности (p<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); OP: 0,680 (0,443−1,042), p=0,076 (для гипотезы превосходства)). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс массивные кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67; 95% ДИ: 0,47–0,95, номинальное значение p = 0,027. Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% от средней продолжительности лечения в 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P = 0,932 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР применения ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69; 95% ДИ 0,35-1,35.

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (массивные или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (массивные кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения.

Таблица 6 — Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein DVT

В исследовании Einstein PE (см. таблицу 7) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает комбинации эноксапарин/АВК по первичному показателю эффективности (p=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 1,123 95% ДИ 0,749-1,684). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс массивные кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; (95% ДИ: 0,633-1,139, номинальное значение p=0,275). Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57%, 62% и 65% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе эноксапарин/ АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0 ) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля от центра ОР ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277–1,484).

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (массивные или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана [10,3% (249/2412)], чем в группе лечения эноксапарином/АВК [11,4% (274/2405)]. Частота событий вторичных конечных точек безопасности (крупных кровотечений) была ниже в группе ривароксабана [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/АВК [2,2% (52/2405)] с ОР 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 7 — Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein PE

Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 8).

Таблица 8 — Результаты эффективности и безопасности сводного анализа исследований фазы III Einstein DVT и PE

Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс массивные кровотечения) в сводном анализе составила: ОР 0,849; 95% ДИ: 0,614−0,967, номинальное значение P=0,0244).

В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 9) ривароксабан превосходил плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, была статистически незначительно более высокая частота встречаемости конечной точки по сравнению с плацебо. При анализе вторичной конечной точки безопасности (массивные или клинически значимые небольшие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки наблюдалось больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо.

Таблица 9 — Результаты эффективности и безопасности исследования фазы III Einstein Extension

В исследовании Einstein Choice (см. таблицу 10) ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг превосходил 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичным конечным точкам эффективности. Частота событий основной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) были аналогичны для пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг и 10 мг один раз в сутки, по сравнению с 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 10 — Результаты эффективности и безопасности исследования фазы III Einstein Choice

В дополнение к программе исследования фазы III Einstein было проведено проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5142 пациента с острым ТГВ были включены в исследование для изучения долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией. Частота массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана составила 0,7%, 1,4% и 0,5% соответственно. Отмечались различия в базовых характеристиках пациентов, включая возраст, онкологические заболевания и нарушение функции почек. Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий (между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированные ОР для сравнения ривароксабана со стандартом лечения в отношении массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1,54 ) и 0,51 (95% ДИ 0,24−1,07) соответственно.

Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей

В 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях всего приняли участие 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан. Дозирование с поправкой на массу тела у детей с рождения до 18 лет приводило к такой же концентрации ривароксабана в плазме, как и у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, что было подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Исследование фазы III Einstein Junior было рандомизированным, с активным контролем, открытым многоцентровым с участием 500 детей (в возрасте от рождения до 18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. В исследовании принимали участие 276 детей в возрасте от 12 до 18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до 6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.

Индекс ВТЭ был классифицирован как ВТЭ, связанная с центральным венозным катетером (CVC-VTE; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения), тромбоз церебральной вены и синуса (CVST; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения) и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (non-CVC-VTE; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 84/165 пациентов в группе сравнения). Распределение индекса тромбоза было следующим: в возрасте от 12 до 18 лет non-CVC-VTE у 211 (76,4%); в возрасте от 6 до 12 лет и в возрасте от 2 до 6 лет CVST у 48 (47,5%) и 35 (50,7%) соответственно; а у детей младше 2 лет CVC-VTE у 37 (68,5%). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с CVST. У 22 пациентов с CVST были диагностирована инфекционные заболевания ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения).

ВТЭ была спровоцирована стойкими, транзиторными или одновременно стойкими и транзиторными факторами риска у 438 (87,6%) детей.

Стартовая терапия пациентов включала терапевтические дозы нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение не менее 5 дней. Пациенты были рандомизированы 2:1 для получения либо ривароксабана с поправкой на массу тела, либо препаратов из группы сравнения (гепарины, АВК) в течение терапевтического периода сроком 3 месяца в рамках основного исследования ( 1 месяц: для детей младше 2 лет с CVC-VTE). В конце терапевтического периода основного исследования тест с диагностической визуализацией, полученный на начальном этапе, был повторен, если это было клинически возможно. На этом этапе изучаемую терапию можно было прекратить или, по усмотрению исследователя, продлить до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с CVC-VTE до 3 месяцев).

Первичным исходом эффективности была симптоматическая рецидивирующая ВТЭ. Первичной оценкой безопасности была совокупность массивного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения. Все исходы эффективности и безопасности оценивались независимым комитетом, ослепленным к назначенному лечению. Результаты эффективности и безопасности показаны в таблицах 11 и 12 ниже.

Случаи возникновения рецидивирующих ВТЭ были отмечены в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Сочетание массивного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения наблюдалось у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (симптоматическая рецидивирующая ВТЭ плюс массивные кровотечения) была отмечена в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 7 из 165 пациентов. Нормализация тромботических поражений при повторной визуализации произошла у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом одинаковыми среди возрастных групп. В группе ривароксабана у 119 (36,2%) детей возникло кровотечение, связанное с лечением, и 45 (27,8%) детей в группе сравнения.

Таблица 11 — Результаты эффективности в конце основного периода лечения

Таблица 12 — Результаты безопасности в конце основного периода лечения

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной степени схожим между детской популяцией с венозной тромбоэмболией и взрослой популяцией с ТГВ и ТЭЛА, однако доля субъектов с любым кровотечением была выше в детской популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией ТГВ/ТЭЛА.

Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов)

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со ослеплением конечных точек, ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (положительный результат для всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно из-за большого количества возникших осложнений среди пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (КК) < 50 мл/мин) и 61 — в группу варфарина (MHO 2,0−3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных для приема ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было сообщений об осложнениях. Массивное кровотечение развилось у 4 пациентов (7%) в группе ривароксабана и у 2 пациентов (3%) в группе варфарина.

Дети

Европейское агентство по контролю за лекарственными препаратами отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических осложнений ривароксабана у всех групп детей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Следующая информация основана на данных, полученных у взрослых.

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (C_max) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь, всасывание ривароксабана почти полное, и биодоступность после приема таблеток в дозе 2,5 мг и 10 мг высокая и составляет 80−100%, независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация время») или C_max (максимальная концентрация) ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг.

Из-за пониженной степени абсорбции биодоступность при пероральном приеме составляет 66% при приеме таблетки 20 мг натощак. При приеме ривароксабана 20 мг вместе с пищей наблюдается увеличение средней AUC на 39% в сравнении с AUC при приеме натощак, что свидетельствует о почти полной абсорбции и высокой пероральной биодоступности. Ривароксабан 15 мг и 20 мг следует принимать с пищей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг натощак один раз в сутки. После приема пищи фармакокинетика ривароксабана 10 мг, 15 мг, 20 мг пропорциональна дозе. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы препарата.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и C_max на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие — снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего применимы и к более низким дозам ривароксабана.

Дети

Дети принимали ривароксабан в таблетках или пероральной суспензии во время кормления или сразу после приема пищи со стандартной порцией жидкости для обеспечения надежного дозирования. У детей, как и у взрослых, ривароксабан полностью всасывается после перорального приема в виде таблеток или гранул. Не наблюдалось разницы ни в скорости, ни в степени абсорбции между таблеткой и гранулами для приготовления пероральной суспензии. Данные по фармакокинетике после внутривенного введения у детей отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), что свидетельствует об ограничениях абсорбции при более высоких дозах, даже при совместном приеме с пищей.

Таблетки ривароксабана по 15 мг следует давать во время кормления или принимать во время еды (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с сывороточным альбумином — основным связывающим компонентом. Объем распределения — средний; V_ss составляет приблизительно 50 л.

Дети

Данных о специфическом связывании ривароксабана с белками плазмы у детей нет. Данных о фармакокинетике ривароксабана после внутривенного введения у детей нет. V_ss, рассчитанный с помощью фармакокинетического моделирования у детей (возрастной диапазон от 0 до 18 лет) после перорального приема ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Биотрансформация и элиминация

У взрослых, около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется посредством системы цитохрома CYP3A4, CYP2J2 и механизмами, не зависимыми от этой системы. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики. По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (P-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, не имеющим значимых или активных циркулирующих метаболитов в плазме. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения ривароксабана 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Дети

Нет данных об особенностях метаболизма у детей. Данных о фармакокинетике после внутривенного введения ривароксабана у детей нет. Клиренс, оцененный с помощью фармакокинетического моделирования у детей (возрастной диапазон от 0 до 18 лет) после перорального приема ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции, в среднем 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периодов полураспада (t_1/2), рассчитанные с помощью фармакокинетического моделирования, уменьшаются со снижением возраста и колеблются от 4,2 ч у подростков до примерно 3 ч у детей в возрасте 2-12 лет и до 1,9 ч и 1,6 ч у детей. в возрасте 0,5-2 года и менее 0,5 года соответственно.

Особые группы пациентов

Пол

Не было клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике у пациентов мужского и женского пола. Исследовательский анализ не выявил существенных различий в концентрации ривароксабана в плазме у детей мужского и женского пола.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у более молодых пациентов, при этом средние значения AUC были примерно в 1,5 раза выше, в основном из-за сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Масса тела

У взрослых слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

У детей ривароксабан назначается в зависимости от массы тела. Исследовательский анализ не выявил значимого влияния недостаточного веса или ожирения на воздействие ривароксабана у детей.

Межэтнические различия

Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у взрослых пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.

Исследовательский анализ не выявил значимых межэтнических различий в воздействии ривароксабана среди японских, китайских или азиатских детей за пределами Японии и Китая на фоне общего педиатрического населения.

Печеночная недостаточность

У взрослых пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс A по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев.

У взрослых пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC значительно увеличилась в 2,3 раза, а свободная AUC — в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов так же отмечается снижение почечного выведения ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью. Данные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых субъектов. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых субъектов.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени и печеночной недостаточностью класса В и С по классификации ЧайлдПью (см. раздел «Противопоказания»).

Нет клинических данных о детях с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

У взрослых пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина. У пациентов с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были увеличены в 1,4, 1,5 и 1,6 раз, соответственно. Соответствующее усиление фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек общее ингибирование активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2,0 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется принимать пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нет клинических данных о применении у детей от 1 года с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения острого ТГВ в дозе 20 мг один раз в сутки, среднее геометрическое концентрации (90% prediction interval) через 2-4 часа и примерно через 24 часа после приема дозы (что примерно отображает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составляло 215 (22 — 535) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.

У детей с острой ВТЭ, получающих рассчитанную на массу тела дозу ривароксабана, оказывающую аналогичное воздействие что и у взрослых с ТГВ, принимающих 20 мг один раз в сутки, геометрические средние значения концентраций (интервал 90%) в интервалах времени отбора проб, примерно отображающие максимальную и минимальную концентрации в течение интервала дозирования, приведены в таблице 13.

Таблица 13 — Сводная статистика (среднее геометрическое (интервал 90%) равновесных концентраций ривароксабана в плазме (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возраста

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме и несколькими конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Xa, протромбинового времени, AЧТВ, Heptest) оценивалась после назначения широкого диапазона доз (5-30 мг два раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывается E_mах  моделью. В отношении протромбинового времени линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемых реагентов для определения протромбинового времени, уклон кривой значительно различается. Когда использовался реагент Neoplastin PT, исходное протромбиновое время составляло около 13 с, а уклон составлял от 3 до 4 c/(100 мкг/л). Результаты анализов фармакокинетики/фармакодинамики в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установленным у здоровых субъектов.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков до 18 лет не установлены в показаниях к профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности разовой дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенном потенциале и токсичности в отношении несовершеннолетних, не указывают на особую опасность для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, были в основном связаны с чрезмерной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс повышенные уровни IgG и IgA в плазме наблюдались при клинически значимых уровнях воздействия.

Не обнаружено влияния на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленную геморрагическими осложнениями). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдались эмбриональная токсичность (постимплантационная гибель плода, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета) и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В пре- и послеродовом исследовании на крысах наблюдалось снижение жизнеспособности потомства при дозах, токсичных для самок.

Ривароксабан испытывался на молодых крысах в течение 3-месячного курса лечения, начиная с 4-го дня после рождения, и показал не связанное с дозой увеличение периинсулярных кровотечений. Никаких доказательств токсичности для органов-мишеней не наблюдалось.

• Повидон (K30)
• Кроскармеллоза натрия
• Целлюлоза микрокристаллическая
• Магния стеарат
• Натрия лаурилсульфат
• Лактоза моногидрат

Оболочка таблетки:

• Колликоат IR
• Титана диоксид (E171)
• Железа оксид красный (E172)
• Тальк

Не применимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой.

Каждые 3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Нет особых требований.

по рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Республика Беларусь

ООО «Фармтехнология»

220024, г. Минск, ул. Корженевского, 22.

Телефон/факс: (017) 3094488.

E-mail: ft@ft.by

Фармтехнология

Ривароксабан ФТ, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ривароксабан ФТ, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ривароксабан ФТ 15 мг: каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15,0 мг ривароксабана.

Ривароксабан ФТ 20 мг: каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20,0 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, наличие которых следует учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат.

Полный перечень вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата, представлен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ривароксабан ФТ 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.

Ривароксабан ФТ 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.

Взрослые

• Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака.
• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Дети

• Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет и с массой тела от 30 до 50 кг (для препарата Ривароксабан ФТ 15 мг) и более 50 кг (для препарата Ривароксабан ФТ 20 мг) после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых

Рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки, ежедневно. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять препарат Ривароксабан ФТ и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная доза для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии ривароксабаном в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять препарат для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки препарата Ривароксабан ФТ в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг один раз в сутки, пациент должен немедленно принять препарат Ривароксабан ФТ для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу с целью компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение и профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у детей и подростков

Лечение препаратом Ривароксабан ФТ у детей и подростков в возрасте до 18 лет следует начинать не менее чем через 5 дней после начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Доза для детей и подростков рассчитывается исходя из массы тела.

• Масса тела 50 кг и более: рекомендуется однократная суточная доза 20 мг ривароксабана. Это максимальная суточная доза
• Масса тела от 30 до 50 кг: рекомендуется однократная суточная доза ривароксабана 15 мг. Это максимальная суточная доза.
• Для пациентов с массой тела менее 30 кг рекомендуется использовать другие подходящие лекарственные формы (например, гранулы для пероральной суспензии).

Следует регулярно контролировать массу тела ребенка и пересматривать дозу. Это необходимо для поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует производить только на основании изменений массы тела.

У детей и подростков лечение следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение может быть продлено до 12 месяцев. Нет данных в пользу снижения дозы у детей после 6 месяцев лечения. Соотношение пользы и риска продолжения терапии после приема препарата сроком 3 месяца следует оценивать индивидуально, принимая во внимание риск повторного тромбоза в сравнении с потенциальным риском кровотечения.

В случае пропуска дозы пропущенную дозу следует принять как можно скорее, но только в тот же день. Если это невозможно, пациенту следует пропустить прием и принять следующую дозу в соответствии со схемой лечения. Не следует принимать двойную дозу препарата с целью компенсации пропущенной.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ривароксабан ФТ

Профилактика инсульта и системной эмболии

Прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (MHO) до ≤ 3,0 следует начать лечение препаратом Ривароксабан ФТ.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых и лечение и профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у детей и подростков

Прием АВК следует прекратить, и при снижении MНО до ≤ 2,5 следует начать лечение препаратом Ривароксабан ФТ.

При переходе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан ФТ, после приема препарата значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривароксабан ФТ, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с препарата Ривароксабан ФТ на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ривароксабан ФТ на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривароксабан ФТ может способствовать повышению МНО.

При переходе с препарата Ривароксабан ФТ на АВК следует одновременно принимать АВК и препарат Ривароксабан ФТ до тех пор, пока МНО не повысится до ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК, затем доза АВК подбирается по МНО. Во время одновременного приема препарата Ривароксабан ФТ и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы препарата Ривароксабан ФТ, непосредственно перед приемом следующей дозы. Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после прекращения приема препарата Ривароксабан ФТ (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетические свойства»).

Дети

При переходе с ривароксабана на АВК необходимо продолжать прием ривароксабана в течение 48 часов после первой дозы АВК. Через 2 дня одновременного приема необходимо измерить значение МНО до введения следующей запланированной дозы ривароксабана. Совместное применение препаратов рекомендуется продолжать до тех пор, пока значение МНО не составит ≥ 2,0. После прекращения приема ривароксабана проводят измерение МНО через 24 часа после последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан ФТ

Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием препарата Ривароксабан ФТ за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ривароксабан ФТ на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема препарата Ривароксабан ФТ.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Взрослые

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:

• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетические свойства»);
• для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства»).

Когда рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекции дозы не требуется. Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Дети

• Дети и подростки с легкой почечной недостаточностью [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 50−80 мл/мин/1,73 м²]: на основании данных, полученных у взрослых, и ограниченных данных у детей, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Дети и подростки с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 50 мл/мин/1,73 м²): ривароксабан не рекомендуется, поскольку клинические данные отсутствуют (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Ривароксабан ФТ противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетические свойства»).

Нет клинических данных о детях с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Масса тела

Не требуется коррекция дозы у взрослых (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

У детей доза определяется в зависимости массы тела.

Пол

Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной эмболии

Лечение препаратом Ривароксабан ФТ может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ривароксабан ФТ следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»). Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежащем применении препарата этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг один раз в сутки [или ривароксабана 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин)] в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей в возрасте от 0 до 18 лет не были установлены при применении для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Следовательно, он не рекомендуется для детей младше 18 лет по показаниям, отличающимся от лечения ВТЭ и предотвращения рецидивов ВТЭ.

Способ применения

Взрослые

Для приема внутрь.

Препарат Ривароксабан ФТ 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Измельчение таблетки

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и принять внутрь. После приема измельченной таблетки следует сразу принять пищу.

Измельченную таблетку препарата Ривароксабан ФТ можно вводить через желудочный зонд (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети и подростки с массой тела более 50 кг

Для приема внутрь.

Пациенту следует проглотить таблетку, запивая жидкостью. Препарат также следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 часа.

В случае, если пациент сразу же срыгивает дозу, или у него возникает рвота в течение 30 минут после приема препарата, следует ввести новую дозу. Однако, если у пациента возникает рвота более чем через 30 минут после приема дозы, дозу не следует вводить повторно, и следует принять следующую дозу в соответствии с графиком.

Измельчение таблетки

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, следует использовать другие подходящие лекарственные формы ривароксабана (например, гранулы для пероральной суспензии). Если препарат в другой лекарственной форме недоступен, когда назначаются дозы 15 или 20 мг ривароксабана, можно измельчить таблетку 15 мг или 20 мг и смешать ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным введением.

Измельченную таблетку можно вводить через назогастральный зонд или желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства»).

Дети и подростки с массой тела от 30 до 50 кг

Для приема внутрь.

Пациенту следует проглотить таблетку, запивая жидкостью. Препарат также следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 часа.

В случае, если пациент сразу же срыгивает дозу, или у него возникает рвота в течение 30 минут после приема препарата, следует ввести новую дозу. Однако, если у пациента возникает рвота более чем через 30 минут после приема дозы, дозу не следует вводить повторно, и следует принять следующую дозу в соответствии с графиком.

Измельчение таблетки

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, следует использовать другие подходящие лекарственные формы ривароксабана (например, гранулы для пероральной суспензии). Если препарат в другой лекарственной форме недоступен, когда назначаются дозы 15 или 20 мг ривароксабана, можно измельчить таблетку 15 мг или 20 мг и смешать ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным введением.

Измельченную таблетку можно вводить через назогастральный зонд или желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетические свойства»).

• Известная индивидуальная гиперчувствительность к действующему веществу и/или к любому из вспомогательных веществ лекарственного препарата (см. раздел «Перечень вспомогательных веществ»).
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:
  • недавно перенесенная язва или язва в активной фазе;
  • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
  • недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга;
  • недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах;
  • недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние;
  • установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;
  • артериовенозные мальформации;
  • аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.
• Сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтую терапию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
• Заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
• Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.

Риск кровотечения

Как и в случае с другими антикоагулянтами, на фоне приема препарата Ривароксабан ФТ необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат в условиях повышенного риска кровотечения. При возникновении массивного кровотечения прием препарата следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (т.е. носовые кровотечения, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая патологические вагинальные или обильные менструальные кровотечения) и анемия чаще отмечались во время длительного лечения ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита могут иметь значение для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения, если это будет сочтено целесообразным.

Некоторые подгруппы пациентов, описанные ниже, подвержены повышенному риску развития кровотечения. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов кровотечений и анемии после начала лечения (см. раздел «Нежелательные реакции»).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга воздействия, уровни ривароксабана, измеренные с помощью откалиброванного количественного анализа антифактора Ха, могут быть полезны в исключительных ситуациях, когда знание воздействия ривароксабана может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке и неотложной хирургии (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Дети

Имеются ограниченные данные о детях с тромбозом вен головного мозга и синуса, у которых выявлены инфекционные заболевания ЦНС (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Риск развития кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном.

Почечная недостаточность

У взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Препарат Ривароксабан ФТ следует с осторожностью назначать пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Препарат Ривароксабан ФТ следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью, одновременно получающим другие лекарственные препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Препарат Ривароксабан ФТ не рекомендуется детям и подросткам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²), поскольку клинические данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Ривароксабан ФТ не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (ритонавир). Эти препараты являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P и, следовательно, могут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к увеличению риска развития кровотечения. Отсутствуют клинические данные о детях, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Необходимо соблюдать осторожность, если пациенты получают одновременное лечение лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз, такими как нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Для пациентов с риском развития язвенного поражения ЖКТ может быть рассмотрено соответствующее профилактическое лечение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и другие антитромботические препараты, препарат Ривароксабан ФТ не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к кровотечениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует назначать в целях профилактики тромбозов пациентам, у которых недавно было выполнено транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ривароксабан ФТ у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) терапия с использованием ППОАК может быть связана с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого являлась оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергающихся ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакодинамические свойства»). Нет доступных данных по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность препарата при данных клинических ситуациях не была установлена.

Эпидуральная/спинальная анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения данных явлений в дальнейшем повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз. Риск также может увеличиваться при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Следует проводить регулярный мониторинг пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Терапевт должен провести оценку соотношения потенциальной пользы и риска перед проведением нейроаксиального вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты или готовящихся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Клинический опыт применения ривароксабана в дозе 15 мг или 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

Для уменьшения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным использованием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезией или спинальной пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Тем не менее, точное время для достижения достаточно низкого антикоагуляционного эффекта для каждого пациента, неизвестно, и его следует соотносить со срочностью проведения процедуры.

Для удаления эпидурального катетера с учетом основных фармакокинетических характеристик после последнего приема препарата Ривароксабан ФТ должно пройти время равное по крайней мере 2-кратному периоду полувыведения, т.е. не менее 18 часов для молодых пациентов и 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Следующую дозу ривароксабана следует принимать не ранее, чем через 6 часов после извлечения катетера.

В случае травматичной пункции введение препарата следует отложить на 24 часа.

Так как данные о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей во время приема ривароксабана отсутствуют, необходимо рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS синдром, были зарегистрированы во время постмаркетингового наблюдения в связи с применением ривароксабана (см. раздел «Нежелательные реакции»). У пациентов с высоким риском развития данных реакций на начальном этапе терапии реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Вспомогательные вещества

Препарат Ривароксабан ФТ содержит лактозу моногидрат. Пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Степень взаимодействия у детей не известна. Приведенные ниже данные о взаимодействии были получены у взрослых, и предупреждения, приведенные в разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении», следует принимать во внимание и для детей.

Ингибиторы СYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг один раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению среднего значения AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению среднего значения C_max ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающемуся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как СҮРЗА4, так и гликопротеина P (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина P — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P, вызывал увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 1,5 раза и C_max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов из группы высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно ингибирующий CYP3A4 и гликопротеин P , приводил к увеличению среднего значения AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов из группы высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) приводил к повышению среднего значения AUC ривароксабана в 1,8 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение среднего значения AUC в 2,0 раза и C_max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводил к увеличению среднего значения AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению среднего значения C_max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови [протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)]. Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении препарата Ривароксабан ФТ совместно с другими антикоагулянтами (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения наблюдались более высокие показатели массивного или небольшого клинически значимого кровотечения.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан 20 мг или с ривароксабана 20 мг на варфарин сопровождался более выраженным увеличением ПТВ/MНО (Neoplastin), чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать определение активности против Xa фактора, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов [в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)] отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне С_trough ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы препарата), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы СYP3A4

Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению среднего значения AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения препарата Ривароксабан ФТ совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другие сопутствующие препараты

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина P) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период беременности не установлена. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, внутреннего риска кровотечения и доказательств того, что ривароксабан проходит через плаценту, ривароксабан противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Грудное вскармливание

Безопасность и эффективность ривароксабана у кормящих женщин не установлены. Данные, полученные на животных, указывают на то, что ривароксабан выделяется с молоком. Поэтому препарат Ривароксабан ФТ противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана на людях для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании фертильности самцов и самок крыс не было выявлено никаких эффектов (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о нежелательных реакциях, таких как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам, у которых возникают подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати исследованиях фазы III у взрослых, включавших 53103 пациента, принимавших ривароксабан, и в двух исследованиях фазы II и одного исследования фазы III с участием 412 пациентов детского возраста. Данные из исследований фазы III приведены в таблице 1.

Таблица 1 — Количество исследуемых пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследованиях III фазы у взрослых и детей.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимавших ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже) (таблица 2). Наиболее частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2 — Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы у взрослых и детей

Резюме нежелательных реакций в виде таблицы

Частота возникновения нежелательных реакций, возникавших при применении ривароксабана у взрослых и детей, представлена по системно-органным классам (MedDRA) и частоте в таблице 3. Частота возникновения оценивается по следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 3 — Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях фазы III или в постмаркетинговых исследованиях*, а также в двух исследованиях фазы II и одного исследования фазы III в педиатрии.

А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилось плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава.

В: регистрировались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые у женщин < 55 лет.

C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

* Применялся заранее заданный избирательный подход к сбору нежелательных реакций. Поскольку частота нежелательных реакций не увеличивалась и не было выявлено новых, данные исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в этой таблице.

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, его применение может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) будут различаться в зависимости от местоположения и степени или масштаба кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых (т.е. носовое кровотечение, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечений из мочеполовых путей, включая аномальные вагинальные или повышенные менструальные кровотечения) и анемия наблюдались чаще при длительной терапии ривароксабаном, по сравнению с терапией антагонистом витамина К. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, при необходимости, считаются уместными лабораторные исследования гемоглобина/ гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения. Риск кровотечений может быть повышен у определенных групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или сопутствующим лечением, влияющим на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» подраздел «Риск кровотечения»). Возможно усиление и/или увеличение продолжительности менструального кровотечения.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимым отеком, диспноэ и необъяснимым шоком. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались симптомы ишемии сердца, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана отмечались известные осложнения тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Соответственно, возможность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, использующего антикоагулянты.

Дети

Оценка безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности двух открытых исследований с активным контролем фазы II и одного фазы III у детей и подростков до 18 лет. Результаты безопасности ривароксабана и препарата сравнения в различных возрастных группах были в целом схожими. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у взрослых, и согласовывался во всех возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

Такие нежелательные реакции как головная боль [очень часто (16,7%)], лихорадка [очень часто (11,7%)], носовые кровотечения [очень часто (11,2%)], рвота [очень часто (10,7%)], тахикардия [часто (1,5%)], повышение уровня билирубина [часто (1,5%)] и конъюгированного билирубина [нечасто (0,7%)] регистрировались у детей чаще, чем у взрослых. Как и у взрослых, меноррагия наблюдалась у 6,6% (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в постмаркетинговом опыте у взрослых, возникала часто (4,6%) в клинических исследованиях с участием детей. Нежелательные реакции у детей и подростков были в основном от легкой до умеренной степени тяжести.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 24200 29; факс: +375 (17) 2420029

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

http://www.rceth.by

У взрослых были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана в дозах до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. Доступные данные для детей ограничены. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические у взрослых. Однако, доступные данные о дозах, превышающих терапевтические, у детей отсутствуют.

Для взрослых доступен специфический антидот — андексанет альфа, противодействующий фармакодинамическому действию ривароксабана, однако он не изучен у детей.

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5-13 часов. Период полувыведения у детей, оцененный с использованием подходов популяционного фармакокинетического моделирования (popPK), короче (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены либо специфический антидот, нейтрализующий ингибирующее действие на фактора Ха (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (rFVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у взрослых и детей, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендации так же основаны на ограниченных доклинических данных. Повторное введение рекомбинантного VIIa фактора должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от локальной доступности, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения данных агентов у детей, получающих ривароксабан. Также отсутствует научное обоснование целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Xa.

Код ATX: B01AF01.

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. Ингибирование фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, подавляя как образование тромбина, так и формирование тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не оказывает влияния на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме, если для анализа используется реагент Neoplastin. При использовании других реагентов результаты могут отличаться. Протромбиновое время (ПТ) следует определять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА и для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентилей протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) для 15 мг ривароксабана два раза в сутки варьируют от 17 до 32 с и для ривароксабана 20 мг один раз в сутки от 15 до 30 с. Через 8-16 часов после приема таблетки 5/95 процентилей для ривароксабана 15 мг два раза в сутки составляли от 14 до 24 с, а для ривароксабана 20 мг один раз в сутки (18- 30 часов после приема таблетки) — от 13 до 20 с.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 процентилей протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) у пациентов, получавших 20 мг один раз в сутки, варьируют от 14 до 40 с, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг один раз в сутки, от 10 до 50 с. Через 16−36 часов после приема таблетки 5/95 процентилей у пациентов, получавших 20 мг один раз в сутки, варьируют от 12 до 26 с, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг один раз в сутки, от 12 до 26 с.

В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n = 22) было выявлено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). Средние значения протромбинового времени, определенные с помощью набора Neoplastin после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижались при введении 3 -факторного КПК (II, IX и X факторы) приблизительно на 1,0 с в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 с, наблюдаемым при использовании 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказал более сильное и быстрое общее влияние на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает AЧTB и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения препаратом Ривароксабан ФТ не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Дети

ПВ, АЧТВ и анализ на анти-Ха (с калиброванным количественным тестом) демонстрируют тесную корреляцию с концентрациями в плазме у детей. Корреляция между концентрациями анти-Ха и плазменной концентрацией линейная с наклоном, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения с более высокими или более низкими значениями анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако при наличии клинических показаний концентрацию ривароксабана можно измерить с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактор Ха в мкг/л (диапазоны наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей см. в таблице 13 в разделе «Фармакокинетические свойства»). При использовании теста на анти-Ха для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме у детей необходимо учитывать нижний предел количественного определения. Пороговые значения для эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Клиническая программа ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В основном двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациентам был назначен ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки (15 мг один раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) или варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения — до 41 месяца.

34,9% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту и 11,4% получали антиаритмические средства III класса, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке — частоте инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В группе пациентов, получавших лечение согласно протоколу, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов из группы ривароксабана (1,71% в год) и у 241 пациента из группы варфарина (2,16% в год) (относительный риск (ОР) 0,79; 95% ДИ, 0,66−0,96; P<0,001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в зависимости от назначенного лечения, события первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и у 306 на варфарине (2,42% в год) (OP 0,88; 95% ДИ, 0,74-1,03; P < 0,001 для гипотезы не меньшей эффективности; Р = 0,117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, показаны в таблице 4.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем в 55% случаев (медиана 58%; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (период в терапевтическом диапазоне МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (P=0,74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля ОР ривароксабана в сравнении с варфарином составил 0,74 (95% ДИ, 0,49-1,12).

Частота событий основного показателя безопасности (массивное и небольшое клинически значимое кровотечение) была сходной для обеих групп лечения (см. таблицу 5).

Таблица 4 — Результаты эффективности в клиническом исследовании фазы III ROCKET-AF

* статистически превосходящее

** номинально значимое

Таблица 5 — Результаты безопасности в клиническом исследовании фазы III ROCKET-AF

В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое неинтервенционное когортное исследование (XANTUS) с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и массивные кровотечения. В исследование включили 6785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях реальной клинической практики. Средние оценки по шкалам CHADS2 и HASBLED были по 2,0 в XANTUS, по сравнению со средними показателями CHADS2 и HASBLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF соответственно. Частота массивных кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет. Смертельные кровотечения были зарегистрированы в 0,2 случаях на 100 пациенто-лет, а внутричерепные кровоизлияния — в 0,4 случаях на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировались в 0,8 случаев на 100 пациенто-лет.

Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания.

Кардиоверсия

Было проведено проспективное рандомизированное открытое многоцентровое наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT) с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной по МНО дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Включено 1504 пациентов (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия. Дизайн исследования предполагал изучение двух стратегий кардиоверсии — ранней и отсроченной. В первой выборке проводили чреспищеводную эхокардиографию до электрической кардиоверсии, во второй — пациенты получали ривароксабан или антагонист витамина К (без гепарина) в течение минимум 3 недель до попытки восстановления синусового ритма. Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии не связанной с ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95% ДИ 0,15−1,73; модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67 ; в популяции оценки безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым проводят ЧКВ с установкой стента

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ с установкой стента в связи с первичным атеросклеротическим заболеванием, с целью сравнения безопасности двух схем приема ривароксабана и одной схемы приема АВК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для проведения 12-месячной терапии. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены.

Группа 1 получала 15 мг ривароксабана один раз в сутки (10 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. Группа 2 получала ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки плюс ДААТ [двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг (или альтернативный ингибитор P2Y12) плюс низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК)] в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим приемом ривароксабана 15 мг (или 10 мг для субъектов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) один раз в сутки плюс низкие дозы АСК. Группа 3 получала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим введением подобранной АВК плюс низкие дозы АСК.

Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдались у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) субъектов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно (ОР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; P < 0,001 и ОР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; P < 0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых событий: смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) возникла у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) субъектов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждая из схем применения ривароксабана показала значительное снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с схемой АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.

Основная цель PIONEER AF-PCI заключалась в оценке безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью доказательства эффективности препарата при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension, Einstein Choice); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE (см. таблицу 6). Общая совокупная продолжительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.

В исследовании Einstein DVT проводилось изучение применения препарата для лечения острого ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 3449 пациентов с острым ТГВ (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых трех недель лечения острого ТГВ ривароксабан применялся в дозе 15 мг два раза в сутки, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В исследовании Einstein PE проводилось изучение применения ривароксабана для лечения острой ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 4832 пациентов с острой ТЭЛА. Продолжительность терапии составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель ривароксабан применялся в дозе 15 мг два раза в сутки, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки.

В обоих исследованиях Einstein DVP и Einstein PE пациенты группы сравнения получали эноксапарин, который вводился в течение, по крайней мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического уровня показателя ПВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной по показателям ПВ/МНО (в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0) дозе.

В исследовании Einstein Extension 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составила дополнительные 6-12 месяцев к уже ранее завершенному лечению в течение 6-12 месяцев по поводу венозной тромбоэмболии в зависимости от клинической оценки исследователя. Ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки сравнивали с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности была симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая определялась как комбинация фатальной и нефатальной ТЭЛА или ТГВ. Вторичный конечной точкой была комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

В исследовании Einstein Choice 3396 пациентов с подтвержденными симптомами ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли лечение антикоагулянтами в течение 6-12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг один раз в сутки и ривароксабан 10 мг один раз в сутки в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в сутки для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования.

Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день).

Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 6) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает комбинации эноксапарин/АВК по первичному показателю эффективности (p<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); OP: 0,680 (0,443−1,042), p=0,076 (для гипотезы превосходства)). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс массивные кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67; 95% ДИ: 0,47–0,95, номинальное значение p = 0,027. Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% от средней продолжительности лечения в 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P = 0,932 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР применения ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69; 95% ДИ 0,35-1,35.

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (массивные или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (массивные кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения.

Таблица 6 — Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein DVT

В исследовании Einstein PE (см. таблицу 7) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает комбинации эноксапарин/АВК по первичному показателю эффективности (p=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 1,123 95% ДИ 0,749-1,684). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс массивные кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; (95% ДИ: 0,633-1,139, номинальное значение p=0,275). Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57%, 62% и 65% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе эноксапарин/ АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0 ) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля от центра ОР ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277–1,484).

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (массивные или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана [10,3% (249/2412)], чем в группе лечения эноксапарином/АВК [11,4% (274/2405)]. Частота событий вторичных конечных точек безопасности (крупных кровотечений) была ниже в группе ривароксабана [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/АВК [2,2% (52/2405)] с ОР 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 7 — Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein PE

Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 8).

Таблица 8 — Результаты эффективности и безопасности сводного анализа исследований фазы III Einstein DVT и PE

Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс массивные кровотечения) в сводном анализе составила: ОР 0,849; 95% ДИ: 0,614−0,967, номинальное значение P=0,0244).

В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 9) ривароксабан превосходил плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, была статистически незначительно более высокая частота встречаемости конечной точки по сравнению с плацебо. При анализе вторичной конечной точки безопасности (массивные или клинически значимые небольшие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки наблюдалось больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо.

Таблица 9 — Результаты эффективности и безопасности исследования фазы III Einstein Extension

В исследовании Einstein Choice (см. таблицу 10) ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг превосходил 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичным конечным точкам эффективности. Частота событий основной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) были аналогичны для пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг и 10 мг один раз в сутки, по сравнению с 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 10 — Результаты эффективности и безопасности исследования фазы III Einstein Choice

В дополнение к программе исследования фазы III Einstein было проведено проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5142 пациента с острым ТГВ были включены в исследование для изучения долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией. Частота массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана составила 0,7%, 1,4% и 0,5% соответственно. Отмечались различия в базовых характеристиках пациентов, включая возраст, онкологические заболевания и нарушение функции почек. Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий (между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированные ОР для сравнения ривароксабана со стандартом лечения в отношении массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1,54 ) и 0,51 (95% ДИ 0,24−1,07) соответственно.

Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей

В 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях всего приняли участие 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан. Дозирование с поправкой на массу тела у детей с рождения до 18 лет приводило к такой же концентрации ривароксабана в плазме, как и у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, что было подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Исследование фазы III Einstein Junior было рандомизированным, с активным контролем, открытым многоцентровым с участием 500 детей (в возрасте от рождения до 18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. В исследовании принимали участие 276 детей в возрасте от 12 до 18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до 6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.

Индекс ВТЭ был классифицирован как ВТЭ, связанная с центральным венозным катетером (CVC-VTE; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения), тромбоз церебральной вены и синуса (CVST; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения) и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (non-CVC-VTE; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 84/165 пациентов в группе сравнения). Распределение индекса тромбоза было следующим: в возрасте от 12 до 18 лет non-CVC-VTE у 211 (76,4%); в возрасте от 6 до 12 лет и в возрасте от 2 до 6 лет CVST у 48 (47,5%) и 35 (50,7%) соответственно; а у детей младше 2 лет CVC-VTE у 37 (68,5%). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с CVST. У 22 пациентов с CVST были диагностирована инфекционные заболевания ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения).

ВТЭ была спровоцирована стойкими, транзиторными или одновременно стойкими и транзиторными факторами риска у 438 (87,6%) детей.

Стартовая терапия пациентов включала терапевтические дозы нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение не менее 5 дней. Пациенты были рандомизированы 2:1 для получения либо ривароксабана с поправкой на массу тела, либо препаратов из группы сравнения (гепарины, АВК) в течение терапевтического периода сроком 3 месяца в рамках основного исследования ( 1 месяц: для детей младше 2 лет с CVC-VTE). В конце терапевтического периода основного исследования тест с диагностической визуализацией, полученный на начальном этапе, был повторен, если это было клинически возможно. На этом этапе изучаемую терапию можно было прекратить или, по усмотрению исследователя, продлить до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с CVC-VTE до 3 месяцев).

Первичным исходом эффективности была симптоматическая рецидивирующая ВТЭ. Первичной оценкой безопасности была совокупность массивного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения. Все исходы эффективности и безопасности оценивались независимым комитетом, ослепленным к назначенному лечению. Результаты эффективности и безопасности показаны в таблицах 11 и 12 ниже.

Случаи возникновения рецидивирующих ВТЭ были отмечены в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Сочетание массивного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения наблюдалось у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (симптоматическая рецидивирующая ВТЭ плюс массивные кровотечения) была отмечена в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 7 из 165 пациентов. Нормализация тромботических поражений при повторной визуализации произошла у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом одинаковыми среди возрастных групп. В группе ривароксабана у 119 (36,2%) детей возникло кровотечение, связанное с лечением, и 45 (27,8%) детей в группе сравнения.

Таблица 11 — Результаты эффективности в конце основного периода лечения

Таблица 12 — Результаты безопасности в конце основного периода лечения

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной степени схожим между детской популяцией с венозной тромбоэмболией и взрослой популяцией с ТГВ и ТЭЛА, однако доля субъектов с любым кровотечением была выше в детской популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией ТГВ/ТЭЛА.

Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов)

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со ослеплением конечных точек, ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (положительный результат для всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно из-за большого количества возникших осложнений среди пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (КК) < 50 мл/мин) и 61 — в группу варфарина (MHO 2,0−3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных для приема ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было сообщений об осложнениях. Массивное кровотечение развилось у 4 пациентов (7%) в группе ривароксабана и у 2 пациентов (3%) в группе варфарина.

Дети

Европейское агентство по контролю за лекарственными препаратами отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических осложнений ривароксабана у всех групп детей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Следующая информация основана на данных, полученных у взрослых.

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (C_max) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь, всасывание ривароксабана почти полное, и биодоступность после приема таблеток в дозе 2,5 мг и 10 мг высокая и составляет 80−100%, независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация время») или C_max (максимальная концентрация) ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг.

Из-за пониженной степени абсорбции биодоступность при пероральном приеме составляет 66% при приеме таблетки 20 мг натощак. При приеме ривароксабана 20 мг вместе с пищей наблюдается увеличение средней AUC на 39% в сравнении с AUC при приеме натощак, что свидетельствует о почти полной абсорбции и высокой пероральной биодоступности. Ривароксабан 15 мг и 20 мг следует принимать с пищей (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг натощак один раз в сутки. После приема пищи фармакокинетика ривароксабана 10 мг, 15 мг, 20 мг пропорциональна дозе. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы препарата.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и C_max на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие — снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего применимы и к более низким дозам ривароксабана.

Дети

Дети принимали ривароксабан в таблетках или пероральной суспензии во время кормления или сразу после приема пищи со стандартной порцией жидкости для обеспечения надежного дозирования. У детей, как и у взрослых, ривароксабан полностью всасывается после перорального приема в виде таблеток или гранул. Не наблюдалось разницы ни в скорости, ни в степени абсорбции между таблеткой и гранулами для приготовления пероральной суспензии. Данные по фармакокинетике после внутривенного введения у детей отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), что свидетельствует об ограничениях абсорбции при более высоких дозах, даже при совместном приеме с пищей.

Таблетки ривароксабана по 15 мг следует давать во время кормления или принимать во время еды (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с сывороточным альбумином — основным связывающим компонентом. Объем распределения — средний; V_ss составляет приблизительно 50 л.

Дети

Данных о специфическом связывании ривароксабана с белками плазмы у детей нет. Данных о фармакокинетике ривароксабана после внутривенного введения у детей нет. V_ss, рассчитанный с помощью фармакокинетического моделирования у детей (возрастной диапазон от 0 до 18 лет) после перорального приема ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Биотрансформация и элиминация

У взрослых, около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется посредством системы цитохрома CYP3A4, CYP2J2 и механизмами, не зависимыми от этой системы. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики. По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (P-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, не имеющим значимых или активных циркулирующих метаболитов в плазме. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения ривароксабана 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Дети

Нет данных об особенностях метаболизма у детей. Данных о фармакокинетике после внутривенного введения ривароксабана у детей нет. Клиренс, оцененный с помощью фармакокинетического моделирования у детей (возрастной диапазон от 0 до 18 лет) после перорального приема ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции, в среднем 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периодов полураспада (t_1/2), рассчитанные с помощью фармакокинетического моделирования, уменьшаются со снижением возраста и колеблются от 4,2 ч у подростков до примерно 3 ч у детей в возрасте 2-12 лет и до 1,9 ч и 1,6 ч у детей. в возрасте 0,5-2 года и менее 0,5 года соответственно.

Особые группы пациентов

Пол

Не было клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике у пациентов мужского и женского пола. Исследовательский анализ не выявил существенных различий в концентрации ривароксабана в плазме у детей мужского и женского пола.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у более молодых пациентов, при этом средние значения AUC были примерно в 1,5 раза выше, в основном из-за сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Масса тела

У взрослых слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

У детей ривароксабан назначается в зависимости от массы тела. Исследовательский анализ не выявил значимого влияния недостаточного веса или ожирения на воздействие ривароксабана у детей.

Межэтнические различия

Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у взрослых пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.

Исследовательский анализ не выявил значимых межэтнических различий в воздействии ривароксабана среди японских, китайских или азиатских детей за пределами Японии и Китая на фоне общего педиатрического населения.

Печеночная недостаточность

У взрослых пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс A по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев.

У взрослых пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC значительно увеличилась в 2,3 раза, а свободная AUC — в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов так же отмечается снижение почечного выведения ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью. Данные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых субъектов. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых субъектов.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени и печеночной недостаточностью класса В и С по классификации ЧайлдПью (см. раздел «Противопоказания»).

Нет клинических данных о детях с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

У взрослых пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина. У пациентов с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были увеличены в 1,4, 1,5 и 1,6 раз, соответственно. Соответствующее усиление фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек общее ингибирование активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2,0 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется принимать пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нет клинических данных о применении у детей от 1 года с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения острого ТГВ в дозе 20 мг один раз в сутки, среднее геометрическое концентрации (90% prediction interval) через 2-4 часа и примерно через 24 часа после приема дозы (что примерно отображает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составляло 215 (22 — 535) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.

У детей с острой ВТЭ, получающих рассчитанную на массу тела дозу ривароксабана, оказывающую аналогичное воздействие что и у взрослых с ТГВ, принимающих 20 мг один раз в сутки, геометрические средние значения концентраций (интервал 90%) в интервалах времени отбора проб, примерно отображающие максимальную и минимальную концентрации в течение интервала дозирования, приведены в таблице 13.

Таблица 13 — Сводная статистика (среднее геометрическое (интервал 90%) равновесных концентраций ривароксабана в плазме (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возраста

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме и несколькими конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Xa, протромбинового времени, AЧТВ, Heptest) оценивалась после назначения широкого диапазона доз (5-30 мг два раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывается E_mах  моделью. В отношении протромбинового времени линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемых реагентов для определения протромбинового времени, уклон кривой значительно различается. Когда использовался реагент Neoplastin PT, исходное протромбиновое время составляло около 13 с, а уклон составлял от 3 до 4 c/(100 мкг/л). Результаты анализов фармакокинетики/фармакодинамики в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установленным у здоровых субъектов.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков до 18 лет не установлены в показаниях к профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности разовой дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенном потенциале и токсичности в отношении несовершеннолетних, не указывают на особую опасность для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, были в основном связаны с чрезмерной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс повышенные уровни IgG и IgA в плазме наблюдались при клинически значимых уровнях воздействия.

Не обнаружено влияния на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленную геморрагическими осложнениями). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдались эмбриональная токсичность (постимплантационная гибель плода, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета) и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В пре- и послеродовом исследовании на крысах наблюдалось снижение жизнеспособности потомства при дозах, токсичных для самок.

Ривароксабан испытывался на молодых крысах в течение 3-месячного курса лечения, начиная с 4-го дня после рождения, и показал не связанное с дозой увеличение периинсулярных кровотечений. Никаких доказательств токсичности для органов-мишеней не наблюдалось.

• Повидон (K30)
• Кроскармеллоза натрия
• Целлюлоза микрокристаллическая
• Магния стеарат
• Натрия лаурилсульфат
• Лактоза моногидрат

Оболочка таблетки:

• Колликоат IR
• Титана диоксид (E171)
• Железа оксид красный (E172)
• Тальк

Не применимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°C.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой.

Каждые 3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Нет особых требований.

по рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Республика Беларусь

ООО «Фармтехнология»

220024, г. Минск, ул. Корженевского, 22.

Телефон/факс: (017) 3094488.

E-mail: ft@ft.by

Фармтехнология